Corécepteurs lymphocytaires

Abstract

L’activation du système immunitaire est régulée de façon stricte et fine par des signaux positifs et négatifs, une régulation qui dépend de récepteurs initialement décrits sur les lymphocytes T, mais également retrouvés sur d’autres cellules de l’immunité innée ou acquise. Les molécules costimulatrices permettent l’activation et l’amplification de la réponse, régulent la survie cellulaire et déterminent les fonctions effectrices, tandis que les molécules co-inhibitrices préviennent, diminuent ou empêchent l’activation et la différenciation cellulaires. Ces molécules (récepteurs et ligands) costimulatrices ou co-inhibitrices appartiennent soit (et surtout) à la superfamille des immunoglobulines (SFIg) (« famille CD28 et B7 »), soit (plus rarement) à la superfamille du TNFR1 (SFTNFR), dont les membres ont un rôle essentiellement costimulateur2. Les récepteurs costimulateurs les plus connus sont CD28 et ICOS, tandis que les récepteurs co-inhibiteurs les plus étudiés sont CTLA- 4, PD-1 et BTLA. Leurs ligands appartiennent essentiellement à la famille B7, à l’exception du ligand de BTLA, un membre de la famille du TNFR. Trois représentants de la famille B7 (B7-H3, B7-H4 et BT3.1) n’ont pas pour l’instant de récepteur identifié. Les fondements moléculaires de la co-inhibition dépendent de plusieurs mécanismes, notamment du recrutement des tyrosine phosphatases SHP-1 et SHP-2. Les voies métaboliques utilisées par les récepteurs costimulateurs, en partie identifiées, dépendent quant à elles de l’activation de la PI3K, de Vav1 et du réarrangement du cytosquelette. L’identification récente de nouveaux signaux intracellulaires transmis par CD80 et CD86 augmente encore le spectre des fonctions de cette famille. Costimulation et coinhibition constituent aujourd’hui les mécanismes dont le ciblage thérapeutique est le plus prometteur dans les maladies auto-immunes, l’inflammation, la transplantation ou le cancer.

The activation of the immune system is tightly regulated by positive and negative receptors that allow the fine tuning of the immune cells. This regulation relies on receptors that were initially described in T lymphocytes, but have now been identified on cells from both innate and acquired immunity. The co-stimulatory receptors can allow cell activation or amplify it, regulate cell suvival and determine their effector functions. The co-inhibitory receptors can either prevent, decrease of inhibit the activation and differentiation process. The co-stimulatory and co-inhibitory molecules belong mainly to the so-called Ig superfamily and historically were called « CD28 and B7 family ». The members of the tumor necrosis factor receptor (TNFR) family devoid of intra-cytoplasmic death domain but binding TNF receptor associated factors (TRAF) are also important but are up to now mainly co-stimulatory. The prototypical co-stimulatory molecules belonging to CD28 family are CD28 and ICOS, whereas the co-inhibitory molecules identified so far are CTLA-4, PD-1 and BTLA. Their receptors belong in most instances to the B7 family. For instance, B7.1/CD80 and B7.2/CD86 interact both with CD28 and CTLA-4 ; PDL1 and PDL2 bind to PD-1. The exception being so far BTLA which interacts with the TNFR family member HVEM (Herpes virus entry mediator). Three other B7 family members B7-H3, B7-H4 and BT3.1 are orphan receptors until now. The basis of co-inhibition rely on distinct mechanisms, one that has been postulated being the ability of the intracytoplasmic domain of PD-1 and BTLA to bind to the protein tyrosine phosphatases SHP-1 and SHP-2. The pathways used by the co-stimulatory receptors are also not completely understood and rely for CD28 both on signal similar to the one elicited by TcR and consequently increasing the overall signal and other more specific, elicited by the activation of PI3-OH kinase, vav1 and rearrangement of cytoskeleton. Recently, reverse signaling has been described for B7 family members which further increases the spectrum of functions elicited by these families. Co-stimulation and co-inhibition are among the most promising molecules and pathways to be targeted by mAbs, recombinant proteins and drugs in auto-immune diseases, transplantation and cancer.