La transplantation pulmonaire s’est développée ces quinze dernières années avec une amélioration en termes de survie des patients à 1 an et à 5 ans et représente actuellement l’indication de choix dans le cas des pathologies pulmonaires terminales. Cependant, le nombre de greffes pulmonaires réalisées et les résultats post-transplantation restent encore inférieurs à ceux de la transplantation des autres organes solides en raison d’un certain nombre de facteurs limitants. L’état des greffons disponibles et leur sensibilité à l’ischémie/reperfusion constituent deux points importants. Seuls 10 à 30 % des poumons sont jugés aptes à la transplantation et le temps d’ischémie accepté reste limité à 6-8 heures. Les altérations cellulaires et moléculaires associées à l’ischémie/reperfusion (I/R) ont un impact important sur la mortalité et la morbidité post-transplantation précoce et tardive et sont considérées comme une limitation majeure au succès de la transplantation pulmonaire.

On retrouve les mécanismes décrits pour les autres organes avec un rôle particulièrement important du stress oxydant et de l’inflammation.

Les espèces réactives de l’oxygène (ERO) sont générées dans la plupart des cellules du parenchyme pulmonaire, notamment les cellules endothéliales, les cellules épithéliales alvéolaires (pneumocytes de type I et II), les cellules de Clara, les cellules épithéliales ciliées ainsi que les macrophages alvéolaires (de Perrot et coll., 2003). Une caractéristique importante propre au poumon est qu’il reste de l’oxygène dans les alvéoles pulmonaires durant la période d’ischémie. De ce fait, un maintien du métabolisme en aérobie persiste pendant un certain temps mais participe en revanche à un stress oxydatif dont l’endothélium est une source importante (Fisher et coll., 2003). D’autres cellules telles que les macrophages et les neutrophiles marginaux peuvent également contribuer à ce stress oxydant (Fiser et coll., 2001a).

Les principaux facteurs impliqués dans l’inflammation associée à l’ischémie/reperfusion pulmonaire sont résumés dans le tableau 10.I.

En raison de la complexité des mécanismes cellulaires et moléculaires mis en jeu au cours de l’ischémie/reperfusion, les méthodes de préservation doivent intégrer différentes approches comme pour les autres organes. La spécificité de la préservation pulmonaire concerne en particulier l’intégrité de la préservation de l’endothélium, la réduction de la peroxydation lipidique et la préservation de la fonctionnalité de l’épithélium alvéolaire pulmonaire notamment des pneumocytes alvéolaires de type 2.

Le poumon exposé à une agression développe une protection endogène vis-à-vis d’une agression ultérieure. Comme pour le cœur, les événements déclenchant ces mécanismes de protection endogène peuvent être de courtes périodes d’ischémie, une élévation de la température ou des agents pharmacologiques ciblant des composés impliqués dans l’I/R. Le préconditionnement ischémique améliore la protection du poumon vis-à-vis de l’ischémie/reperfusion par un mécanisme mettant en jeu les canaux K_ATP sarcolemmaux et non les canaux K_ATP mitochondriaux comme c’est le cas pour le cœur (Kandilci et coll., 2006). Le préconditionnement préserve la vasodilatation dépendante de l’endothélium (Kandilci et coll., 2006) et a un effet protecteur sur la compliance du poumon (Featherstone et coll., 2000). Il réduit la libération de cytokines pro-inflammatoires, améliore l’échange de gaz et limite les altérations des propriétés surfactantes (Markart et coll., 2005; Waldow et coll., 2005). Une caractéristique du poumon est que le préconditionnement peut s’effectuer par arrêt de la perfusion ou de la ventilation (Featherstone et coll., 2000). Le prétraitement par endotoxine a également été proposé comme méthode de préconditionnement (Markart et coll., 2005). Le préconditionnement systémique par une ischémie courte répétée appliquée aux membres inférieurs permet de protéger la fonction pulmonaire des lésions de l’I/R (Waldow et coll., 2005).

Le préconditionnement par transfert de gènes à l’aide d’adénovirus (administration intraveineuse ou endobronchique) a été pratiqué pour le poumon dans des modèles de rat. Les gènes transférés avec succès incluent notamment ceux codant pour l’oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) (Suzuki et coll., 2004), la protéine HSP-70 (Hiratsuka et coll., 1999) et la protéine Bcl-2 (Cooke et coll., 2005). L’utilisation de telles techniques chez l’homme est difficilement envisageable ne serait-ce que pour des raisons éthiques.

Les solutions utilisées pour la préservation du poumon sont de type intracellulaire comme Euro-Collins et UW (University of Wisconsin) ou de type extracellulaire tels que Celsior et LPD (Low Potassium Dextran) ou Wallwork (cf. revue de De Perrot et Keshavjee (2004) pour tableau récapitulatif de la composition de ces solutions). Le LPD est la seule solution développée spécifiquement pour le poumon avec la présence de dextran qui améliore la déformabilité des érythrocytes et empêche leur agrégation. La solution LPD a été améliorée par l’addition de glucose (solution Perfadex). Cette solution est utilisée par un grand nombre de centres. Comme pour le cœur, la concentration en potassium est considérée comme un élément important. Les solutions à fort potassium entraînent une vasoconstriction et augmentent la production d’espèces réactives de l’oxygène par les artères pulmonaires (dépolarisation des cellules musculaires lisses) dans les modèles expérimentaux chez l’animal (Kelly et coll., 2003). En clinique, de bons résultats ont été aussi obtenus pour la solution LPD-glucose (LPDG) comparée à Euro-Collins (EC) (Struber et coll., 2001; Müller et coll., 2002) ; cependant, le bénéfice des solutions extracellulaires est controversé dans certaines études (Aziz et coll., 2003). De Perrot et Keshavjee (2004) présentent un tableau récapitulatif de différentes études cliniques comparant les solutions LPD-glucose et Euro-Collins (tableau 10.II). Parmi les études considérées, cinq montrent une meilleure fonction initiale du greffon pulmonaire avec la solution LPDG qu’avec la solution EC, suivant des critères classiques de récupération fonctionnelle du greffon.

L’utilisation de Celsior pour le poumon a été proposée comme une alternative intéressante car elle apporte différents éléments protecteurs en plus de la composante extracellulaire (Sommer et coll., 2004) mais le bénéfice a été contesté dans d’autres travaux (Wittwer et coll., 2005). En clinique, l’étude de Thabut et coll. (2001) compare les solutions Celsior (n = 21), Cambridge (n = 64), Euro-Collins (n = 61) et UW (n = 24) sur différents paramètres. En utilisant une analyse multivariée, les auteurs montrent que les solutions de type extracellulaire sont associées à une plus faible incidence d’œdème pulmonaire, en revanche la supériorité d’une solution extracellulaire par rapport à l’autre n’est pas établie. Le contenu de la solution pourrait être plus important pour la préservation du poumon que la caractéristique intra- ou extracellulaire de la solution (Paik et coll., 2003). L’addition de composés dans les solutions de conservation peut également protéger le poumon contre l’I/R (tableau 10.III).

La méthode la plus utilisée en clinique et aussi la plus simple est l’administration d’une solution cardioplégique froide suivie d’un stockage hypothermique. Cette méthode est cependant l’objet de discussions concernant les conditions de l’infusion de la solution (utilisation de vasodilatateurs, pression de l’infusion), la voie de l’infusion (artère pulmonaire, oreillettes gauches, veines pulmonaires et/ou artères bronchiques), les conditions de stockage (température, oxygénation et état d’inflation du poumon).

La température de 4 °C est largement utilisée mais expérimentalement de bons résultats ont été obtenus à 10 °C et 12 °C. Le prolongement de la préservation au froid entraîne une altération de la fonction de la barrière endothéliale caractérisée par un œdème et une infiltration des leucocytes (Hanusch et coll., 2007). Il est clair que l’effet de la température dépend de la composition de la solution, des températures plus basses étant moins délétères si la solution comprend des agents imperméants.

La voie d’infusion classique est la voie antérograde par le tronc artériel pulmonaire. La perfusion rétrograde par les veines pulmonaires ou la perfusion des artères bronchiques ont été proposées. De bons résultats ont été obtenus avec la combinaison d’un flush antérograde par l’artère pulmonaire et par l’artère bronchique résultant en un refroidissement plus efficace des compartiments pulmonaires et une diminution de l’inflammation (Roe et coll., 2005). Toutefois, d’autres travaux ont montré la supériorité de l’infusion par voie rétrograde par rapport à la voie antérograde sur la récupération du greffon (Wittwer et coll., 2004a). Des méthodes alternatives à la perfusion de solutions de préservation ont également été proposées. Le refroidissement local in situ du greffon donne également de bons résultats surpassant même dans une étude expérimentale les résultats obtenus avec le LPD (Kutschka et coll., 2003). Une autre alternative à la perfusion de solution est l’administration de perflurocarbones par la voie endobronchique mais la récupération de la fonction pulmonaire reste inférieure à celle obtenue avec la perfusion de la solution LPD (Loehe et coll., 2000). Ces différentes méthodes ont fait pour l’instant l’objet d’études expérimentales chez l’animal mais il n’existe actuellement aucune étude réellement convaincante chez l’homme. Elles pourraient présenter un avantage notamment pour améliorer la préservation dans le cas des prélèvements sur donneurs à cœur arrêté.

Le collapsus des alvéoles pulmonaires pendant la période d’ischémie est dommageable, aussi est-il recommandé de gonfler les poumons à 50 % de leur capacité totale. Une notion de contenu optimal en oxygène est également à considérer. Une fraction en oxygène de 50 % ou moins est recommandée en clinique pour limiter la production des ERO et la péroxydation des lipides.

Chez l’animal, des méthodes de prétraitement du poumon du donneur, avant la perfusion de la solution, protègent contre l’I/R. Le prétraitement du poumon a donné de bons résultats sur la récupération de l’hémodynamique pulmonaire (Koletsis et coll., 2003). Le poumon présente l’avantage de pouvoir être traité par des drogues administrées par nébulisation (Schutte et coll., 2003). Geudens et coll. (2007) ont ainsi montré qu’un prétraitement par nébulisation de N-acétyl cystéine (agissant sur le glutathion) permettait de limiter l’inflammation liée à l’I/R. La nébulisation de prostacycline et de rolipram (inhibiteur de la phosphodiesterase cAMP dépendante) avant ou au tout début de l’ischémie est un autre moyen proposé pour limiter les altérations de la microcirculation lors de la reperfusion (Schutte et coll., 2003). L’application de ces méthodes est envisageable en clinique. La nébulisation de drogues avant ou au tout début de l’ischémie pourrait être bien acceptée dans les pays avec consentement présumé pour autant qu’une objection au don d’organes n’ait pas été établie.

La nécessité d’étendre le pool des donneurs est cruciale dans le cas de la greffe pulmonaire puisqu’il est considéré qu’environ 20 % des donneurs en état de mort encéphalique ont des poumons transplantables (Geudens et coll., 2007). Comme pour les autres organes, le recours à des donneurs à cœur arrêté est une possibilité étudiée actuellement.

Dans le cas des donneurs à cœur arrêté, les organes sont soumis à une période d’ischémie chaude précédant le prélèvement. Un certain nombre de résultats expérimentaux et cliniques montrent que le poumon peut relativement bien tolérer une heure d’ischémie chaude (Loehe et coll., 2000). En effet, la respiration cellulaire du parenchyme pulmonaire ne repose pas sur la perfusion vasculaire mais peut se faire directement à travers la paroi alvéolaire par des processus d’échange de gaz passifs. Cette propriété fait du poumon un organe favorable à des prélèvements sur des donneurs à cœur arrêté. Les lésions induites par une heure d’ischémie chaude seraient même inférieures aux altérations causées par la mort encéphalique (Neyrinck et coll., 2006). Néanmoins, ces greffons nécessitent des techniques de préservation optimisées et un certain nombre de groupes se sont intéressés à leur prise en charge. La perfusion rétrograde de la solution après la période d’ischémie chaude est conseillée pour faciliter la circulation pulmonaire (Wittwer et coll., 2004b). Le refroidissement local in situ ou la ventilation des poumons après la période d’ischémie chaude sont deux méthodes alter-natives (Rega et coll., 2003b). D’autres moyens proposés avec de bons résultats concernent par exemple l’inhalation d’oxyde nitrique (Takashima et coll., 2006) ou d’isoflurane (Fujinaga et coll., 2006) pendant la période d’ischémie chaude ou le prétraitement par la N-acétyl cystéine (Geudens et coll., 2007). Des traitements efficaces peuvent également être réalisés au moment de la reperfusion (Ardehali et coll., 2003).

L’utilisation de poumons de donneurs à cœur arrêté nécessite aussi des méthodes d’évaluation de la fonction de ces greffons à l’aide de systèmes de perfusion et ventilation ex vivo (Aitchison et coll., 2001; Rega et coll., 2003c; Steen et coll., 2003; Inokawa et coll., 2006).

L’utilisation d’organes de donneurs âgés semble problématique pour le poumon. En effet, l’impact de l’âge du donneur sur le syndrome d’I/R est significatif au-delà de 55 ans (Fiser et coll., 2001b). En particulier, le niveau de la cytokine anti-inflammatoire IL-10 est inversement corrélé à l’âge du donneur.

Les lésions associées à l’ischémie/reperfusion ont un impact majeur sur la mortalité et la morbidité post-transplantation, notamment sur la défaillance primaire du greffon pulmonaire mais aussi sur le développement du rejet aigu et du rejet chronique.

La défaillance primaire du greffon (PGF pour Primary Graft Failure), qui se produit chez 10 à 30 % des patients, est responsable d’une morbidité et mor-talité significatives après la transplantation pulmonaire (Christie et coll., 2005a). Elle est la première cause de mortalité dans les premiers jours suivant la transplantation. Ainsi, Christie et coll. (2005b) rapportent que le PGF provoque 48,7 % du nombre total de décès jusqu’à 30 jours après la transplantation. Les symptômes en sont une hypoxémie, un œdème, une perméabilité capillaire augmentée, une inadéquation entre ventilation et perfusion et des infiltrats radiographiques (Christie et coll., 2005c). L’ischémie/reperfusion est considérée comme étant le facteur principal favorisant cette complication (Prekker et coll., 2006). L’induction de l’immunité innée est étroitement liée au PGF (Carter et Davis, 2006), notamment par l’intermédiaire de modifications associées à l’ischémie favorisant l’exposition d’antigènes du soi. Il a été montré par exemple pour le poumon que le colla-gène de type V (Col(V)) était exposé par les événements de l’ischémie/reperfusion et activait des cellules T spécifiques. Cette auto-immunité anti-col(V) a pu être associée au déclenchement de la défaillance du greffon (Bobadilla et coll., 2008).

La défaillance primaire du greffon est un événement potentiellement réver-sible, il est donc important de disposer de mesures fiables permettant d’évaluer cette complication et d’intervenir à temps. Différentes mesures ont été proposées (Prekker et coll., 2006). Un score de 0 à 3 a été établi par les recommandations de la Société internationale de transplantation cardiaque et pulmonaire (ISHLT, International Society for Heart and Lung Transplantation), fondé sur le rapport de la pression partielle en oxygène artériel à la fraction d’oxygène inspiré (rapport P/F) et la radiographie pulmonaire (Christie et coll., 2005c). Les mesures thérapeutiques incluent une ventilation mécanique prolongée, la diurèse ainsi que l’oxygénation membranaire extracorporelle représentant une méthode très efficace de support (Hartwig et coll., 2005). La recherche de marqueurs prédictifs du PGF est un enjeu important. Cer-taines molécules identifiées chez le receveur constituent une piste pour la détermination de marqueurs prédictifs de la PGF. L’étude de Mathur et coll. (2006) montre une corrélation entre la concentration des cytokines dans la circulation du receveur peu après la transplantation et le développement de la PGF. Christie et coll. (2007) ont montré qu’un niveau bas de protéine C et une concentration élevée en PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor 1) dans le plasma du receveur dans les 72 heures suivant la transplantation étaient associés à la survenue d’une défaillance primaire du greffon.

L’activation de l’immunité innée par l’ischémie/reperfusion joue un rôle important dans le développement du rejet aigu (Palmer et coll., 2003). Comme pour le PGF, l’exposition d’autoantigènes (col(V)), induits notamment par l’augmentation de l’activité des métalloprotéases (MMP) par l’ischémie/reperfusion, participe au rejet aigu (Yoshida et coll., 2006).

La principale manifestation des lésions chroniques est le syndrome de bronchiolite oblitérante (BOS) qui affecte jusqu’à 70 % des patients 5 ans après la transplantation. Les mécanismes par lesquels l’ischémie/reperfusion conduit au développement des lésions ne sont pas encore bien connus. Cependant, certains travaux suggèrent un rôle clé de l’auto-immunité (Haque et coll., 2002; Bharat et coll., 2006) dans le développement de la bronchiolite oblitérante. Comme dans le PGF et le rejet aigu, on retrouve le rôle du collagène V, entraînant le développement de cellules T autoréactives et le déclenchement d’une réponse auto-immune (Haque et coll., 2002). Un certain nombre d’autres événements liés à l’ischémie/reperfusion tels que la sur-régulation de molécules d’adhésion ou de cytokines pro-inflammatoires sont susceptibles d’avoir un impact sur le développement des lésions chroniques (Mathur et coll., 2006).

En conclusion, les lésions associées à l’ischémie/reperfusion restent un problème majeur pour la transplantation pulmonaire. Les techniques de préservation sont encore insuffisantes et leur optimisation passe par une meilleure connaissance des mécanismes délétères mis en jeu au cours de l’ischémie et de la reperfusion et de leur impact sur le développement de la dysfonction précoce du greffon et des lésions chroniques. Une meilleure compréhension des mécanismes et une amélioration des méthodes de préservation devraient non seulement accroître le succès de la transplantation mais aussi permettre de recruter un plus grand nombre de greffons. La composition des solutions de préservation utilisées en transplantation pulmonaire reste encore à optimiser ainsi que la voie de la perfusion. Par rapport aux autres organes, le poumon présente quelques spécificités pouvant être mis à profit pour améliorer sa préservation ou pour élargir les critères de recrutement des greffons. La présence d’oxygène dans les alvéoles, indépendamment de la perfusion, permet aux poumons de supporter une période d’ischémie chaude et représente une situation favorable au prélèvement sur donneur à cœur arrêté. D’autre part, il existe une voie additionnelle d’intervention contre les dommages liés à l’ischémie/reperfusion avec la possibilité d’administrer des drogues par nébulisation, avant, pendant ou après l’ischémie. Enfin, les travaux récents sur le rôle de l’exposition du collagène de type V par l’ischémie/reperfusion dans l’induction d’une réponse immune post-transplantation sont prometteurs pour limiter la défaillance primaire du greffon et la bronchiolite oblitérante qui sont responsables actuellement de la faible survie en transplantation pulmonaire comparée aux autres organes.

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