Evolution des séquences "signal de recombinaison" dans le locus de la région variable de la chaîne lourde des immunoglobulines

Abstract

Les locus des immunoglobulines (Ig) et des récepteurs des cellules T (TcR) sont propres aux vertébrés et présentent une dynamique évolutive exceptionnelle dont les modalités restent cependant à découvrir. Les gènes des Ig et TcR sont assemblés au cours du développement des lymphocytes, à partir des segments codants V, D, et J, par un mécanisme spécifique appelé recombinaison V(D)J. Ce mécanisme très particulier fait intervenir de courtes séquences cibles adjacentes aux segments codants appelées séquences « signal de recombinaison » (SSR). Des travaux récents ont montré que la recombinaison V(D)J pouvait avoir lieu dans les cellules germinales des poissons cartilagineux [12]. Si un tel mécanisme était avéré chez les mammifères, il pourrait expliquer les importantes restructurations observées dans les locus des Ig et des TcR au cours de l’évolution. Dans le cadre de cette hypothèse, on s’attendrait alors à ce que les segments codants et les SSR n’aient pas toujours évolué comme une unité fonctionnelle. Autrement dit, des analyses phylogénétiques menées indépendamment sur les segments codants et leurs SSR adjacentes devraient montrer des histoires évolutives différentes. L’étude du locus de la région variable de la chaîne lourde des Ig a permis de définir quatre types de SSR chez l’homme : H1, H2, H3 et H5. L’analyse des séquences disponibles dans les banques de données a indiqué que les autres mammifères ne présentaient pas de types de SSR autres que ceux découverts chez l’homme. Les analyses phylogénétiques menées sur les segments codants VH et leurs SSR adjacentes ont montré qu’il y a eu remplacement d’une SSR de type H2 par une SSR de type H3 au cours de l’évolution des mammifères. Deux modèles sont proposés pour rendre compte de ce remplacement : le premier implique un crossing-over inégal, le second fait intervenir une activation de la recombinaison V(D)J dans les cellules germinales. Ce remplacement semble avoir été sélectionné positivement au cours de l’évolution des mammifères car les SSR H3 apparaissent plus efficaces pour la recombinaison V(D)J que les SSR H2.

The immunoglobulin (ig) and T cell receptor (tcr) loci of vertebrates present an exceptionally dynamic evolutionary history, but the mechanisms responsible remain unknown. Genes encoding the V, D, and J segments of antigen receptors are somatically rearranged in developing lymphocytes by a specialised Dna recombination mechanism called V(d)j recombination. This site-specific recombination requires the presence of short target sequences, named « Recombination Signal Sequences » (rss), which are adjacent to the coding segments V, D and J. Recently, V(D)J recombination has been reported in the germline of cartilaginous fishes. Assuming that germline V(D)J rearrangements also occurred during the mammal history, we expect to find that coding segments and RSSs were not always associated as a functional unit during evolution. In other words, the phylogenetic tree constructed from coding segments could be different from the one produced with the RSSs. This possibility is here examined by studying the complete human Ig heavy chain variable region (VH) locus. In this locus, four distinct types of RSS have been defined, namely H1, H2, H3, and H5. No other RSS type has been detected in other mammalian species. The phylogenetic analyses, performed on one hand on the coding VH segments and on the other hand on the adjacent RSSs, revealed that the type H2 RSS of one VH gene has clearly become replaced by a type H3 RSS during mammalian evolution. Two general models are proposed to explain the RSS swap: the first involves an unequal crossing-over, the second implicates germ-line activation of V(D)J recombination. The recombination event has likely been selected during the evolution of mammals because the type H3 RSS seem to provide better VDJ recombination efficiency than the type H2 RSS.