Syndromes de résistance aux hormones thyroïdiennes : bases moléculaires et pathogéniques

Abstract

La résistance aux hormones thyroïdiennes est une maladie héréditaire de transmission autosomique dominante caractérisée par l’insensibilité de tissus, normalement réactifs, à une stimulation thyroïdienne. On distingue trois formes cliniques différentes : généralisée, hypophysaire et périphérique extra-hypophysaire. Les techniques de biologie moléculaire ont permis l’identification de l’anomalie génétique au niveau de c-ErbAβ1, l’une des isoformes des récepteurs des hormones thyroïdiennes. Soixante-trois anomalies génétiques différentes ont été rapportées dans cent sept familles, entraînant notamment l’apparition d’une activité dominante négative, directement à l’origine du phénotype de résistance. La compétition pour la liaison à l’ADN, la formation de dimères inactifs et la consommation de cofacteurs de la transcription en quantité limitante, constituent les principaux mécanismes de cette résistance mais l’intervention de facteurs associés, génétiquement déterminés, est également fortement suspectée.

The resistance to thyroid hormone is an hereditary sickness with an usually autosomic recessive inheritance. It is characterized by the insensitivity of a variable number of tissues which normally react to a thyroid hormone stimulation. Using clinical arguments, syndromes of resistance to thyroid hormone have been originally distinguished in three different forms, generalized, pituitary and peripheral extra-pituitary. Molecular biology techniques have allowed the identification of the genetic anomaly to the level of one of the isoforms of thyroid hormone receptors: the c-ErbAbeta1. These receptors belong to the nuclear receptors superfamily and share like them an organization in six different functional domains which support various activities as the ligand binding, the DNA binding, the dimerization or the transactivation activity. Sixty three different genetic anomalies have been reported in one hundred and seven families. They result in modifications of the concerned receptor properties and notably the appearance of a negative dominant activity that directly induces the resistance phenotype. Its numerous mechanisms are still discussed: competition on the DNA, formation of the inactive dimmers, consommation of limitant transcriptionnal cofactors. This negative dominance can not alone explain the extreme phenotypic variability: inter and intra familial or intervention of genetically determined associated factors is then strongly suspected. [References: 39]