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Med Sci (Paris). 34(11): 936–943. doi: 10.1051/medsci/2018239.Vésicules extracellulaires, biomarqueurs et bioeffecteurs du syndrome métabolique 1UMR Inserm 1063 « Stress oxydant et pathologies métaboliques », Institut de Biologie en Santé - IRIS, 4 rue Larrey, Angers, France 2Centre hospitalo-universitarire d’Angers, 4 rue Larrey, Angers, France Corresponding author. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Les vésicules extracellulaires (VE) ont longtemps été considérées comme des convoyeurs de déchets utilisés par la cellule pour se débarrasser de molécules nocives ou inutiles. Elles sont aujourd’hui reconnues comme des vecteurs de matériel biologique capables de transférer ce contenu entre cellules. Biogenèse Les VE correspondent à des nanovésicules qui sont dérivées des membranes cellulaires et sont sécrétées dans le milieu extracellulaire. Elles circulent à la faveur des nombreux fluides de l’organisme (sang, lymphe, urine, lait, etc.). Ces vésicules, hétérogènes en taille et d’origines cellulaires diverses, ont reçu de nombreuses dénominations : exosomes, microvésicules, microparticules, prostasomes, oncosomes, neurosphères, corps apoptotiques, etc. Une nomenclature a récemment été proposée par la communauté scientifique internationale distinguant essentiellement deux sous-types de VE : les microvésicules (MV) et les exosomes (Figure 1).
Les exosomes Les exosomes (d’un diamètre compris entre 30 et 100 nm) désignent des VE qui dérivent des vésicules intraluminales formées lors de la maturation des corps multivésiculaires (CMV). Elles sont sécrétées dans le milieu extracellulaire après fusion des CMV avec la membrane plasmique [1]. Leur formation implique l’assemblage de quatre complexes ESCRT (endosomal sorting complex required for transport) [1]. La biogenèse exosomale, initiée par l’accumulation de tétraspanines (CD9 et CD63) dans la membrane endosomale, est suivie du recrutement séquentiel d’ESCRT-0 et d’ESCRT-I, qui vont ségréger des cargos transmembranaires ubiquitinylés. Le recrutement du sous-complexe ESCRT-III, via ESCRT-II, induit ensuite la courbure et la fission des vésicules intraluminales (à l’origine des futurs exosomes). Une voie connexe de formation des exosomes implique les protéines syndecans et synténine, mais la participation des ESCRT dans les mécanismes régissant la sortie de ces cargos reste à déterminer. Une formation d’exosomes indépendante du complexe ESCRT a été décrite ; elle fait intervenir une régulation par les tétraspanines (CD9, CD63 ou CD81) et certains lipides (des céramides) [2]. L’adressage à la membrane des exosomes formés dans les CMV et leur sécrétion engagent des protéines de trafic membranaire de la famille des petites protéines G (GTPases), telles que Rab11, Rab35 et Rab27. Alors que Rab11 et Rab35 réguleraient le trafic des vésicules endosomales précoces vers la membrane plasmique, Rab 27 interviendrait plutôt dans l’adressage à la membrane cellulaire des endosomes tardifs (lysosomes) [3]. Les exosomes participent à de nombreuses réponses physiopathologiques. Plusieurs études ont ainsi démontré leur capacité à réguler la réponse immunitaire et anti-tumorale, notamment par leur capacité à transférer des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) entre cellules immunitaires [4]. Les microvésicules Les MV, de taille comprise entre 50 nm et 1 µm résultent d’un bourgeonnement de la membrane plasmique consécutif à un remodelage du cytosquelette lié une élévation de la concentration en calcium cytoplasmique. Cette augmentation du calcium intracellulaire stimule une machinerie enzymatique qui conduit à l’externalisation de la phosphatidylsérine (PS), un phospholipide membranaire, du feuillet interne vers le feuillet externe de la membrane plasmique [5]. La perte de l’asymétrie de la membrane qui en résulte provoque une surcharge transitoire du phospholipide aboutissant à la formation de bourgeons à partir desquels sont émises les MV. Cependant, certaines MV ne présentent pas de PS externalisée, ce qui suggère que d’autres mécanismes, encore mal caractérisés, contribueraient à la formation de ces MV. La sécrétion des MV dépend de la voie de signalisation Rho GTPase et des kinases associées à Rho. À l’image des exosomes, les MV véhiculent des messages biologiques entre de nombreux types cellulaires et sont associés au développement de diverses pathologies. Dans des cellules spécialisées, comme les plaquettes, les MV porteuses de PS possèdent un fort potentiel coagulant. Elles ont ainsi suscitées un fort intérêt comme outils diagnostiques dans les maladies pro-thrombotiques [6]. Isolement et caractérisation des sous-types de vésicules extracellulaires Le protocole d’isolement des VE le plus communément utilisé consiste en des centrifugations différentielles afin de concentrer les MV (entre 10 000 × g et 20 000 × g) ou les exosomes (à 100 000 × g). Cependant, cette approche, qui repose sur la différence de taille entre les deux types de vésicules, ne tient pas compte de leur origine subcellulaire et du chevauchement de leur taille (entre 50 nm et 1 µm pour les MV et entre 30 et 100 nm pour les exosomes). Ainsi, la communauté scientifique internationale s’est positionnée afin de déterminer des pré-requis permettant de valider ou non l’isolement et la présence de VE dans les extraits tissulaires et les fluides corporels. Une combinaison de techniques permettant de déterminer des critères morphologiques, biophysiques et biochimiques est ainsi définie pour caractériser les sous-types de VE isolées [7]. La microscopie électronique reste la technique de référence pour déterminer la morphologie et la taille des vésicules. Des technologies récentes, fondées sur l’analyse du mouvement brownien (suivi individuel des particules - Nanosight®, Malvern Panalytical) ou de la résistivité, lors du passage des vésicules au travers d’un pore (tunable resistive pulse sensing, TRPS - qNano, Izon®), permettent désormais d’évaluer leur concentration et leur taille. Du fait de leur origine subcellulaire différente, les MV et les exosomes présentent des signatures protéiques qui leur sont spécifiques et permettent de les distinguer [8, 9]. Des stratégies alternatives (chromatographie par exclusion de taille, immunocapture, etc.) permettent également l’isolement de VE, qui présenteront cependant des caractéristiques différentes de celles purifiées par centrifugation différentielle [7].Composition, adressage et interactions cellulaires des vésicules extracellulaires Composition des vésicules extracellulaires Les VE sont constituées d’une bicouche lipidique délimitant un contenu varié de protéines solubles ou membranaires, de lipides, de métabolites et d’acides nucléiques. Les nombreuses analyses protéomiques, lipidomiques et génomiques (regroupées dans la base de données EVpedia [10]) ont permis de répertorier les différents cargos transportés par les vésicules. Résultat de leur processus de biogenèse, les exosomes sont enrichis en protéines impliquées dans la sortie endosomale, comme les tétraspanines (Tsg101 [tumor susceptibility 101], CD9, CD63) ou Alix (ALG-2 interacting protein X). Ces marqueurs sont bien souvent utilisés pour caractériser cette population de vésicules et/ou les isoler par immuno-affinité. Cependant, différents sous-types d’exosomes peuvent co-exister, reflétant probablement des voies connexes de biogenèse [8]. Les MV présentent à leur membrane des antigènes fonctionnels et/ou des molécules d’adhérence provenant de la cellule émettrice, une propriété utilisée pour déterminer leur origine cellulaire par cytométrie en flux. Certaines familles de protéines sont toutefois enrichies dans les deux sous-types de vésicules. On retrouve ainsi des protéines du cytosquelette (actine, tubuline), du CMH, des chaperones (Hsp [heat shock protein], endoplasmine), de la matrice extracellulaire, des protéines liant les acides nucléiques (protéines ribosomales 40S et 60S, histones, facteurs d’élongation), des enzymes métaboliques (souvent mitochondriales), et des protéines impliquées dans le trafic membranaire (annexines, Rab GTPases) [9]. Différents types d’acides nucléiques (ADN, ARN, ARNm, ARN interférents ou petits ARN non codants) sont également véhiculés par les VE. Les mécanismes régissant la circulation de cette information génique associée aux VE restent cependant à élucider. Un adressage particulier de ces acides nucléiques vers les MV reposerait sur une séquence non codante servant de code-barres [11]. Adressage et interactions cellulaires des vésicules extracellulaires L’interaction des MV et des exosomes avec les cellules cibles et le transfert de leur contenu modulent la réponse cellulaire. L’induction d’une activité luciférase dans des cellules dendritiques (transfectées par un système gène/rapporteur luciférase) par des exosomes chargés en luciférine illustre le transfert de protéines cytosoliques [12]. Un tel transfert peut aussi impliquer des ARNm codants ou des petits ARN interférents qui rendront silencieux des gènes de la cellule réceptrice. Les VE utilisent des mécanismes variés pour interagir avec les cellules, mécanismes qui peuvent conduire à l’activation de cascades de signalisation dans les cellules cibles. Le mode d’action des VE sur les cellules cibles dépend des protéines et des glycoprotéines qui sont présentes à la surface des VE et de celles qui sont exprimées par les cellules cibles [13] (Figure 2). Les VE peuvent ainsi se lier aux cellules via des récepteurs membranaires spécifiques. L’interaction ligand (présent sur les VE)/récepteurs peut soit stimuler des cascades de signalisation intracellulaire soit être suivi d’une internalisation des vésicules recouvertes de clathrine. La membrane des VE peut aussi fusionner directement avec la membrane de la cellule cible avec, ou non, endocytose (macropinocytose, phagocytose), et in fine libération de son contenu dans le cytosol. Elle peut également fusionner, après endocytose, avec les endosomes dans le cytoplasme.
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Le syndrome métabolique (SMet) désigne l’association d’un ensemble de troubles physiologiques (excès de poids, hypertension artérielle) et biochimiques (altérations glucidiques et lipidiques) qui augmentent le risque de diabète de type 2, de maladies cardiovasculaires et de cancers. Malgré les efforts réalisés pour définir des critères internationaux qualifiant le SMet, des divergences quant aux valeurs de référence à retenir perdurent (Tableau I). En France, la prévalence du SMet est corrélée à celle de l’obésité, et est estimée entre 14 et 21 % selon la définition de SMet retenue [14]. Cette prévalence, qui est indépendante du sexe, reste cependant inférieure à celle d’autres pays développés et est influencée par de nombreux facteurs socioéconomiques (habitudes alimentaires, sédentarité, alcoolisme, tabagisme, etc.).
Les vésicules extracellulaires, biomarqueurs des différentes composantes du syndrome métabolique L’ensemble des facteurs de risque qui contribuent à la genèse et au maintien du SMet influence la production de VE (Tableau II).
L’obésité L’obésité viscérale est considérée comme le facteur le plus délétère, car elle prédispose au développement d’une résistance à l’insuline (RI), ce qui favorise l’accumulation de dépôts lipidiques, l’athérosclérose et l’hypertension. Chez les patients obèses, le tissu adipeux est infiltré de macrophages pro-inflammatoires qui contribuent à entretenir l’inflammation chronique de bas-grade associée à l’obésité [15]. Au cours de l’obésité, la concentration circulante de VE est augmentée [16]. Ces VE ont pour origine les plaquettes, les cellules endothéliales et les leucocytes. Le tissu adipeux sécrète également des VE en quantité importante [9]. Néanmoins, la contribution de ces VE adipocytaires dans l’augmentation des VE circulantes est à ce jour inconnue. La dyslipidémie Des concentrations plasmatiques élevées de cholestérol LDL (lipoprotéines de faible densité) et de triglycérides sont le reflet d’une alimentation riche en lipides et en glucides. Ces conditions induisent l’apoptose des cellules hépatiques in vitro et des animaux nourris avec un régime riche en graisses développent des stéatoses hépatiques [17]. L’accumulation de LDL dans les monocytes-macrophages infiltrés dans la paroi vasculaire facilite leur transformation en cellules spumeuses menant à la formation de la plaque d’athérome. Les animaux hyperlipémiques sans altération de métabolisme glucidique présentent une concentration circulante de VE dérivées des monocytes élevée [18]. Des résultats similaires sont observés chez des patients hypertendus souffrant d’hyperlipémie [19]. L’hypertension artérielle L’augmentation de la pression artérielle (PA) au cours d’un SMet reflète l’interaction complexe entre différents systèmes de régulation. La sécrétion d’angiotensine II par le tissu adipeux régule la production d’aldostérone qui joue un rôle crucial dans le contrôle de la PA [20]. L’augmentation de l’activité du système nerveux sympathique associée à l’hyperinsulinémie contribue au développement de l’hypertension. La concentration circulante de VE, principalement des MV, est augmentée dans des modèles d’animaux hypertendus [21]. En outre, plusieurs études ont montré le fort potentiel des MV d’origine endothéliale, ou plus généralement circulantes, comme marqueur pronostique/diagnostique des pathologies athérothrombotiques [6]. Résistance à l’insuline et diabète de type 2 L’activation du récepteur de l’insuline conduit à l’absorption du glucose et à l’augmentation de la synthèse du glycogène et de la synthèse protéique, ce qui permet d’accroître les réserves énergétiques. L’obésité est associée au développement d’une résistance à l’insuline (RI), ce qui se traduit par une réduction des effets métaboliques de l’hormone, à savoir un défaut d’entrée de glucose et une moindre inhibition de la lipolyse dans les tissus insulino-dépendants [22], ce qui engendre une hyperlipémie. Les lipides en excès vont alors se déposer de manière ectopique dans le foie, le muscle squelettique, le cœur ou dans les vaisseaux, conduisant à des phénomènes de lipotoxicité. Au niveau hépatique, le défaut de régulation de la glycogénolyse et la gluconéogenèse dans la RI favorise l’hyperglycémie. Au niveau de l’endothélium vasculaire, la RI réduit la production de monoxyde d’azote et augmente la vasoconstriction, avec pour résultat une hypertension. La RI est la principale cause du diabète de type 2. À long terme, la concentration élevée de glucose dans le sang affecte la fonctionnalité de certains tissus et organes (yeux, système nerveux, cœur, vaisseaux, reins, etc.). Les concentrations circulantes de MV totales, de même que celles dérivées spécifiquement des plaquettes, des monocytes ou des cellules endothéliales, sont significativement augmentées chez les patients atteints de diabète de type 2, comparés à des individus sains [23]. Une corrélation positive entre VE monocytaires et sensibilité à l’insuline des patients diabétiques, de même qu’avec d’autres composantes du SMet, comme l’obésité et la dyslipidémie, a été récemment mise en évidence [24]. Ensemble des composantes du SMet L’imbrication des cinq critères définissant le SMet rend difficile la détermination de la participation de chacun séparément. Cependant, il est clairement établi que les patients atteints de SMet présentent des taux de VE plaquettaires, endothéliales et érythrocytaires élevés par rapport aux personnes saines [25, 26]. Le taux de VE exprimant le facteur tissulaire (FT ou facteur III) est corrélé au nombre de critères du SMet [27] présenté par les patients, et celui de VE exprimant la cystatine C, aux complications métaboliques [28]. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parallèlement à leur rôle de biomarqueurs, les VE, par leur capacité de transférer leur contenu à des cellules cibles, sont de véritables acteurs de la communication intercellulaire et pourraient jouer un rôle prépondérant dans le SMet. La réponse cellulaire induite par les VE s’avère souvent plus influencée par la qualité des VE, déterminée par leur origine cellulaire et leur composition, que par leur quantité (Figure 3).
Effets vasculaires La contribution des vésicules extracellulaires plasmatiques à la dysfonction endothéliale souvent associée au SMet a été évaluée dans des expériences dans lesquelles des VE isolées à partir du plasma de patients souffrant ou non de SMet ont été injectées par voie intraveineuse à des souris. Dans ces conditions, les VE de patients présentant un SMet, comparées à des VE isolées d’individus sains, induisent chez les souris des altérations de la réponse de l’aorte à l’acétylcholine [29, 30]. Cette réponse cellulaire induite par les VE de patients repose sur la voie de signalisation Fas/ligand de Fas [30], à l’origine de la production d’espèces réactives de l’oxygène (ERO) dépendant de l’activation de la sphingomyélinase neutre [29].Par ailleurs, des concentrations élevées de glucose ou d’angiotensine-II augmentent la production de MV endothéliales présentant un potentiel pro-oxydant, pro-coagulant et pro-inflammatoire [31, 32]. L’injection de ces MV à des souris reproduit les effets délétères d’une forte exposition au glucose sur les cellules endothéliales, à savoir une altération de la relaxation en réponse à l’acétylcholine et le développement de plaques athéromateuses, en induisant la production d’ERO par ces cellules [32]. L’obésité réduit considérablement le potentiel pro-angiogénique des VE dérivées des cellules mésenchymateuses adipocytaires, notamment en modulant négativement le contenu de facteurs pro-angiogéniques, comme le VEGF (vascular endothelial growth factor), ou du micro-ARN miR-126 [33, 34]. miR-126 est l’un des micro-ARN les plus abondants dans les MV dérivées des cellules endothéliales. Il cible principalement, l’expression de la protéine SPRED1 (sprouty-related EVH1 domain containing 1) et module ainsi les voies de signalisation angiogéniques [34]. Effets métaboliques L’injection d’exosomes dérivés d’explants de tissu adipeux de souris obèses à des souris saines est suffisante pour induire une résistance à l’insuline associée à une activation macrophagique qui se traduit par une sécrétion accrue de cytokines pro-inflammatoires [35]. Outre les adipokines, qui peuvent moduler la sensibilité à l’insuline [9, 36, 37], les exosomes dérivés du tissu adipeux transfèrent également des micro-ARN qui ciblent spécifiquement les transcrits des protéines de la signalisation insulinique et des voies de signalisation pro-inflammatoires et fibrotiques [38, 39], suggérant leur participation dans le développement du diabète de type 2. Les souris invalidées pour le gène codant le TLR4 (Toll-like receptor 4) sont protégées contre les effets délétères des exosomes dérivés de tissu adipeux de souris obèses, ce qui montre la participation de ce récepteur de l’immunité innée dans la réponse inflammatoire que ces vésicules induisent [35].Dans les conditions d’hyperlipémie caractéristiques du SMet, les acides gras saturés induisent la production de VE par les hépatocytes, les cellules musculaires et les adipocytes [9, 40, 41]. Ces VE, qui sont enrichies en céramides connus pour leur lipotoxicité, sont capables de transférer ces lipides à des cellules musculaires ou des macrophages [40, 41]. Les VE sécrétées à la suite d’une stimulation lipidique possèdent aussi des propriétés fibrosantes et inflammatoires. De même, les exosomes adipocytaires de sujets obèses peuvent induire une réponse pro-fibrotique dans les hépatocytes [42]. L’ensemble de ces données souligne le rôle potentiel que pourraient jouer les VE dans le développement de la stéatose hépatique non alcoolique (NASH) et suggère leur utilisation à des fins pronostiques/diagnostiques afin d’évaluer la progression de cette maladie [41]. Effets sur le système immuno-inflammatoire L’athérosclérose, une des complications cardiovasculaires majeures du SMet, se caractérise par une inflammation chronique de l’intima artérielle marquée par l’accumulation de LDL et de cellules apoptotiques. L’oxydation des LDL et la nécrose des cellules apoptotiques vont rendre ces dépôts fortement inflammatoires et immunogènes. L’autophagie endothéliale - en nettoyant et recyclant des composants des cellules tapissant la paroi vasculaire - exerce un rôle protecteur limitant le développement des plaques athéromateuses. Des travaux récents ont mis en évidence une altération de la machinerie autophagique endothéliale par des VE dérivées de cellules musculaires lisses aortiques, capables de moduler l’expression d’acteurs clé de l’autophagie par transfert exosomal de micro-ARN [43].Les VE dérivées de cellules immunitaires pourraient aussi contribuer à entretenir et amplifier la réponse inflammatoire associée à l’athérosclérose. Les exosomes, qu’ils soient dérivés de macrophages, de cellules dendritiques ou de cellules spumeuses, induisent dans les cellules endothéliales une réponse inflammatoire [44, 45], associée à une activation de NFκB (nuclear factor-kappa B), la production de signaux pro-inflammatoires et l’expression de molécules d’adhérence (ICAM-1, inter cellular adhesion molecule-1). Ces effets peuvent être initiés par le TNFα (tumor necrosis factor alpha) transporté par ces vésicules [45]. Les MV isolées de macrophages inflammatoires renferment également du TNFα. Elles peuvent transmettre des signaux pro-apoptotiques à des cardiomyocytes en interagissant avec les cellules via leurs récepteurs du TNFα [46]. Les VE sont donc des bioeffecteurs qui contribuent à la propagation de signaux pro-inflammatoires. Ils favorisent l’instabilité des plaques d’athérome et conduisent à un infarctus du myocarde. Interactions hôte/microbiote via les vésicules extracellulaires Au cours de ces dernières années, de nombreux travaux ont révélé l’importance du microbiote intestinal dans le développement des complications métaboliques. Des dysbioses sont en effet associées à l’obésité et à la sévérité de pathologies hépatiques. Les VE représentent un relai entre l’hôte et son microbiote. Ainsi, les cellules épithéliales intestinales produisent des exosomes enrichis en certains petits ARN qui, captés par les bactéries, moduleront leur croissance et leur profil d’expression génique [47]. De même, les exosomes isolés du microbiote intestinal de souris obèses induisent une RI lorsque transférés à des souris saines [48]. Les VE apparaissent donc comme un nouvel acteur dans la communication complexe reliant l’hôte et son microbiote. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Associées à plusieurs facteurs de risque cardio-métaboliques, les VE pourraient donc représenter de nouveaux biomarqueurs prédictifs de pathologies cardiovasculaires. Connaître la composition des VE et comprendre leurs possibles activités vis-à-vis de leurs cibles cellulaires pourraient permettre de concevoir des stratégies innovantes visant à moduler leur biogenèse et leurs actions. Celles-ci pourraient conduire à une personnalisation des traitements selon les sous-types de VE identifiés chez les patients, leurs compositions et leurs activités biologiques. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Les auteurs remercient le soutien de l’Inserm, le CHU d’Angers et l’université d’Angers. Ce travail a été soutenu par la Société Francophone du Diabète et la Région Pays de Loire (Mibiogate). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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