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Med Sci (Paris). 34(11): 910–913.
doi: 10.1051/medsci/2018232.

SUMMIT
Une étude « panier » marque des points

Armelle Luscan1,2* and Éric Pasmant1,2

1Service de génétique et biologie moléculaires, hôpital Cochin, assistance publique-hôpitaux de Paris, Paris, France
2Université Paris Descartes-Sorbonne, Paris cité, faculté de pharmacie de Paris, Paris, France
Corresponding author.

MeSH keywords: Recherche biomédicale, Cartographie chromosomique, Essais cliniques comme sujet, Analyse de mutations d'ADN, Étude d'association pangénomique, Humains, Mutation, Tumeurs, Inhibiteurs de protéines kinases, Quinoléines, Récepteur ErbB-2, Récepteur ErbB-3, Plan de recherche, méthodes, organisation et administration, tendances, traitement médicamenteux, génétique, usage thérapeutique, antagonistes et inhibiteurs

Les mutations HER2/HER3 dans les cancers

L’identification des événements moléculaires initiateurs de cancers constitue aujourd’hui un socle de la médecine de précision en oncologie. Les études de caractérisation génomique systématique de cancers humains comme le TCGA (the cancer genome atlas) ont permis d’identifier à ce jour près de 300 gènes initiateurs et montrent que 57 % des tumeurs analysées présentent un événement oncogénique potentiellement actionnable [1]. L’impact clinique de ces résultats très prometteurs est pourtant freiné par nos connaissances limitées des conséquences biologiques et cliniques de la plupart des variants génétiques identifiés.

Un bel exemple de ces difficultés est fourni par le cas des mutations somatiques récurrentes d’ERBB2 et ERBB3 (codant respectivement HER2 et HER3, human epidermal growth factor receptor), pour lesquels diverses mutations activatrices ont été décrites dans de nombreux types de cancers. Les protéines HER2 et HER3 appartiennent à la famille des récepteurs tyrosine-kinase. Des amplifications du gène ERBB2 à l’origine de la surexpression du récepteur HER2 ont été mises en évidence, notamment dans 20 % des cancers du sein et des cancers gastro-Å“sophagiens [2]. Le rôle oncogénique de ces amplifications, qui sont associées à un mauvais pronostic, a conduit au développement d’inhibiteurs d’HER2 qui ont fait leurs preuves dans le traitement de ces tumeurs [3-5]. Deux grandes classes d’inhibiteurs sont utilisées en pratique clinique : les anticorps ciblant le domaine extracellulaire du récepteur, comme le trastuzumab ou le pertuzumab, et les inhibiteurs de son activité tyrosine-kinase, comme le lapatinib [6] ().

Plus récemment, des mutations ponctuelles d’ERBB2 et d’ERBB3 ont été identifiées dans d’autres types de cancers. L’analyse du TCGA a permis de montrer qu’ERBB2 est muté dans 2 % des tumeurs et qu’ERBB3 l’est dans moins de 1 %. Les mutations d’ERBB2 sont retrouvées essentiellement au niveau des exons codant les domaines extracellulaire, transmembranaire et catalytique de la protéine. Les mutations d’ERBB3 se concentrent, elles, essentiellement dans le domaine extracellulaire. Les mutations d’ERBB2 et d’ERBB3 seraient à l’origine de l’activation d’un signal constitutif qui favoriserait l’oncogenèse. Les modèles biologiques et précliniques actuels n’ont cependant pas permis d’établir clairement les conséquences fonctionnelles de chaque type de mutations en fonction de la nature de la tumeur. L’interprétation de la présence de mutations ERBB2 et ERBB3 dans les tumeurs et la définition de leurs conséquences sur la prise en charge thérapeutique restent donc un challenge difficile [5].

(→) Voir la Nouvelle de C. Larbouret et al., m/s n° 5, mai 2015, page 465

L’étude SUMMIT : un essai clinique « panier »

Afin de mieux définir l’importance biologique et thérapeutique de ces mutations, l’essai clinique SUMMIT a été conduit chez des patients porteurs de tumeurs présentant des mutations des gènes ERBB2 et ERBB3. Dans cet essai multicentrique et multi-histologique de type « panier »1, récemment publié dans la revue Nature [7], l’efficacité d’un inhibiteur irréversible de l’activité tyrosine kinase pan-HER, le neratinib, a été testée chez 141 patients atteints d’une tumeur présentant des mutations des gènes ERBB2 et ERBB3.

Type tumoral et répartition des mutations
Les patients inclus dans l’étude étaient atteints de 21 types différents de cancer, les plus fréquents étant les cancers du sein, de la vessie, les cancers colorectaux et les cancers du poumon non à petites cellules (61 % des patients traités). Les patients étaient souvent lourdement prétraités : la moitié d’entre eux ayant déjà reçu au moins trois lignes de thérapie systémique. La répartition et la proportion des mutations ERBB2 et ERBB3 identifiées dans les tumeurs de ces patients se sont avérées similaires à celles décrites dans des études réalisées précédemment. Les tumeurs analysées chez la majorité des patients (n = 125) présentaient une mutation du gène ERBB2. Trente mutations de la protéine HER2 ont été retrouvées, les plus fréquentes étant les mutations S310F/Y (Ser310 mutée en Phe ou Tyr) du domaine extracellulaire, les insertions de l’exon 20 et les mutations L755S (Leu 755 mutée en Ser) et V777L (Val 777 mutée en Leu) dans le domaine catalytique (Figure 1). Chez un plus faible nombre de patients (n = 16), douze mutations faux-sens d’ERBB3 localisées au niveau des domaines extracellulaires, ont été identifiées (Figure 1).

Réponses au traitement
Malgré des études précliniques suggérant le rôle oncogénique « driver » des mutations du gène ERBB3, aucune réponse au traitement par nératinib n’a été constatée dans l’étude SUMMIT chez les patients porteurs de tumeurs présentant de telles mutations.

Concernant les tumeurs mutées dans le gène ERBB2, l’étude SUMMIT a montré tout d’abord que le bénéfice clinique du traitement par le nératinib dépendait du type de cancer traité. Aucune réponse n’a en effet été observée chez les patients atteints de cancer de la vessie (n = 16) ou de cancer colorectal (n = 12), suggérant une résistance à l’inhibition de l’activité kinase pan-HER en monothérapie dans ces types de tumeurs. La meilleure réponse au traitement par le neratinib a été observée, en revanche, chez les patientes atteintes de cancer du sein (n = 25). Hyman et ses collaborateurs rapportent en effet dans leur article [6] un taux de réponses objectives (TRO) à 8 semaines de 32 % chez les patientes présentant des mutations ponctuelles ou des insertions dans le domaine catalytique de la protéine. Ces mutations d’ERBB2 sont, de plus, mutuellement exclusives des amplifications du gène. Les TRO sont de 22 % pour les cancers biliaires (n = 9) et de 20 % pour les cancers du col de l’utérus (n = 5). Ces observations ont conduit les auteurs de l’étude à accroître la cohorte pour ces types de tumeurs. Parmi les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (n = 26), un seul patient s’est avéré être répondeur. La tumeur de cet unique patient ne présentait cependant pas l’insertion dans l’exon 20, une altération qui prédomine habituellement dans les cancers du poumon non à petites cellules, mais la mutation ponctuelle L755S. Globalement, le taux de réponse chez ces patients pour lesquels les mutations d’ERBB2 sont classiquement mutuellement exclusives des autres gènes initiateurs est donc très faible.

Cette étude a également montré que le type de mutation d’ERBB2 ne permettait pas à lui seul de prédire la réponse au nératinib. Ainsi, chez les patients présentant une mutation d’un point chaud (hotspot) dans le domaine extracellulaire (n = 30), une réponse a pu être obtenue pour les tumeurs du col de l’utérus, biliaires et dans les carcinomes mammaires, mais pas dans le cancer de la vessie dans lequel ce type de mutation est pourtant prédominant. Chez les patients présentant une insertion de l’exon 20 (n = 28), une réponse a également été observée pour deux patientes atteintes de cancer du sein mais pas chez des patients atteints de cancer du poumon pour lequel cette altération est pourtant la plus fréquente.

Cette étude a finalement permis la caractérisation de variants d’HER2. Plusieurs variants récurrents, comme V697L (Val 697 mutée en Leu), D769N/H/Y (Asp 769 muté en Asn, His ou Tyr) et L869R (Leu mutée en Arg), qui n’avaient pas été caractérisés lors d’études précliniques antérieures, ont pu être identifiés comme des molécules présentant des mutations initiatrices gain-de-fonction. En effet, les patients porteurs de ces variants ont répondu au traitement. Parmi quinze patients présentant des mutations hors points chauds (non-hotspot), seule une patiente atteinte de cancer du sein a répondu. La mutation retrouvée dans cette tumeur a été localisée à une position qui est souvent mutée, mais cette mutation particulière n’avait jamais été décrite auparavant.

Modificateurs génétiques de la réponse au traitement
Considérant la variabilité de réponse au traitement des patients examinés (y compris ceux présentant des mutations pourtant identiques au sein d’un même type tumoral), une analyse génomique plus exhaustive a été entreprise afin de rechercher d’éventuels modificateurs génétiques de réponse. Ni la présence d’une amplification d’ERBB2, ni la charge mutationnelle globale de la tumeur ne semble influer de façon significative la réponse au traitement. Un profilage génomique étendu a montré en revanche que des mutations concomitantes de gènes codant des récepteurs tyrosine kinase (RTK)/RAS/RAF2 ou de gènes codant des protéines constituant des points de contrôle du cycle cellulaire, semblent associées à une moindre réponse au nératinib. Ces tendances restent cependant à confirmer par d’autres études qui permettront de gagner en puissance statistique en augmentant les effectifs des différents groupes de patients présentant les différents variants et à l’étude d’autres types tumoraux.
Discussion et perspectives

L’étude SUMMIT dont le but était d’évaluer l’efficacité d’inhibiteurs pan-HER est la plus importante jamais réalisée chez des patients présentant des tumeurs solides avec une grande diversité de mutations affectant les gènes ERBB2 et ERBB3. Elle montre que la réponse au traitement par le nératinib dépend à la fois du type de tumeur mais également du variant génomique. Elle suggère également que des mutations d’ERBB2 ont un rôle oncogène initiateur dans différents types tumoraux, bien que toutes les mutations d’ERBB2 ne génèrent pas le même niveau de dépendance oncogénique. Cette étude montre le potentiel de ce type d’essai clinique en oncologie moléculaire, complémentaire des travaux menés in vitro et in vivo. Les récentes technologies d’édition génomique permettent désormais d’insérer les mutations identifiées comme initiatrices chez les patients dans des modèles cellulaires adaptés afin de tester in vitro l’effet de différents agents pharmacologiques. Cette stratégie devrait permettre d’adapter la thérapie envisagée selon les variants présents dans les tumeurs. Les études pré-cliniques réalisées in vivo (dans les modèles murins par exemple) restent, quant à elles, fondamentales afin d’appréhender la complexité de la réponse aux thérapies qui peut se révéler différente de celle que l’on observe dans les modèles in vitro [8].

Des études antérieures ont décrit l’efficacité de l’utilisation de combinaison de molécules pour cibler l’activation d’HER2. L’association du trastuzumab à la chimiothérapie améliore ainsi la survie globale des patients atteints de cancers du sein et de cancers gastro-Å“sophagiens porteurs d’une amplification du gène ERBB2, par rapport à l’utilisation du trastuzumab seul [4,8]. La combinaison de deux agents anti-HER2 a montré, plus récemment, un effet synergique chez les patients atteints de cancers du sein et de cancers colorectaux et porteurs d’une amplification du gène ERBB2 [10-12]. Il sera donc intéressant d’analyser les résultats de l’étape suivante de l’essai SUMMIT qui propose l’association du nératinib avec le paclitaxel chez les patients atteints de cancers de la vessie, et l’association du nératinib et du trastuzumab chez les patientes atteintes de cancers du sein.

Les essais cliniques de types « panier » constituent donc une approche complémentaire et une étape en aval des analyses in vitro et in vivo des biomarqueurs théranostiques. Ils complètent également les études de stratification thérapeutique en monothérapie ou d’associations, face aux nombreux variants que ne manqueront pas d’identifier les approches génomiques larges menées en oncologie moléculaire.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt sur les données publiées dans cet article.

 
Footnotes
1 Un essai clinique « panier » sélectionne des patients porteurs d’une même mutation qui bénéficieront du même traitement quelle que soit leur pathologie.
2 L’action des RTK est essentiellement relayée par l’activation de voies effectrices comme RAS/ERK (extracellular signal-regulated kinase) et RAF/MEK (MAP-kinase/ERK kinase).
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