L'intégrine αIIb/β3 dans les plaquettes sanguines : un rôle dans la transduction des signaux

Abstract

L’intégrine αIIb/β3, spécifique des plaquettes, est le récepteur d’adhérence majoritaire de ces cellules (80 000 molécules par plaquette) et est essentiel pour l’agrégation plaquettaire. Dans les plaquettes au repos, αIIbβ3 est dans un état de basse affinité, incapable de lier le fibrinogène soluble. L’activation des plaquettes par des agonistes physiologiques va entraîner un changement de conformation d’αIIbβ3 (signalisation inside-out) qui pourra alors lier le fibrinogène soluble, une étape indispensable au processus d’agrégation plaquettaire. Des mécanismes de signalisation complexes induits par l’engagement de l’intégrine et son regroupement (signalisation outside-in) vont contribuer au contrôle de l’irréversibilité de l’agrégation et de la rétraction du clou plaquettaire. Parmi les voies de signalisation stimulées lors de l’engagement d’αIIbβ3, l’activation d’une phospho-inositide 3-kinase joue un rôle important dans le contrôle de la stabilisation de l’agrégat plaquettaire. Son produit, le PtdIns(3,4)P2, occupe une position centrale dans une boucle d’activation positive. En effet, un certain niveau d’engagement et de regroupement de l’intégrine est nécessaire à la production de ce lipide qui va alors influencer la consolidation et l’irréversibilité de l’agrégation en stabilisant le complexe d’actomyosine. Les voies métaboliques conduisant à l’accumulation de PtdIns(3,4)P2, typique dans les plaquettes agrégées, ainsi que les protéines associées à αIIb/β3 qui pourraient régler l’irréversibilité de l’agrégation seront également discutées dans cette revue.

The platelet specific integrin, αIIb/β3, is largely prominent amongst the adhesion receptors (80000 copies per platelet) and is essential for platelet aggregation. In resting platelets,alphaIIbbeta3 is normally in a low activation state, unable to interact with soluble fibrinogen. Stimulation of platelets with various agonists will induce a conformational change of alphaIIbbeta3 (<<inside-out signalling>>) which is then able to bind soluble fibrinogen resulting in the onset of platelet aggregation. A complex signalling pathway triggered by integrin ligation and clustering (<<outside-in signalling>>) will regulate the extent of irreversible platelet aggregation and clot retraction. Amongst the signalling enzymes activated downstream of alphaIIbbeta3 engagement, a phosphoinositide 3-kinase plays an important role in the control of the irreversible phase of aggregation. Its product, PtdIns(3,4)P2, appears as a central player in a positive feed-back loop. Indeed, a certain level of integrin engagement is required for its production and, in turn, this lipid influences the strengthening and the irreversibility, of aggregation through the stabilisation of the actomyosin complexes. The metabolic pathways leading to the integrin-dependent accumulation of PtdIns(3,4)P2 and the αIIb/β3 associated proteins that may regulate the irreversibility platelet aggregation are also discussed in this review.