La voie sphingomyéline-céramide dans la réponse cellulaire aux effecteurs anti-tumoraux

Abstract

Certaines cytokines, des agents différenciateurs, ou des effecteurs antitumoraux activent une voie de transmission du signal intracellulaire caractérisée par l’hydrolyse de la sphingomyéline et la production de céramide sous l’effet de sphingomyélinases. Le céramide exerce des effets biologiques variables (prolifération, apoptose, ou différenciation) selon le modèle cellulaire et la nature de l’agent agoniste. Cette voie apparaît précisément réglée, en amont de la production de céramide, par la quantité de sphingomyéline hydrolysable et l’inductibilité de la sphingomyélinase ; en aval, par l’activité de certaines protéine kinases, la concentration intracellulaire de diacylglycérol, des produits d’oncogènes tels que c-Jun et Bcl-2 et la capacité fonctionnelle de facteurs transcriptionnels tels que NF-κB et AP-1. L’effet cytotoxique des rayonnements ionisants, des anthracyclines, de l’aracytine ou de la vincristine, semble passer par cette voie dont toute altération métabolique ou génotypique s’accompagne d’un phénotype de résistance.

Recent studies demonstrate that cytokines, differentiating drugs, and antitumor agents trigger an intracellular signalling pathway characterized by sphingomyelinase activation, plasma membrane-asso- ciated sphingomyelin hydrolysis and subsequent ceramide generation (sphingamyelin-ceramide pathway). Ceramide, in turn, may induce various biological effects including proliferation, apoptosis, and differentiation, depending on the agonist and the cellular model. These findings may have important implications in cancer therapy since this signalling pathway is involved in the cytotoxicity mechanism of major antitumor agents such as ionizing radiations, anthracyclines, and aracytine (and likely many others). Furthermore, this signalling cascade appears to be efficiently regulated by several parameters at two distinct levels: (1) upstream of ceramide generation, by the content of hydrolysable sphingomyelin pool and the magnitude of sphingomyelinase activation; (2) downstream of ceramide generation, by protein kinase activities, diacylalycerol content, oncogenes products such as c-Jun and Bcl-2, and functional capacities of transcriptional factors such as NF-kappaB and AP-1. Therefore, it is conceivable that, in some tumor cells, this signalling cascade may be altered at different(s) level(s) in relation with metabolic or genotypic modifications, leading to drug and/or radiation resistance. Better knowledge of the molecular basis of drug/radiation-activated sphingomyelin-ceramide signalling pathway may offer promising perspectives for pharmacological- manipulations to improve the cytotoxicity of anti-tumor agents.