Au cœur de la cardiomyopathie diabétique : Les souris lipodystrophiques SKO comme modèle d’étude de la glucotoxicité

Abstract

Le diabète de type 2 (DT2) est un facteur de risque indépendant de l’insuffisance cardiaque. Ces anomalies sont cependant associées à une lipotoxicité et à une glucotoxicité cardiaques. Pourtant, les mécanismes exacts de ces toxicités cardiaques demeurent inconnus. Récemment, le phénotype cardiaque d’un modèle unique de DT2, les souris lipodystrophiques invalidées pour le gène codant la seipine (SKO), a révélé l’importance de la glucotoxicité dans le développement des anomalies cardiaques. En effet, les souris SKO présentent une cardiomyopathie associée à une surcharge en glucose, qui est corrigée par l’utilisation d’un agent hypoglycémiant, un inhibiteur du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2). Dans ce modèle, la glucotoxicité peut ainsi, à elle seule, générer les dysfonctions cardiaques associées au diabète.

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a well-recognized independent risk factor for heart failure (HF). T2DM is associated with altered cardiac energy metabolism, leading to ectopic lipid accumulation and glucose overload. However, the relative contribution of these two parameters remains unclear. In order to get new insight into the mechanism involved in diabetic cardiomyopathy, the cardiac phenotype of a unique T2DM mice model has been performed: the seipin knockout mice (SKO). Cardiac phenotyping revealed a diastolic dysfunction associated with hyperglycemia in these mice with a chronic activation of the hexosamine biosynthetic pathway (HBP), suggesting a glucose overload. An inhibitor of the renal sodium/glucose cotransporter 2 (SGLT2), dapagliflozin, successfully prevented the development of cardiomyopathy in SKO mice. This is particularly relevant, given that SGLT2i treatment reduces cardiovascular event in T2DM patients. Therefore, glucose lowering appears an important therapeutic target to prevent cardiac dysfunction associated with T2DM.