Les récepteurs nucléaires CAR et PXR contrôlent l’induction des cytochromes P450 par le phénobarbital

Abstract

Les enzymes du métabolisme des xénobiotiques permettent l’assimilation d’une quasi-infinie variété de molécules synthétiques ou naturelles avec lesquelles l’organisme n’a pas été confronté a priori. Ces enzymes sont synthétisées dans la grande majorité des tissus, mais elles sont plus diversifiées et abondantes dans le foie, où elles sont sujettes à de nombreuses régulations. L’induction est une réponse adaptative rapide permettant d’augmenter transitoirement la capacité cellulaire et tissulaire d’élimination du xénobiotique. A contrario, l’inhibition peut conduire à en augmenter la demi-vie biologique. Une nouvelle ère de la pharmacologie moléculaire s’ouvre actuellement grâce à la mise en évidence récente des récepteurs nucléaires CAR et PXR. Ces récepteurs orphelins sont les médiateurs de l’activation transcriptionnelle de gènes codant pour des enzymes de biotransformation hépatique sous l’effet du phénobarbital, un médicament anti-épileptique aux propriétés inductrices connues de très longue date. Ces récepteurs coordonnent l’assimilation des xéno-biotiques et constituent des maillons essentiels de voies de signalisation spécialisées.

Xenobiotic metabolizing enzymes allow body assimilation of an infinite variety of exogenous compounds, or xenobiotics, including drugs and environmental pollutants to which the organism has often never been exposed to. These enzymes are expressed in all tissues but they are more abundant in the liver where they are regulated by complex pathways. Induction of these enzymes is a transient adaptive response that tends to boost detoxification whereas inhibition may increase drug biological half-life. An novel era of molecular pharmacology has emerged recently with the identification of the orphan nuclear receptors CAR and PXR which mediate the transcriptional activation of drug-metabolizing enzymes following exposure to phenobarbital, an anti-epileptic drug. These receptors control and regulate xenobiotic assimilation by the body and constitute critical components of specialised signalling pathways.