Vignette (Photo © Inserm – Alexia Daoust).

La schizophrénie (SCZ) et le trouble bipolaire (TB) sont des maladies psychiatriques complexes résultant de l’interaction entre des facteurs génétiques et des facteurs environnementaux. La physiopathologie de ces deux maladies est partiellement connue. Elles partagent, en partie, certains facteurs génétiques et environnementaux ainsi que de nombreux symptômes, rendant le diagnostic différentiel difficile dans certains cas [1]. Ce recouvrement partiel de la symptomatologie pose la question de voies communes entre SCZ et le TB. Depuis quelques années, de nombreuses études ont montré le rôle important d’anomalies immuno-inflammatoires dans la physiopathologie des deux maladies, comme en témoigne l’importance des comorbidités auto-immunes que présentent les patients [2]. Certains cas de psychoses ont été directement reliés à l’activité d’autoanticorps anti-synapses, ces cas étant réversibles par un traitement immunomodulateur adapté [3]. Ces observations ont conduit à s’intéresser plus avant aux mécanismes immuno-inflammatoires qui seraient impliqués dans la SCZ et le TB, plus précisément dans certains sous-groupes de pathologies que nous pourrions qualifier de « psychoses inflammatoires ». Une piste prometteuse reliant facteurs génétiques, environnementaux et immunité est apparue depuis quelques années avec la mise en évidence du rôle possible de la réactivation d’un rétrovirus humain endogène de la famille W (HERV-W) chez ces patients. Dans cette revue, nous ferons une brève description des rétrovirus humains endogènes [54] (→).

(→) Voir la Synthèse de J. Medina et H. Perron, m/s n° 2, février 2017, page 151

Nous ferons ensuite l’état des lieux des études qui établissent un lien entre ces HERV et la SCZ et les TB. Nous terminerons en proposant une hypothèse mécanistique à l’origine du développement de ces maladies en décrivant les nouvelles pistes thérapeutiques qui peuvent être envisagées.

Le décodage du génome humain a permis de montrer que l’ADN de l’homme comprenait 42 % d’éléments répétés, transposables ou rétro-transposables [4]. Les éléments rétro-transposables peuvent être divisés en deux sous-types selon qu’ils présentent ou non des séquences flanquantes répétées dites long terminal repeat (LTR). Les rétro-éléments possédant ces LTR correspondent aux rétrovirus endogènes (ERV ; quand il s’agit du génome humain, on parle d’HERV pour human endogenous retroviruses) [5]. La découverte de l’existence de ces HERV remonte à la fin des années 1960 [6]. La plupart ont intégré le génome de primates, il y a plusieurs millions d’années, par l’infection de gamètes avec rétro-intégration de copies dites « provirales » dans l’ADN chromosomique avec dissémination intra-génomique et réinfections multiples par la souche environnementale pendant une longue période [7, 8]. Les propriétés de ces éléments génétiques, aussi qualifiés de « mobiles », ont permis de créer de nouvelles insertions par rétro-transposition dans le génome hôte. Parallèlement, des réinfections multiples, au cours de l’évolution, expliquent aussi l’addition de copies homologues dans le génome des espèces concernées [9]. D’une certaine manière, les HERV peuvent être considérés comme des cicatrices d’infections rétrovirales qui se sont accumulées au cours de l’évolution et qui se sont maintenues jusqu’à l’homme. Ils représentent aujourd’hui 8 % de l’ensemble du génome humain. La majorité des HERV sont retrouvés de manière ubiquitaire dans l’ADN, que leur séquence soit complète ou non [4]. Cependant, certaines copies ne sont présentes dans le génome que d’une partie de la population humaine [10]. Du point de vue nucléotidique, les HERV sont constitués de quatre gènes principaux [11] : (1) gag qui code les protéines de la capside, de la nucléocapside et de la matrice ; (2) pro qui code la protéase ; (3) pol qui code la transcriptase inverse et l’intégrase (enzymes permettant respectivement, la conversion de l’ARN en ADN et l’intégration au sein de l’ADN de l’hôte) et (4) env qui code la protéine d’enveloppe. L’expression de ces gènes est normalement régulée par l’activité des deux séquences LTR situées en 5’ et 3’ de l’ADN [12]. Parmi les différents HERV, le sous-type W (HERV-W) semble particulièrement impliqué en psychiatrie. Au moins 140 séquences appartenant à la famille HERV-W ont pu être identifiées dans l’ADN humain à ce jour dont seulement 40 présentent une séquence complète [13]. Le HERV-W a une distribution chromosomique ubiquitaire à l’exception, actuellement connue, des chromosomes 16 et 22 [12]. La plupart des copies de HERV sont défectives, portant des mutations « stop » ou de larges délétions, voire des insertions hétérologues comme dans le gène gag HERV-W sur le chromosome 7q [6]. Des copies qui n’avaient pu être séquencées dans des régions particulières de l’ADN humain, des copies non assemblées par les logiciels de séquençage, mais aussi des copies « non-ubiquitaires » (sans site d’insertion fixe dans l’ADN quand elles sont présentes) ont été identifiées dans des études portant sur la famille HERV-K [10,14–16]. De telles études devraient être réalisées afin de compléter les données concernant la famille HERV-W. Par ailleurs, il est intéressant de noter qu’une copie de HERV-W (HERV-W-Env) joue un rôle essentiel dans la physiologie humaine. En effet, une séquence, légèrement différente des autres séquences env de HERV-W, située sur la copie intégrée au chromosome 7q (locus ERVWE1), est hautement exprimée dans le placenta [55] (→). Elle permet d’induire la fusion du cytotrophoblaste en syncytiotrophoblaste [17]. Elle pourrait également avoir des propriétés immunosuppressives qui permettraient la tolérance immunitaire de la mère vis-à-vis du fœtus [18].

(→) Voir la Synthèse de J. Medina et al., page 397 de ce numéro

En 1984, Crow postulait que la schizophrénie (SCZ) pourrait résulter d’une intégration rétrovirale à proximité du gène cérébral de la latéralité [19]. Quelques années plus tard, Deb-Rinker et al. mettaient, pour la première fois, en évidence la présence de la séquence du HERV-W chez trois paires de jumeaux monozygotes discordants pour la SCZ [20]. Depuis, plusieurs études se sont attachées à rechercher des preuves de la réactivation des HERV dans les échantillons de cerveaux de patients (Tableau I). Il a ainsi été proposé l’existence d’une surexpression de l’ARN HERV-K pol chez les patients SCZ et TB par rapport aux témoins mais sans différence en ce qui concerne les HERV-W [21]. D’autres auteurs ont mis en évidence (1) une augmentation de 45 % de la transcription de HERV-W pol dans le cortex frontal des patients SCZ ; (2) une augmentation de l’activité transcriptase inverse dans le cervelet de ces patients ; et (3) une augmentation de la transcription de HERVK10 dans le cortex frontal des patients présentant un TB [22]. Une diminution d’expression de HERV-W gag a pu être également mise en évidence dans le cortex cingulaire antérieur^1, et l’hippocampe² des patients SCZ mais uniquement dans l’hippocampe chez les patients présentant un TB [23]. Ces résultats peuvent paraître discordants. Cependant, il existe de nombreuses limitations à ces études : (1) elles ne se sont en effet pas toutes focalisées sur la recherche des mêmes familles d’HERV ; (2) elles n’utilisent pas les mêmes techniques d’analyses ; et (3) elles ne prennent pas en compte les variables confondantes comme l’utilisation de drogue, d’alcool ou d’antipsychotiques de seconde génération qui peuvent modifier la transcription des HERV [24]. Malgré la limite de sensibilité des techniques utilisées, probablement pas optimales, HERV-W a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien de 29 % des patients entrant dans la schizophrénie durant la phase aiguë, les témoins sains ne présentant aucune copie du rétrovirus [25]. Plusieurs études ont recherché la présence des HERV dans le sérum des patients (Tableau II) et, comparés aux témoins, une augmentation de l’expression de HERV-W gag a été retrouvée dans le sérum de patients entrant dans la schizophrénie [26]. Cette augmentation a également été retrouvée au niveau des cellules mononucléées du sang (PBMC) isolées des patients entrant dans la schizophrénie avec une expression accrue de HERV-W gag, de 2 fois par rapport aux témoins [27]. Une corrélation inverse entre niveau d’expression du HERV-W et durée de la maladie semble aussi exister [27] et HERV-W env est surexprimée chez les sujets SCZ et TB [28], associée à une activité transcriptase inverse augmentée d’environ 36 % [29]. La présence dans le sang, d’antigènes codés par HERV-W gag et HERV-W env est observée chez environ la moitié des patients SCZ (des mêmes patients étant positifs pour les deux antigènes, la révélation de HERV-W env étant réalisée par deux anticorps monoclonaux différents) [30]. D’autres rétrovirus ont été isolés comme des séquences proches de ERV-9 pol qui partagent une importante homologie avec HERV-W, les deux étant parfois co-exprimés [31]. Des anticorps présentant des réactions croisées vis-à-vis d’antigènes de rétrovirus animaux ont également pu être isolés chez des patients entrant dans la schizophrénie, mais pas chez des patients ayant présentés plusieurs épisodes de SCZ [32]. Le fait que la durée de la maladie soit une variable confondante importante, ainsi que l’absence de renseignement concernant les traitements des patients inclus, pourraient expliquer ces résultats qui montrent une détection dans seulement une partie des cas étudiés. Alternativement, il pourrait exister des facteurs étiopathogéniques différents chez ces patients dont le diagnostic psychiatrique reste exclusivement clinique.

La physiopathologie résultant de la réactivation des HERV dans l’émergence de la SCZ et du TB est complexe et peut être abordée selon différents axes d’interaction. Premièrement, de par leur capacité à s’intégrer aléatoirement au sein du génome, les HERV peuvent modifier l’expression de différents gènes. Par exemple, une insertion d’une copie du HERV-K a été retrouvée dans le gène PRODH [33]. Ce gène code la proline déshydrogénase, une enzyme essentielle dans la synthèse des différents neuromédiateurs, impliquée dans la SCZ. Un LTR de HERV-W a été identifié dans les régions régulatrices du gène GABBR1 [34] qui code le récepteur GABA de type B1 fortement impliqué dans le développement de la SCZ et du TB [35]. Deuxièmement, les HERV peuvent agir au niveau de la cellule. En effet, la protéine d’enveloppe du HERV-W augmente l’expression du BDNF (brain-derived neurotrophic factor), du récepteur neutrophique tyrosine kinase de type 2, du récepteur dopaminergique de type D3 (DRD3), ainsi que la phosphorylation de CREB (C-AMP response element-binding protein) dans les cellules humaines gliales (U251) [29]. Ces modifications ont également été largement associées à la SCZ et aux TB [36, 37]. Un troisième niveau d’interaction, immuno-inflammatoire, est lié à la capacité de HERV-W env d’entraîner un effet pro-inflammatoire en activant l’immunité innée [38] par sa liaison au Toll-like receptor 4 (TLR4) initiant ainsi l’activation de la voie NF-κB (nuclear factor-kappa B). Cette stimulation va conduire à la production de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNFα (tumor necrosis factor alpha), l’IL(interleukine)1, l’IL6 et de monoxyde d’azote (NO) [38]. Une élévation de ces mêmes cytokines a été observée chez les patients TB et SCZ. En effet, des taux élevés de TNFα, IL1 et IL6 sont associés aux phases maniaques et dépressives des sujets TB. De plus, les TB sont associés à une augmentation des niveaux d’expression de la NO synthase (NOS). HERV-W env, en activant le TLR4 présent sur les cellules précurseurs d’oligodendrocytes, va induire une inhibition de leur différenciation et de leur capacité de synthétiser les protéines de la myéline, à l’origine d’un effet cytotoxique impactant directement les processus de réparation et de neuroprotection des structures neuronales [39]. Cette inhibition pourrait également être reliée aux problèmes de connectivités structurales et fonctionnelles secondaires à des anomalies de la substance blanche retrouvées à la fois dans le TB et la SCZ [40].

Bien que la séquence exacte menant au développement de la SCZ et du TB soit toujours inconnue, un modèle à « deux temps » a été proposé [41]. Le « premier temps » prendrait place durant la grossesse. De nombreux événements survenant pendant cette période comme des infections virales par le cytomégalovirus (CMV), par exemple, ou par des parasites (comme Toxoplasma gondii) ont été associés au développement ultérieur de ces maladies psychiatriques, en particulier dans les troubles bipolaires et la schizophrénie [42, 43]. Ces mêmes pathogènes ont également le potentiel de réactiver in vitro des éléments de la famille HERV-W [44]. Une infection durant la grossesse pourrait donc réactiver des copies de HERV-W entraînant ainsi leur rétrotransposition et/ou des remaniements nucléotidiques dans différents gènes cibles et en particulier ceux impliqués dans le neurodéveloppement. Ces modifications somatiques de l’ADN apparaissant in utero seraient à l’origine d’une prédisposition neurodéveloppementale chez l’enfant à naître [45–48]. Le « second temps » surviendrait plus tard dans la vie du sujet, à la faveur d’une nouvelle infection par ces mêmes agents. Celle-ci, ou celles-ci, réactiverai(en)t les HERV, avec pour conséquence la synthèse de la protéine d’enveloppe HERV-W qui, par son interaction avec le TLR4, activerait une cascade immunitaire pro-inflammatoire à l’origine d’un état de neuro-inflammation et de neurotoxicité que l’on retrouve dans certains cas de SCZ et de TB, menant alors à l’éclosion et/ou à l’évolution de la maladie.

Une expression anormale des HERV-W semble donc impliquée dans environ 50 % des SCZ ainsi que dans les TB. L’approche innovante de la physiopathologie des psychoses que nous décrivons, pourrait conduire au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques, ciblant plus spécifiquement les mécanismes étiologiques sous-jacents et permettant le traitement de sous-groupes de patients identifiés par des taux élevés d’antigènes de HERV. En plus de la SCZ et des TB, le HERV-W semble également impliqué dans le développement de la sclérose en plaque. Une prise en charge thérapeutique de cette pathologie repose sur l’utilisation d’interféron β (IFN-β), qui a montré une efficacité sur l’inhibition de l’expression du rétrovirus [49]. Dans l’optique de l’hypothèse de l’origine rétrovirale de la SCZ et du TB, il est intéressant de noter qu’un article récent rapporte l’efficacité de l’IFN-β dans la prise en charge psychopharmacologique des SCZ résistantes [50]. Récemment, le GNbAC1, un anticorps dirigé contre la protéine d’enveloppe du HERV-W, a prouvé son efficacité en diminuant la transcription du rétrovirus mais aussi en prévenant son effet sur l’activation pro-inflammatoire des cellules immunitaires et sur la différenciation des oligodendrocytes [51–53]. En se fondant sur l’implication du HERV-W dans la SCZ et le TB, il semble donc possible d’espérer une stratégie thérapeutique dans ces pathologies neuropsychiatriques similaire à celle appliquée dans les maladies neurodégénératives comme la sclérose en plaque [54, 55] (→).

(→) Voir la Synthèse de J. Medina et al., page 397 de ce numéro

D’autres études prenant en compte les nombreux facteurs de confusions évoqués et comprenant des cohortes de patients plus importantes sont nécessaires afin de comprendre le rôle que pourrait jouer HERV-W dans l’émergence de la SCZ et du TB. Une meilleure caractérisation des patients, fondée sur des biomarqueurs spécifiques, présentant une signature biologique témoin de la réactivation de HERV, permettrait d’identifier des sous-groupes spécifiques. Ceci pourrait permettre une prise en charge thérapeutique plus ciblée sur les mécanismes physiopathologiques sous-jacents, ouvrant ainsi la voie à la psychiatrie personnalisée.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.