Les hémopathies malignes regroupent un ensemble hétérogène de pathologies cancéreuses des cellules sanguines et de leurs précurseurs. Les facteurs de risque bien établis accréditent l’idée d’une hétérogénéité étiologique sous-jacente à cette diversité. Ceci n’exclut pas que plusieurs hémopathies puissent partager des facteurs de risque, notamment environnementaux.

Des agrégations familiales ont été décrites pour les différents types d’hémopathies malignes, et en particulier dans les LLC et les lymphomes. Les agrégations regroupent souvent plusieurs types d’hémopathies lymphoïdes. Des hémopathies malignes apparaissent également dans des maladies héréditaires comme l’ataxie télangiectasie, le syndrome de Bloom, l’anémie de Fanconi, le syndrome de Li et Fraumeni et la neurofibromatose de type 1. Ces facteurs familiaux sont à même d’expliquer une très faible proportion des cas.

De façon très schématique, les facteurs de risque environnementaux établis à l’heure actuelle opposent les hémopathies myéloïdes et lymphoïdes. Les expositions au benzène, aux radiations ionisantes à forte dose et aux chimiothérapies anticancéreuses (alkylants et inhibiteurs des topo-II-isomérases) sont des facteurs de risque bien établis et particulièrement bien décrits dans les leucémies aiguës myéloïdes tandis que les déficits immunitaires congénitaux ou acquis (Sida, traitements immunosuppresseurs) et les infections virales (EBV, HTLV1) ou bactériennes (Helicobacter pylori) favorisent le risque d’hémopathie maligne lymphoïde. La production de données quantitatives sur les expositions environnementales physiques et chimiques, la caractérisation plus fine des types d’hémopathie, l’augmentation de la taille des enquêtes ont conduit à nuancer un peu ce schéma, en suggérant par exemple le rôle du benzène dans certaines hémopathies lymphoïdes.

L’augmentation marquée de l’incidence des lymphomes non hodgkiniens au cours des 30 dernières années a conduit à s’interroger sur l’existence de facteurs de risque dont la prévalence aurait également augmenté parallèlement ou antérieurement, selon l’étape concernée du processus de cancérogenèse. Malgré les changements survenus au cours du 20^e siècle en matière d’expositions professionnelles, de comportements, et d’infections, aucune hypothèse ne permet aujourd’hui d’expliquer une telle évolution de l’incidence.

Les radiations ionisantes ont été évoquées à propos des leucémies, des lymphomes non hodgkiniens et hodgkiniens et des myélomes multiples.

L’estimation du risque de leucémie associé à une exposition aux rayonnements ionisants nécessite le calcul de la dose délivrée à la moelle osseuse. Selon le type d’exposition (externe, ou interne), l’estimation des doses peut être entachée d’incertitudes plus ou moins importantes. Les cœfficients de dose peuvent être recherchés dans les documents produits par l’Environmental Protection Agency et l’International Commission for Radiation Protection (Eckerman et Ryman, 1993; ICRP, 1999).

La leucémie a été le premier cancer à être associé à l’exposition externe aux rayonnements ionisants dans la cohorte des survivants de Hiroshima et Nagasaki (Folley et coll., 1952). De nombreuses autres études ont par la suite confirmé une augmentation du risque de leucémie avec l’exposition aux rayonnements ionisants, pour l’ensemble des leucémies à l’exclusion des leucémies lymphoïdes chroniques (LLC) (Ron, 1998; Unscear, 2000) et les leucémies de type T de l’adulte (Preston et coll., 1994).

La cohorte des survivants des bombardements de Hiroshima et Nagasaki inclut plus de 86 000 individus pour lesquels la dose a été estimée. Cette étude a apporté de nombreux résultats sur le risque radio-induit de leucémie, sur la base de données de mortalité et d’incidence (Pierce et coll., 1996; Preston et coll., 1994). Comparativement aux cancers solides, l’augmentation du risque de leucémie apparaît beaucoup plus tôt après l’exposition (quelques années au lieu de quelques dizaines d’années), et pour une dose donnée, l’augmentation du risque est beaucoup plus forte. L’excès de risque par unité de dose est plus élevé pour une exposition durant l’enfance qu’à l’âge adulte. De plus, l’excès de risque par unité de dose diminue avec l’âge atteint (ou avec le délai depuis l’exposition) (Preston et coll., 1994; Preston et coll., 2004).

Ces résultats ont été confortés par de nombreuses autres études, en particulier au sein de populations ayant été exposées pour des raisons médicales (Unscear, 2000; IARC, 2000). Les résultats récents issus de la cohorte des riverains de la rivière Tetcha en Oural (près de 30 000 individus suivis depuis 1950) confirment l’existence d’une relation dose effet pour les leucémies hors LLC associée à une exposition étalée dans le temps (Krestinina et coll., 2005; Ostroumova et coll., 2006). De même, une étude conjointe internationale des travailleurs de l’industrie nucléaire de 15 pays, portant sur plus de 400 000 individus, suggère l’existence d’un risque de mortalité par leucémie associé à l’exposition externe cumulée durant l’activité professionnelle (Cardis et coll., 1995 et 2005).

Le modèle actuellement retenu pour l’estimation du risque radio-induit de leucémie repose sur une relation linéaire-quadratique entre la dose à la moelle osseuse et le risque de leucémie, et intègre les effets modifiants du sexe, de l’âge à l’exposition et du délai depuis l’exposition (Unscear, 2000; NRC, 2005).

Le seul effet actuellement reconnu de l’inhalation de radon est l’induction de cancer du poumon (IARC, 1988 et 2001; NRC, 1999). Néanmoins, des études dosimétriques récentes indiquent qu’une part de la dose due au radon et à ses descendants radioactifs peut être délivrée en dehors des poumons, en particulier à la moelle osseuse (Rommens et coll., 2000; Kendall et Smith, 2002).

Une revue des études épidémiologiques effectuées sur le sujet a été publiée en 2001 (Laurier et coll., 2001). Une association entre la concentration de radon dans l’habitat et le risque de leucémie, est régulièrement retrouvée dans les études écologiques. Une analyse conjointe des données de mortalité de 11 cohortes de mineurs n’avait pas conclut à une association entre l’exposition au radon et le risque de leucémie (Darby et coll., 1995). Une analyse récente des données de la cohorte des mineurs d’uranium tchèques indique un excès de décès par leucémie, associé à la durée d’exposition et à la dose à la moelle osseuse. Néanmoins, cette association semble plutôt être due à l’exposition externe et aux poussières d’uranium présentes dans les mines, et peu au radon (Tomasek et Malatova, 2006). Une autre étude, de type cas-cohorte, portant sur des données d’incidence chez les mineurs d’uranium tchèques, a conclu à une association entre l’exposition au radon et le risque de leucémie (y compris LLC), mais elle ne permettait pas de considérer les autres sources d’exposition présentes dans les mines (Rericha et coll., 2006). Une étude cas-témoins de grande taille portant sur les mineurs d’uranium allemands, ne montre pas d’association entre l’exposition au radon et le risque de leucémie (Mohner et coll., 2006).

En conclusion, l’existence d’un risque de leucémie associé à l’inhalation de radon n’est pas démontrée. Des recherches complémentaires sont nécessaires, en particulier en tenant compte des différentes sources d’exposition aux rayonnements ionisants.

Des excès de leucémies ont été observés chez des patients ayant reçu des injections de Thorotrast (produit de contraste utilisé en diagnostic médical) (van Kaick et coll., 1999). Néanmoins, à l’exception de ces études comprenant des individus ayant reçu des doses très élevées, peu d’autres études ont montré un risque de leucémie associé à des expositions internes (Unscear, 2000). Une étude récente portant sur les travailleurs du nucléaire (Rocketdyne Atomics International) (Ritz et coll., 1999) aux États-Unis montre un risque élevé de mortalité par leucémies. Néanmoins, il ne ressort pas d’association statistique avec la dose due aux contaminations internes (principalement uranium et plutonium) (Boice et coll., 2006).

À partir des années 1970, des études épidémiologiques ont été lancées dans des régions à « haut niveau de radioactivité naturelle », en particulier dans les régions du Yangjiang (Chine) et du Kerala (Inde). Ces études n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de leucémie (Wei, 1997; Krishnan Nair, 1999). Néanmoins, l’essentiel des études mises en place dans les régions à forte radioactivité naturelle repose sur la comparaison de taux d’incidence ou de mortalité entre les habitants de zones « exposées » et les habitants de zones témoins, et il n’est pas sûr que ces études aient la capacité de mettre en évidence une augmentation faible du risque.

Peu d’informations sont disponibles dans la littérature épidémiologique sur les risques de lymphomes non-hodgkiniens (LNH). En effet, ces pathologies sont rarement considérées spécifiquement du fait des faibles effectifs (Unscear, 2000).

Une association entre l’exposition externe et le risque de LNH a été observée chez les survivants des bombardements de Hiroshima et Nagasaki chez les hommes, mais pas chez les femmes (Preston et coll., 1994). Les résultats des études portant sur des expositions médicales sont discordants (Unscear, 2000; Hatcher et coll., 2001). De même, hormis quelques exceptions (Omar et coll., 1999), la majorité des études portant sur des expositions professionnelles ne montrent pas d’augmentation du risque de LNH avec la dose (Unscear, 2000; Telle-Lamberton, 2005).

La revue de la littérature effectuée par l’Unscear en 2000 (Unscear, 2000) avait conclu à l’absence d’éléments suffisants pour démontrer l’existence d’une association entre l’exposition aux rayonnements ionisants et les LNH. Les études publiées depuis ne conduisent pas à modifier ce constat.

Les éléments disponibles dans la littérature épidémiologique n’indiquent pas d’association entre l’exposition aux rayonnements ionisants et le risque de lymphome de Hodgkin (Unscear, 2000).

Une association entre l’exposition externe et le risque de LNH a été observé chez les survivants des bombardements de Hiroshima et Nagasaki pour les données de mortalité (Pierce et coll., 1996), mais pas pour les données d’incidence (Preston et coll., 1994). Les résultats des études portant sur des expositions médicales ne sont pas cohérents (Ron, 1998). Plusieurs études conduites chez des travailleurs du nucléaire ont montré des excès de mortalité par myélome multiple, et certaines indiquent une augmentation du risque avec la dose (Cardis et coll., 1995; Omar et coll,. 1999; Baysson et coll., 2000; Iwasaki et coll., 2003; Telle-Lamberton, 2005).

La revue de la littérature effectuée par l’Unscear en 2000 avait conclu à l’existence d’éléments limités pour supporter l’hypothèse d’un risque radioinduit de myélome multiple. Les études publiées depuis renforcent cette hypothèse, sans pour autant fournir un modèle de relation dose-effet.

Les effets des champs électriques et magnétiques et des UV ont été recherchés respectivement sur les leucémies et lymphomes non hodgkiniens.

Les champs électriques et magnétiques à extrêmement basse fréquence (CEM-EBF) sont générés à proximité de caténaires, transformateurs et appareils électriques dans lesquels passe du courant électrique alternatif 50 Hz (ou 60 Hz en Amérique du Nord). Les CEM-EBF ont été classés comme possiblement cancérogènes (2B) par le Circ en 2002, essentiellement sur la base des résultats obtenus chez les enfants. En revanche, chez les adultes, les éléments disponibles n’indiquent pas d’effets des CEM-EBF sur le risque de leucémie (IARC, 2002).

De nombreuses études ont étudié les risques associés aux expositions domestiques aux CEM-EBF. Néanmoins, celles-ci sont limitées, en particulier par l’absence de mesures individuelles des expositions, et ne produisent pas de résultats concordants (IARC, 2002). Une très large étude effectuée en Finlande n’a pas montré de risque accru de leucémie chez les individus résidant à moins de 500 m de lignes à haute tension (Verkasalo et coll, 1996). Les études effectuées sur des expositions professionnelles à partir des années 1980 n’ont pas non plus permis de dégager de tendance claire sur une association entre le risque de leucémie et l’exposition aux CEM-EBF. Une étude cas-témoin nichée au sein de 5 cohortes de grandes entreprises de production d’énergie électrique (incluant EDF en France) a montré un risque modéré : risque relatif de 1,4 (IC 95 % [0,85-2,10]) pour une exposition supérieure à 16 μT.année versus inférieure à 4 μT.année. L’augmentation du risque relatif pour 10 μT.année était de 1,09 (IC 95 % [0,98-1,20]), à la limite de la significativité statistique, mais la variabilité des estimations de risque entre les 5 études limitait l’interprétation des résultats de l’étude conjointe (Kheifets et coll, 1999).

L’hypothèse d’un rôle des UV solaires a été proposée pour tenter d’expliquer l’augmentation d’incidence des lymphomes non hodgkiniens au cours des 30 dernières années (Cartwright et coll., 1994). L’habitude de s’exposer aux UV a en effet progressé sur la même période, alors que la protection par la couche d’ozone diminuait. L’existence d’un gradient d’incidence Nord-Sud en Grande-Bretagne (Bentham et coll., 1996) et l’augmentation du risque de cancers cutanés chez les sujets atteints de lymphomes non hodgkiniens dans les pays scandinaves ont également été avancés en faveur de cette hypothèse (Adami et coll., 1995). Les résultats les plus récents des études écologiques et des études cas-témoins évoquent au contraire une association négative entre lymphome et exposition solaire (Hu et coll., 2004; Hughes et coll., 2004; Smedby et coll., 2005).

Le benzène a été très largement utilisé comme élément de base de nombreuses synthèses chimiques, comme diluant des encres, des peintures et des colles ou encore comme dégraissant. Les secteurs de l’industrie de la chaussure, de l’industrie chimique, de l’industrie du caoutchouc et de l’imprimerie ont donné lieu à de très fortes expositions. L’essence utilisée comme carburant contient 1 à 5 % de benzène et est aujourd’hui à l’origine d’expositions nettement plus faibles mais très fréquentes en population générale. La responsabilité du benzène dans les leucémies a été clairement établie sur des arguments expérimentaux et épidémiologiques (Austin, 1988). En France, les leucémies et les syndromes myéloprolifératifs survenant dans le cadre d’une exposition professionnelle au benzène peuvent être pris en charge comme maladie professionnelle (tableaux 4 du régime général et 19 du régime agricole).

Les questions de recherche qui demeurent sont celles des risques aux faibles doses, et de l’implication du benzène dans les différents sous-types d’hémopathie. Les données épidémiologiques qui ont permis d’établir la cancérogénicité du benzène pour l’homme proviennent de milieux de travail où l’exposition était particulièrement élevée (Rinsky, 1989). Cependant, les données des cohortes d’employés chinois (Hayes et coll., 1997) et australiens (Glass, 2003) ont mis en évidence un risque de leucémie associé à des expositions au benzène beaucoup plus basses que celles qui avaient révélé le lien entre benzène et leucémie. Des polymorphismes des gènes codant pour les enzymes NQO1 et myélopéroxydase, qui favorisent l’hématotoxicité du benzène (Lan et coll., 2004), pourraient également favoriser sa cancérogénicité dans les populations plus faiblement exposées. Le benzène est clairement lié au risque de leucémie aiguë myéloïde, mais probablement aussi au risque de leucémie aiguë lymphoïde (Savitz et Andrews, 1997). L’implication du benzène dans les lymphomes et les myélomes est considérée comme improbable. Les méta-analyses semblent écarter un lien fort entre myélome multiple et exposition au benzène (Bezabeh et coll., 1996; Sonoda et coll., 2001). Une revue de la littérature a récemment conclu à l’absence de lien entre les expositions industrielles au benzène et les lymphomes non hodgkiniens, incriminant les coexpositions industrielles dans les liens positifs rapportés par certaines études (Lamm et coll., 2005).

Le rôle des solvants organiques autres que le benzène dans les hémopathies malignes a été largement étudié, mais la littérature reste discordante. Des études bien faites et de grande taille suggèrent une augmentation du risque de lymphome non hodgkinien associée à l’exposition aux solvants organiques (Dryver et coll., 2004; Fritschi et coll., 2005; Kato et coll., 2005; Miligi et coll., 2006) ou à des professions potentiellement exposées aux solvants (Mester et coll., 2006; Zheng et coll., 2002), sans toutefois faire ressortir le rôle d’une substance particulière. Une étude suédoise a mis en évidence une association non significative avec les solvants aromatiques (Dryver et coll., 2004), croissante avec le niveau d’exposition, et dans une étude italienne les solvants les plus associés étaient les solvants aromatiques dérivés méthylés du benzène, toluène et xylène (Miligi et coll., 2006). Une étude australienne a également montré une association entre les solvants autres que le benzène et les lymphomes non hodgkiniens, avec des odds ratio croissants avec le niveau de l’exposition (Fritschi et coll., 2005). Dans les 3 études, les associations étaient comparables pour les différents types de lymphome. Une méta-analyse a repris récemment les nombreuses publications sur l’exposition au trichloréthylène, solvant chloré largement utilisé comme nettoyant et dégraissant, et n’a pas pu réunir d’éléments suffisants en faveur d’un rôle causal de l’exposition dans la survenue des lymphomes non hodgkiniens (Mandel et coll., 2006).

De nombreuses études ont été publiées sur le risque d’hémopathie lié aux activités agricoles et à l’exposition à des produits phytosanitaires. En premier lieu, l’exercice du métier d’agriculteur semble associé à la survenue de plusieurs types d’hémopathies malignes lymphoïdes. Cette hypothèse a d’abord été évoquée devant des taux de mortalité par hémopathie maligne élevés chez les agriculteurs (Blair et coll., 1985; Pearce et Reif, 1990). Parallèlement, les études, surtout cas-témoins, se sont multipliées et au total, l’association entre lymphomes non hodgkiniens et agriculture a fait l’objet d’une cinquantaine d’études en 20 ans. Une méta-analyse de 1998 indiquait que l’augmentation de risque associée au métier d’agriculteur, toutes expositions, toutes périodes et toutes méthodologies confondues était significative mais extrêmement faible (1,10 [1,03-1,19]), légèrement plus marquée pour les études cas-témoins (Khuder et coll., 1998). Les mêmes auteurs ont également publié des méta-analyses montrant un lien très modéré entre l’exercice du métier d’agriculteur et le risque de myélome multiple (Khuder et Mutgi, 1997) et de lymphome de Hodgkin (Khuder et coll., 1999).

Le métier d’agriculteur recouvre un ensemble de travaux et d’expositions variés, qui est très hétérogène à la fois au sein d’une population, entre populations et entre périodes. Agréger ces activités est probablement à l’origine de biais de classement majeurs et d’une sous-estimation des associations. Une autre source de sous-estimation des risques peut être l’utilisation d’une définition trop large des types d’hémopathies malignes. Les études réalisées au cours des 20 dernières années se sont attachées à préciser les expositions aux pesticides et à affiner les classements des hémopathies. Le rôle des pesticides, et tout particulièrement des herbicides phénoxyacétiques ou phytohormones qui ont été les herbicides les plus utilisés entre les années 1950 et 1980, a d’abord été évoqué en Suède (Hardell et coll., 1981). L’association a été retrouvée dans une étude américaine portant à la fois sur le lymphome non hodgkinien et le sarcome des tissus mous, chez les forestiers mais pas chez les agriculteurs (Woods et coll., 1987), et elle n’a pas été retrouvée dans une étude de Nouvelle-Zélande (Pearce et coll., 1985). Le National Cancer Institute (NCI) a mis en place 3 études cas-témoins dans des états ruraux des États-Unis, qui ont également mis en évidence l’association (Hoar et coll., 1986; Zahm et coll., 1990). Toutefois, une réanalyse de ces données a remis en question ces premiers résultats (De Roos et coll., 2003). Dans ces études, l’exposition aux insecticides, plus particulièrement aux organophosphorés et aux carbamates, était associée au risque de lymphome non hodgkinien (Waddell et coll., 2001; Zheng et coll., 2001; De Roos et coll., 2003). De la même façon, un lien entre leucémie lymphoïde chronique et exposition aux insecticides organophosphorés, notamment par application sur les animaux d’élevage, a été observé dans une étude réalisée dans le Minnesota et dans l’Iowa (Brown et coll., 1990). À la même époque, en Suède, une association forte a été observée entre exposition au DDT et leucémie lymphoïde chronique, l’étude étant réalisée sur des cas prévalents (Flodin et coll., 1988). Une association nette entre la leucémie à tricholeucocytes et l’activité d’agriculteur a été observée en France (Clavel et coll., 1996) et en Suède (Nordström et coll., 1997). Ces entités sont actuellement rattachées aux lymphomes non hodgkiniens. Trois études cas-témoins récentes consacrées aux lymphomes au sens large de l’ICD-O-3 ont également montré une association avec le métier d’agriculteur (van Balen et coll., 2006; Mester et coll., 2006; Orsi et coll., 2007) ou d’horticulteur et de viticulteur (Costantini et coll., 2001). Enfin, une étude cas-témoins au sein de la cohorte de l’American Cancer Society a mis en évidence une association entre myélome multiple et utilisation professionnelle de pesticides en milieu agricole (Boffetta et coll., 1989). L’association n’a pas été retrouvée dans une étude en Iowa (Brown et coll., 1993) et dans une autre étude américaine fondée sur des registres, il existait une association avec l’utilisation importante de pesticides, plus marquée pour les utilisations agricoles de pesticides et pas d’association en revanche pour l’exercice d’agriculteur sans manipulation de pesticides (Demers et coll., 1993). Une étude plus récente a également trouvé une augmentation très modérée et significative du risque de myélome chez les utilisateurs de pesticides (Baris et coll., 2004). Une étude suédoise a mis en évidence une association avec l’utilisation de DDT et d’herbicides phénoxyacétiques (Eriksson et coll., 1992) et une étude cas-témoins italienne a montré une association avec l’arboriculture, connue pour être à l’origine de fortes expositions aux pesticides, et l’exposition aux insecticides organochlorés (Nanni et coll., 1998).

Les études sur les lymphomes non hodgkiniens du NCI ont été réanalysées après avoir recollecté les tumeurs pour environ la moitié des cas, recherché une translocation t(14 ;18) dans ces tumeurs et classé les malades en fonction de leur type de lymphome et de leur statut vis-à-vis de la t(14 ;18). Les deux études suggèrent que le lien entre pesticides et lymphomes non hodgkiniens pourrait être restreint aux lymphomes, folliculaires ou diffus à grandes cellules, porteurs de la translocation t(14 ;18) (Schroeder et coll., 2001; Chiu et coll., 2006). Des cohortes de sujets exposés aux pesticides ont été suivies dans plusieurs pays. Un excès modéré de lymphomes a été observé dans une cohorte d’agriculteurs canadiens (Morrison et coll., 1994) avec une tendance à l’augmentation du risque en fonction de la surface traitée par les herbicides. Un excès de mortalité par lymphome a également été observé chez des employés de l’industrie céréalière susceptibles d’avoir été exposés aux insecticides (Alavanja et coll., 1987). Un excès très modéré d’hémopathies malignes a également été rapporté dans certaines catégories d’activité au sein de cohortes d’agriculteurs suèdois (Wiklund et coll., 1995), norvégiens (Kristensen et coll., 1996) et finlandais (Pukkala et coll., 1997). Plusieurs études ont été réalisées sur des cohortes de sujets chargés, comme agriculteurs ou non, de l’épandage de pesticides. Une étude italienne a montré un petit excès de lymphomes (Corrao et coll., 1989), et l’étude hollandaise avait montré une augmentation franche du risque de myélome multiple parmi les sujets appliquant des herbicides (Swaen et coll., 1992), qui ne s’est pas confirmée ultérieurement (Swaen et coll., 2004). Dans l’Agriculture Health Study de Caroline du Nord, le risque de lymphome non hodgkinien apparaît plus élevé chez les sujets qui ont manipulé des insecticides organophosphorés (Lee et coll., 2004) et organochlorés (Purdue et coll., 2007). Dans une cohorte néozélandaise, la mortalité par myélome multiple était accrue chez les manipulateurs d’herbicides phénoxyacétiques (Mannetje et coll., 2005).

L’oxyde d’éthylène est utilisé pour stériliser le matériel médical et dans l’industrie chimique, notamment pour la synthèse d’éthylène glycol. L’oxyde d’éthylène a été classé par le Circ parmi les cancérogènes certains (groupe 1) sur la base de données expérimentales convaincantes plus que sur les données épidémiologiques. En effet, les données chez l’homme sont peu nombreuses. Si les données de mortalité de cohortes conduites en Suède (Hagmar et coll., 1991) et aux États-Unis (Steenland et coll., 1991, Teta et coll., 1993), suggèrent une augmentation de la mortalité par tumeur hématopoïétique lymphoïde, une cohorte des États-Unis ne retrouve aucune association (Teta et coll., 1993).

Les expositions professionnelles au formaldéhyde se rencontrent plus particulièrement chez les anatomopathologistes et les embaumeurs mais également en milieu industriel, dans la fabrication du papier et de certaines résines. Le formaldéhyde a été récemment réévalué par le Circ et classé parmi les cancérogènes certains (groupe 1), principalement à cause de son implication dans les cancers du nasopharynx (IARC, 2006). Une augmentation de la mortalité par leucémie a été observée dans des cohortes d’embaumeurs et d’anatomopathologistes (Collins et coll., 2004). En milieu industriel, les mises à jour récentes de deux études de cohorte des États-Unis suggèrent également une augmentation du risque de leucémie (Hauptmann et coll., 2003; Pinkerton et coll., 2004). Toutefois, leurs résultats restent discutables (Cole et coll., 2004), et une étude britannique a apporté des résultats négatifs (Coggon et coll., 2003). L’ensemble de ces éléments a conduit le Circ à considérer comme encore insuffisantes les preuves, bien que fortes, en faveur d’un rôle leucémogène du formaldéhyde (Cogliano et coll., 2005).

Le butadiène 1,3 est utilisé dans la fabrication des polymères dans l’industrie des caoutchoucs de synthèse et des latex. Il a été classé par le Circ dans le groupe 2A des cancérogènes probables, principalement du fait de sa cancérogénicité établie chez l’animal (IARC, 1999). Les données chez l’homme proviennent des études de cohorte réalisées dans l’industrie de production de caoutchouc synthétique, qui ne sont pas très nombreuses et dans lesquelles les expositions sont généralement multiples et le Circ a estimé que les preuves du rôle leucémogène du butadiène chez l’homme étaient limitées. Une augmentation du risque de leucémie a été observée dans une grande cohorte nord-américaine de l’industrie du caoutchouc mais pas dans une autre cohorte exposée au monomère de butadiene 1,3 (Matanoski et coll., 1997; Acquavella et coll., 2001; Delzell et coll., 2001; Tsai et coll., 2001; Graff et coll., 2005; Sathiakumar et coll., 2005). Les mises à jour récentes de la cohorte nord-américaine confirment l’association observée auparavant (Sathiakumar et coll., 2005).

Les observations impliquant les acides phénoxyacétiques dans le risque de lymphome non hodgkinien ont amené à s’interroger sur le rôle de dioxines qui contaminent ces herbicides organochlorés et qui sont immunotoxiques. Dans une étude cas-témoin au sein d’une cohorte de l’industrie phytosanitaire, des odds ratio élevés étaient associés aux expositions aux dioxines, plus marqués pour les expositions moyennes ou fortes, mais sans atteindre la signification statistique (Kogevinas et coll., 1995). Une revue récente des cohortes professionnelle a conclu à l’absence de risque démontré d’hémopathie maligne (Cole et coll., 2003). Ce point de vue a toutefois été fortement controversé au vu de la littérature récente (Steenland et coll., 2004), qui appuie le classement de l’exposition aux dioxines dans le groupe 1 des cancérogènes certains par le Circ en 1997 (IARC, 1997). Un excès d’hémopathies malignes, et notamment de leucémies myéloïdes, de lymphomes de Hodgkin et de lymphomes non hodgkiniens, a été observé dans les zones contaminées à la suite de l’accident de Seveso (Bertazzi et coll., 2001). Une étude écologique française a mis en évidence une augmentation d’incidence des lymphomes non hodgkiniens à proximité d’un incinérateur d’ordures ménagères générateur d’expositions aux dioxines (Viel et coll., 2000).

Une étude Suédoise a comparé les concentrations de PCB dans le tissu adipeux de 28 cas et 17 témoins et observé des odds ratios élevés, mais non significatifs, pour plusieurs types de PCB (Hardell et coll., 1995). De façon très intéressante, une équipe du NCI a récemment réalisé une étude cas-témoins sur 74 cas de lymphome non hodgkinien et 147 témoins appariés, au sein d’une cohorte constituée en 1974 dans laquelle du serum avait été conservé. Le dosage sérique de PCB était plus élevé chez les cas que chez leurs témoins, avec des odds ratio croissant avec la concentration en PCB (Rothman et coll., 1997).

Le rôle des agents infectieux a très souvent été évoqué et parfois confirmé dans l’apparition des hémopathies malignes d’origine lymphoïde mais pas de celles issues du tissu myéloïde.

Les agents infectieux responsables sont très divers mais on peut les regrouper en deux catégories selon leur mécanisme d’action : ceux qui sont responsables d’une activation lymphocytaire par le biais du récepteur à l’antigène et ceux qui contournent ce récepteur pour activer des mécanismes intrinsèques au lymphocyte. Parmi les premiers, on retrouve des bactéries comme Helicobacter pylori ou des virus comme le virus de l’hépatite C. Dans la seconde catégorie, il s’agit exclusivement de virus comme le HTLV-1 et l’EBV qui s’intègrent dans la cellule et qui se répliquent avec elle.

Dans les lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens, certaines entités sont la conséquence plus ou moins directe de l’infection par un agent infectieux identifié. C’est le cas du virus HTLV-1 qui a été le premier oncogène identifié et qui est responsable des cas de leucémie/lymphome T de l’adulte (ATLL). Le génome du virus intègre la cellule lymphoïde et provoque une expansion clonale des cellules infectées. Ce virus est présent dans la partie sud de l’archipel japonais, en Afrique intertropicale, aux Caraïbes et dans quelques zones d’Amérique centrale et du sud. Les études épidémiologiques ont montré très tôt que dans ces régions le risque de lymphome est très élevé (Clark et coll., 1985; Manns et coll., 1993).

Le rôle de l’infection par le virus de l’immunodéficience acquise humaine (VIH) est également indéniable dans l’apparition de lymphomes avec des SIR de 18,3 (8,39-34,8) pour le lymphome de Hodgkin, de 12,1 (2,5-35,4) pour le myélome, de 103 pour le lymphome de Burkitt et de 134 pour les lymphomes diffus à grandes cellules B (Grulich et coll., 1999; Mbulaiteye et coll., 2003). Ces lymphomes ont des localisations particulières : cérébrales, séreuses... comme dans les autres déficits immunitaires. Ils font actuellement partie de la définition du syndrome d’immunodéficience acquise (Raphaël et coll., 2001) et le traitement par trithérapie a fait considérablement diminuer le risque d’apparition (Navarro et Kaplan, 2006).

En 1994, le génome du virus HHV-8 a été découvert dans les cellules du sarcome de Kaposi (Chang et coll., 1994). Depuis, ce virus a été retrouvé et également reconnu responsable de la maladie de Castelman disséminée et de lymphomes des séreuses (Uphoff et coll., 1998). Il n’est pas reconnu comme facteur de risque dans les autres hémopathies lymphoïdes (De San José et coll. 2004).

Les résultats des études cas-témoins (Matsuo et coll., 2004; Nieters et coll., 2006) et de cohorte (Duberg et coll., 2005) sont nettement en faveur d’une augmentation du risque de lymphome chez les patients infectés par le virus de l’hépatite C.

Le premier agent viral impliqué dans l’apparition d’hémopathie lymphoïde a été le virus d’Epstein Barr (EBV) qui a été retrouvé dans les cellules de quasiment tous les lymphomes de Burkitt en Afrique équatoriale et dans 20 % environ de ces mêmes lymphomes en Europe (Epstein et coll., 1964; de-Thé, 1985). Ce même virus a ensuite été associé au lymphome de Hodgkin puis retrouvé sous forme clonale dans près de 40 % des lymphomes de Hodgkin (Anagnostopoulos et coll., 1995; Glaser et coll., 1997; Weiss et coll., 1989). L’EBV a également été associé aux proliférations lymphoïdes B survenant en cas de déficit immunitaire comme dans les suites de greffe d’organe ou associé au VIH mais aussi à des lymphomes extra-nodaux T/NK de type nasal. Si le rôle de l’EBV est quasi certain dans l’apparition de ces diverses entités, ses mécanismes d’action restent encore débattus (Hsu et Glaser, 2000; Thorley-Lawson et Gross, 2004; Rochford et coll., 2005).

Deux bactéries sont des facteurs de risque reconnus d’hémopathie lymphoïde. Il s’agit d’Helicobacter pylori qui en entretenant une inflammation chronique de la muqueuse de l’estomac est responsable de l’apparition de lymphome Malt de l’estomac (Wotherspoon et coll., 1991; Parsonnet et coll., 1994). L’éradication de la bactérie entraîne d’ailleurs la régression du processus tumoral (Wotherspoon et coll., 1991). L’autre bactérie est Borrelia burgdorferi qui est retrouvée associée aux lymphomes cutanés en Europe mais pas aux États-Unis et en Asie (Garbe et coll., 1991; Wood et coll., 2001; Li et coll., 2003; Colli et coll., 2004).

D’autres agents sont suspectés d’être des facteurs de risque d’hémopathies lymphoïdes mais ces associations demandent à être confirmées. Il s’agit principalement de Chlamydia psittaci dans les lymphomes des annexes oculaires (Ferreri et coll., 2004; Rosado et coll., 2006) et de Campylobacter jejuni dans les maladies immuno-prolifératives de l’intestin (Lecuit et coll., 2004). Le rôle d’autres agents infectieux comme le SV40, le cytomégalo-virus (CMV) et Chlamydia pneumoniae a été suspecté mais infirmé par la suite.

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