L-DNase II : un nouveau maillon dans les voies de l'apoptose.

Abstract

Il est actuellement admis que l' induction de l' apoptose est suivie par la liberation d' elements mitochondriaux, l' activation de proteases et d' endonucleases. Dans ce processus, l' activation des proteases, et en particulier des caspases, est consideree comme l' etape decisive. L' activation des endonucleases est concue comme une etape finale de degradation de l' ADN devenu accessible. Or, dans l' apoptose des neurones retiniens, induite pendant le developpement embryonnaire, et dans la differenciation terminale des cellules fibres du cristallin, nous avons decrit l' augmentation de l' activite d' une DNase de type II comme etant une etape critique. L' etude moleculaire de cette enzyme, presente dans de nombreux tissus, a montre qu' elle est synthetisee sous la forme d' une proteine de la famille des serpines, la leukocyte elastase inhibitor (LEI), qui a une activite anti-protease. Lors de l' activation de l' apoptose, la LEI se transforme, par modification post-traductionnelle en L-DNase II, une proteine sans activite antiprotease mais avec une activite endonuclease. Il est donc possible que, lors du declenchement de l' apoptose, cette voie LEI-L-DNase II agisse comme un switch qui entraine, a la fois l' activation des endonucleases par apparition dans la cellule de la L-DNase II et l' activation des proteases par liberation de leur inhibition, Dans ce cas, l' evenement decisif serait situe a ce niveau et non au niveau des caspases.

Induction of apoptosis is triggered by the release of mitochondrial molecules, followed by the activation of proteases and endonucleases. In this molecular pathway the activation of proteases known as caspases is thought to be the no-return step of apoptosis. Activation of endonucleases is believe to have a degradative function and to occur downstream of proteases. In neural apoptosis occurring during embryonic development of the chick retina and in lens cell terminal differentiation, we have shown the activation of an acid DNase. The molecular study of this enzyme, present in many tissues, has shown that it is synthesized as a serpin, the leukocyte elastase inhibitor, a molecule displaying an anti-protease activity. After induction of apoptosis a post-translational modification of LEI gives rise to L-DNase II, a protein devoid of antiprotease activity but with an endonuclease activity. It is then possible that after induction of apoptosis the L-LEI-DNase II pathway acts as a switch triggering, at the same time, the activation of endonucleases by the appearance of L-DNase II in the cell, and the activation of protease by releasing their inhibition. In this apoptotic pathway the no-return step would be located at the LEI-L-DNase II transition, instead of been at the caspase level. [References: 41]