Sélectivité fonctionnelle des ligands des récepteurs opiacés

Abstract

Les analgésiques opiacés constituent les composés les plus efficaces pour le traitement des douleurs sévères. Cependant, leurs effets secondaires en limitent l’utilisation thérapeutique. Il est donc nécessaire d’explorer de nouvelles modalités de recherche afin de mettre au point des ligands dotés d’un meilleur profil thérapeutique. À cet égard, la sélectivité fonctionnelle semble ouvrir des perspectives prometteuses. Elle consisterait à exploiter la capacité des ligands à stabiliser différentes conformations de récepteurs activant des voies de signalisation distinctes. Il serait ainsi possible d’obtenir des ligands favorisant l’activation des voies associées à l’analgésie au détriment de celles associées aux effets indésirables. Cet article propose un tour d’horizon des travaux qui mettent en évidence la sélectivité fonctionnelle des ligands des récepteurs opiacés μ et δ et expose deux hypothèses concernant le type de sélectivité fonctionnelle à cibler pour réduire le développement de tolérance analgésique.

Opiates are the most effective analgesics available for the treatment of severe pain. However, their clinical use is restricted by unwanted side effects such as tolerance, physical dependence and respiratory depression. The strategy to develop new opiates with reduced side effects has mainly focused on the study and production of ligands that specifically bind to different opiate receptors subtypes. However, this strategy has not allowed the production of novel therapeutic ligands with a better side effects profile. Thus, other research strategies need to be explored. One which is receiving increasing attention is the possibility of exploiting ligand ability to stabilize different receptor conformations with distinct signalling profiles. This newly described property, termed functional selectivity, provides a potential means of directing the stimulus generated by an activated receptor towards a specific cellular response. Here we summarize evidence supporting the existence of ligandspecific active conformations for two opioid receptors subtypes (delta and mu), and analyze how functional selectivity may contribute in the production of longer lasting, better tolerated opiate analgesics.