Les principaux facteurs de risque des hémopathies malignes de l’enfant actuellement connus sont des facteurs de risque iatrogènes, et plus précisément les chimiothérapies anticancéreuses (agents alkylants et inhibiteurs des topo-II-isomérases) et la radiothérapie qui augmentent le risque de leucémie, et les traitements immunosuppresseurs qui augmentent le risque de lymphome. Les autres situations d’exposition aux radiations ionisantes à forte dose sont essentiellement accidentelles aujourd’hui, grâce aux mesures de prévention réduisant les irradiations médicales pendant la grossesse et pendant l’enfance. Les trisomies 21 constituent un facteur de risque majeur de leucémie, en particulier de leucémie aiguë myéloblastique. Certains syndromes dus à des mutations ou des délétions génétiques identifiées comme les syndromes d’instabilité chromosomique (anémie de Fanconi, ataxie télangiectasie, syndrome de Bloom), la neurofibromatose de von Recklinghausen ou les déficits immunitaires congénitaux favorisent la survenue d’hémopathies malignes dès l’enfance. La leucémie peut aussi, exceptionnellement, survenir dans le cadre du syndrome de Li et Fraumeni. Enfin, le virus d’Epstein-Barr est à l’origine de lymphomes de Burkitt et de lymphomes de Hodgkin. Si le paludisme est un cofacteur établi des lymphomes de Burkitt en Afrique, les autres cofacteurs de la lymphomagenèse par EBV restent à découvrir. Très peu de cas sont finalement attribuables à des facteurs de risque établis. La recherche de facteurs de risque s’appuie sur les modèles connus : expositions aux radiations ionisantes et au benzène (pollution de l’air) à faible dose ou tabagisme passif, recherche de facteurs infectieux proches de ceux qui existent chez l’animal (herpès virus du lymphome du poulet, rétrovirus des leucémies aviaires, félines ou bovines…). D’autres pistes impliquent l’environnement général (pesticides, champs magnétiques à extrêmement basse fréquence) et l’évolution du mode de vie et ses conséquences sur le système immunitaire. Ces facteurs de risque potentiels ne se traduisent pas nécessairement par des évolutions temporelles de l’incidence sur ces 20 dernières années compte tenu de l’échelle de temps parfois longue et de l’amplitude faible des variations de l’environnement de la femme enceinte et de l’enfant sur cette période.

L’exposition aux rayonnements ionisants à forte dose est un facteur de risque reconnu de leucémie infantile (Unscear, 2000). Néanmoins, de nombreuses interrogations persistent pour ce qui est des effets attribuables aux expositions internes et aux risques associés aux très faibles expositions.

Comme pour les adultes, l’exposition externe aux rayonnements ionisants est un facteur de risque reconnu de leucémie infantile. De plus, la littérature épidémiologique suggère un effet plus important des expositions aux rayonnements ionisants reçues durant l’enfance. Pour les leucémies par exemple, l’étude des survivants de Hiroshima et Nagasaki montre un risque par unité de dose 5 à 10 fois plus élevé si l’exposition survient avant l’âge de 5 ans ou à l’âge adulte (figure 20.1). De plus, le délai de survenue des cancers après l’exposition pourrait être plus court pour une exposition durant l’enfance (Preston et coll., 2004).

L’Oxford Survey of Chidhood Cancer a été initiée dans les années 1950 en Grande-Bretagne. Cette étude cas-témoins s’est intéressée au risque de cancer chez les enfants dont la mère avait été soumise à des examens radiologiques durant la grossesse. Elle incluait plus de 10 000 cas et témoins appariés nés entre 1943 à 1976. Un excès de leucémie a été observé chez les enfants ayant reçu une exposition in utero à partir de 10 milliGray (mGy) (Doll et Wakeford, 1997; Wakeford et Little, 2003). Néanmoins, des études plus récentes, portant sur des expositions in utero plus faibles, n’ont pas retrouvé d’excès (Ron, 2003).

Des études dosimétriques récentes indiquent qu’une part de la dose dûe au radon et à ses descendants radioactifs peut être délivrée à la moelle osseuse (Kendall et Smith, 2002). Néanmoins, pour une même concentration de radon, la dose délivrée à la moelle osseuse serait plus élevée chez un adulte que chez un enfant (Richardson et coll, 1991; Rommens et coll., 2001).

Certaines études épidémiologiques se sont intéressées spécifiquement au risque de leucémie chez les enfants. Une association entre la concentration de radon dans l’habitat et le risque de leucémie est régulièrement retrouvée dans les études écologiques (Laurier et coll., 2001). Une étude récente effectuée en France observe une association modérée mais significative entre l’exposition au radon et l’incidence des leucémies myéloïdes aiguës chez les enfants. D’après cette étude, et en supposant une relation causale, l’exposition au radon de la population française pourrait expliquer de l’ordre de 5 % des leucémies infantiles (Evrard et coll., 2005 et 2006a). Une association entre l’exposition au radon et le risque de leucémie n’est pas confirmée par les études cas-témoins en population générale (Lubin et coll., 1998; Steinbuch et coll. 1999; Kaletsch et coll, 1999; UK CCS Investigators, 2002). Néanmoins, malgré la taille importante des études les plus récentes (plusieurs milliers de cas et de témoins), il n’est pas sûr que ces études aient la capacité de mettre en évidence un risque de faible ampleur, tel que suggéré par les études écologiques.

Comme chez les adultes, les études épidémiologiques mises en place dans des régions à « haut niveau de radioactivité naturelle » n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de leucémie chez les enfants (Akiba et coll., 2000). Une augmentation de la mortalité par leucémie avait été notée pour la tranche d’âge des 0-1 an dans une étude effectuée dans le Yangjiang, en Chine, mais cet excès ne reposait que sur 3 décès observés (Akiba et coll., 1997).

Depuis 1984, de nombreuses études épidémiologiques ont analysé le risque de leucémie chez les jeunes à proximité de sites nucléaires. Des excès localisés persistants ont été identifiés auprès de certains sites : Sellafield (Grande-Bretagne), Dounreay (Ecosse) et Krummel (Allemagne) (Laurier et coll., 2002). Néanmoins, les études globales effectuées autour de plusieurs sites simultanément n’ont pas montré d’augmentation du risque de leucémie à proximité des sites nucléaires (Laurier et Bard, 1999). En France, plusieurs études ont été effectuées, en particulier autour des sites de La Hague et de Marcoule (Viel et coll., 1995; Bouges et coll., 1999; Laurier, 1999). Une étude de la mortalité autour de 13 sites a été publiée en 1995. Celle-ci ne montrait pas d’excès de risque chez les 0-24 ans résidant à moins de 16 km de ces sites, mais cette étude ne portait que sur 69 décès observés (Hattchouel, et coll., 1995). Récemment, une étude systématique de l’incidence des leucémies infantiles à proximité des sites nucléaires français a été effectuée, sur la base des données du registre national des hémopathies malignes de l’enfant. Au total, 670 cas de leucémies ont été observés entre 1990 et 1998 chez les enfants de moins de 15 ans habitant à 20 km ou moins de 29 sites nucléaires pour 729,09 cas attendus. Cette étude n’a pas montré d’augmentation du risque globalement à proximité des installations nucléaires, ni de variation significative du risque avec la distance ou la puissance des installations (White-Koning et coll., 2004 et 2006). Une seconde étude, reposant sur un découpage géographique prenant en compte la dispersion environnementale des rejets gazeux des installations, a abouti aux mêmes conclusions (Evrard et coll., 2006b).

En résumé, il n’apparaît pas d’excès de leucémie à proximité des sites nucléaires. L’hypothèse d’un lien avec l’exposition environnementale due aux rejets des installations n’est pas retenue pour expliquer les excès qui ont été observés localement à proximité de certains sites (Dionan et coll., 1986; Comare 1996; Groupe radioécologie Nord-Cotentin, 1999).

L’hypothèse d’une association entre l’exposition des pères avant la conception et le risque de leucémie chez les enfants a été avancée en 1990 par Gardner et coll. pour tenter d’expliquer l’agrégat de Sellafield (Gardner et coll., 1990). De nombreuses études ont par la suite cherché à vérifier cette relation, et la prise en compte de l’ensemble des résultats a conduit à l’abandon de l’hypothèse de Gardner (Doll et coll., 1994; Little et coll., 1995).

En réponse à une étude cas-témoins suggérant un lien entre l’exposition environnementale aux rayonnements ionisants et le risque de leucémie chez les jeunes du Nord-Cotentin (Pobel et Viel, 1997), une évaluation du risque radio-induit de leucémie a été lancée en 1997 dans le cadre du Groupe radioécologie Nord-Cotentin. Ce travail a conclu que les doses dues aux rejets des installations nucléaires du Nord-Cotentin étaient très faibles par rapport aux doses dues aux autres sources d’exposition (exposition naturelle, médicale, due aux retombées des essais atmosphériques…), et que les expositions dues aux rejets des installations nucléaires locales ne pouvaient expliquer les associations observées dans l’étude épidémiologique cas-témoins (Groupe radioécologie Nord-Cotentin, 1999; Laurier et coll., 2000; Rommens et coll., 2000).

Les champs électriques et magnétiques à extrêmement basse fréquence (CEM-EBF) sont générés à proximité de caténaires, transformateurs et appareils électriques dans lesquels passe du courant électrique alternatif 50 Hz (ou 60 Hz en Amérique du Nord). Il n’existe pas d’argument expérimental en faveur de la cancérogénicité directe de ces champs qui, contrairement aux radiations ionisantes et aux UV, n’induisent pas de lésion du génome, même à forte dose. Leur responsabilité dans les leucémies de l’enfant a été évoquée pour la première fois en 1979 sur le câblage électrique du domicile (Wertheimer et Leeper, 1979). Plus d’une dizaine d’études cas-témoins ont été réalisées par la suite, avec une estimation des expositions aux CEM-EBF fondées soit sur des mesures dans les habitations, soit sur des calculs reposant sur la distance à des lignes à haute tension et des caractéristiques techniques de ces lignes. Plusieurs de ces études ont été rassemblées dans 2 études publiées en 2000. D’après l’estimation d’Ahlbom et coll. (2000), le risque de leucémie de l’enfant doublerait chez les enfants exposés à des champs de 0,4 μT ou plus, qui concerneraient moins de 1 % des enfants. L’analyse de Greenland et coll. (2000) qui inclut un sous-ensemble d’études un peu différent, estime le risque relatif à 1,7 à partir de 0,3 μT. Aucune des 2 études ne met en évidence de relation dose risque. Leurs résultats convergents ont amené le Circ à classer les CEM-EBF en 2B, c’est-à-dire à considérer ces champs comme des agents possiblement cancérogènes en dépit de l’absence d’arguments expérimentaux. Depuis, une étude japonaise a apporté des estimations du même ordre (Kabuto et coll., 2006). De façon très intéressante, Draper et coll. ont récemment rapporté une augmentation de risque de 1,7 chez les enfants résidant à moins de 200 m de lignes à haute tension, ce qui correspond à des champs plus faibles en moyenne que ceux qui étaient pointés par les analyses poolées, et conclu qu’environ 1 % des cas britanniques pourraient être attribuables à ces expositions (Draper et coll., 2005).

La possibilité d’une origine infectieuse des leucémies de l’enfant est envisagée depuis plusieurs dizaines d’années. Au cours des années 1960, des virus du type rétrovirus et herpès virus ont été identifiés dans plusieurs leucémies animales, notamment chez les chats, les poulets, et les bovins. Le virus d’Epstein-Barr a été identifié dans une grande proportion de lymphomes de Burkitt et de lymphomes de Hodgkin, et le virus HTLV-1 induit une forme spécifique de LAL T de l’adulte. Cependant, aucun virus spécifique n’a jamais été mis en cause dans les leucémies de l’enfant. De façon très intéressante, une étude a récemment établi une corrélation entre l’incidence des leucémies de l’enfant et celle des épidémies de grippe (Kroll et coll., 2006).

L’hypothèse d’un rôle direct ou indirect des infections dans les leucémies de l’enfant a pris un nouvel essor à la fin des années 1980, stimulée par plusieurs observations épidémiologiques :

• les agrégations de cas observées à proximité de sites nucléaires générant une exposition aux radiations inférieure au bruit de fond d’origine naturelle (Kinlen, 1988) ;

• le pic d’incidence caractéristique des LAL dites communes, qui se produit à l’âge de la mise en collectivité, et qui semble s’être installé progressivement avec le développement de l’hygiène dans les pays industrialisés (Greaves, 1988) ;

• la mise en évidence de petites tendances à l’agrégation spatiale et temporelle des cas (Petridou et coll., 1996; Alexander et coll., 1998; Dockerty et coll., 1999a ; Birch et coll., 2000; Gustafsson et coll., 2000; Bellec et coll., 2006) et une possible saisonnalité de l’incidence (Badrinath et coll., 1997; Westerbeek et coll., 1998).

Trois hypothèses ont été proposées pour rendre compte de ces observations. Elles évoquent de différentes façons une réponse anormale et rare à une infection banale.

Selon l’hypothèse proposée par Kinlen, des mouvements de population importants entraîneraient une augmentation des contacts entre des sujets infectés et des sujets susceptibles de contracter l’agent infectieux causal, supposé fréquent et endémique dans certaines régions.

Jusqu’à présent, la plupart des études réalisées dans différentes situations entraînant des mouvements de population importants ont renforcé cette hypothèse (Kinlen, 1988; Kinlen et coll., 1990; 1991; 1993 et 1995; Kinlen et Petridou, 1995; Stiller et Boyle 1996; Koushik et coll., 2001). Le risque de leucémie chez les enfants nés autour du site nucléaire de Sellafield était multiplié par 10 lorsque le village de naissance comportait une forte proportion de parents originaires d’une autre région, et expliquant ainsi la totalité de l’excès de cas révélé dans les années 1980 (Dickinson et coll., 1999). En France, une augmentation importante du risque a également été observée dans les communes proches des sites de La Hague et Flamanville ayant connu un afflux important de population lors de la construction et du développement des sites (Boutou et coll., 2002). À l’échelle nationale, l’incidence est apparue plus que doublée chez les enfants nés dans les communes isolées ayant eu les plus fortes migrations à partir d’autres régions (Rudant et coll., 2006).

Selon Greaves, la LAL commune résulterait de deux évènements génomiques indépendants. La première mutation se produirait in utero, au cours des nombreuses réplications des précurseurs des cellules de la lignée B nécessitées par la mise en place du système immunitaire, induisant un clone préleucémique. Cette étape in utero est bien établie dans bon nombre de cas (Greaves, 2005). La transformation maligne s’achèverait 2 à 3 ans après en moyenne par une deuxième mutation survenant lors d’une réponse anormale à une infection banale, chez des enfants au système immunitaire insuffisamment stimulé par des infections banales antérieures (Greaves, 1988; Greaves et coll., 1993).

Peu d’études ont directement porté sur le rôle des infections banales dans les leucémies de l’enfant. Toutes sauf une (Dockerty et coll., 1999b) ont mis en évidence des associations négatives (van Steensel-Moll et coll., 1986; Neglia et coll., 2000; Perrillat et coll., 2002a ; Jourdan-Da Silva et coll., 2004). Le mode de garde collectif peut être considéré comme un indicateur indirect des infections banales précoces. Il est associé négativement aux leucémies dans toutes les études, significativement (Infante-Rivard et coll., 2000a ; Rosenbaum et coll., 2000; Ma et coll., 2002a ; Perrillat et coll., 2002a ; Jourdan-Da Silva et coll., 2004; Gilham et coll., 2005) ou non (Petridou et coll., 1993 et 1997; Neglia et coll., 2000). Dans les études disposant de cette information, l’association était plus marquée lorsque la mise en collectivité était plus précoce.

L’hypothèse de Greaves suggère également un rôle protecteur de l’allaitement. La plupart des études ont effectivement mis en évidence un lien négatif entre allaitement et leucémie de l’enfant (Davis et coll., 1988; Petridou et coll., 1997; Rosenbaum et coll., 2000; UK Childhood Cancer Study Investigators, 2001), dans certains cas pour les allaitements de plus de 6 mois (Magnani et coll., 1990; Dockerty et coll., 1999b ; Shu et coll., 1999; Bener et coll., 2001; Hardell et coll., 2001; Perrillat et coll., 2002b). En revanche, l’étude prospective britannique d’Oxford n’a pas mis en évidence de tendance à la réduction de la mortalité par leucémie chez les enfants allaités (Lancashire et Sorahan, 2003).

Selon Smith, la LAL serait la conséquence d’une infection spécifique contractée in utero, avec un temps de latence d’environ deux ans (Smith et coll., 1997). L’amélioration des conditions d’hygiène avec l’industrialisation aurait progressivement reculé l’âge au premier contact, augmentant ainsi la probabilité d’une primo-infection maternelle à l’agent infectieux pendant sa grossesse. Le polyomavirus JC a été mis en cause (Smith et coll., 1998) mais réfuté après une étude de recherche de génome viral dans 15 cas de LAL commune (MacKenzie et coll., 1999).

Les expositions à l’essence, aux gaz d’échappement et à la fumée de tabac constituent la principale source d’exposition au benzène de la population générale d’âge pédiatrique. Bien que peu nombreuses, les études publiées suggèrent une augmentation du risque de leucémie à proximité des routes à gros trafic (Savitz et Feingold, 1989; Nordlinder et coll., 1997; Feychting et coll., 1998; Jarvholm et coll., 2000; Pearson et coll., 2000; Crosignani et coll., 2004; Reynolds et coll., 2004; Visser et coll., 2004).

Les études portant sur les pollutions d’origine industrielle sont encore très rares. La méthodologie de l’étude britannique de Knox et Gilman, qui suggérait une augmentation d’incidence autour des sites pétroliers et métallurgiques, été très critiquée (Knox et Gilman, 1997). Deux autres études n’ont montré aucune augmentation d’incidence à proximité de sites de pétrochimie (Sans et coll., 1995; Wilkinson et coll., 1999). Deux études ont rapporté une augmentation de risque à proximité de garages et stations service, à moins de 100 m pour l’une (Harrison et coll., 1999) et dans le même bâtiment ou un bâtiment mitoyen pour l’autre (Steffen et coll., 2004).

Une vingtaine d’études ont été publiées sur le rôle des expositions professionnelles parentales aux solvants organiques et aux hydrocarbures polycycliques aromatiques (Colt et Blair, 1998; Clavel et Perrillat, 2000). Leur méthodologie est très variable, notamment sur la définition (tous solvants, tous hydrocarbures ou expositions spécifique) et l’évaluation des expositions (matrices emploi-exposition, expertise ou simple intitulé non standardisé du poste de travail ; exposition maternelle ou paternelle), sur le choix des périodes pertinentes (toute la vie, avant ou pendant la grossesse). Les résultats des études sont, de fait, trop discordants pour permettre de réelles conclusions.

Globalement, la consommation maternelle de tabac pendant la grossesse n’est pas associée aux leucémies de l’enfant (Robison et coll., 1989; Severson et coll., 1993; van Duijn et coll., 1994; Petridou et coll., 1997; Infante-Rivard et coll., 2000b ; Pang et coll., 2003; Menegaux et coll., 2005; Trivers et coll., 2006). La consommation de tabac était associée négativement à la leucémie chez l’enfant de moins de 18 mois dans une étude (Shu et coll., 1996) et deux autres études ont rapporté des associations positives pour la LAL (Stjernfeldt et coll., 1986; John et coll., 1991).

Toutes les études publiées aujourd’hui suggèrent un doublement du risque de leucémie chez les enfants dont la mère a utilisé des pesticides à usage domestique. L’association paraît concerner l’utilisation de ces produits pendant la grossesse et la petite enfance, dans le jardin et à domicile (Lowengart et coll., 1987; Shu et coll., 1988; Buckley et coll., 1989; Magnani et coll., 1990; Leiss et Savitz, 1995; Meinert et coll., 1996; Infante-Rivard et coll., 1999; Ma et coll., 2002b ; Menegaux et coll., 2006), voire en shampooing insecticide contre les poux (Menegaux et coll., 2006). Ces études, qui sont toutes fondées sur l’interrogatoire des mères, ne parviennent toutefois pas à préciser les circonstances et la nature précises de ces expositions. Une association avec l’utilisation professionnelle de pesticides par les parents a également été rapportée (Lowengart et coll., 1987; Buckley et coll., 1989; Magnani et coll., 1990). Là encore, aucun pesticide n’a été incriminé en particulier.

Le rôle de la consommation maternelle d’alcool a été moins étudié que la consommation de tabac. Quatre études ont mis en évidence des associations positives entre la consommation d’alcool maternelle pendant la grossesse et les leucémies aiguës (Severson et coll., 1993; van Duijn et coll., 1994; Shu et coll., 1996; Menegaux et coll., 2005). Deux études ont rapporté des associations négatives (Petridou et coll, 1997; Infante-Rivard et coll., 2002b). La consommation maternelle de cannabis pendant la grossesse a été évoquée comme facteur de risque des leucémies par une étude (Robison et coll., 1989), mais une étude récente a montré une relation inverse dans la leucémie du nourrisson (Trivers et coll., 2006). Les études sur le rôle de l’alimentation maternelle pendant la grossesse sont restées très préliminaires (Ross et coll., 1996).

Les résultats de deux études, l’une réalisée au Canada sur des effectifs compris entre 120 et 190 cas, l’autre en France sur 219 cas et 105 témoins, ont été publiés durant les 10 dernières années (Infante-Rivard et coll., 1999, 2000b et c, 2002a et b ; Clavel et coll., 2005). Les polymorphismes génétiques et les expositions environnementales analysés dans ces études sont donnés dans le tableau 20.I.

Les interactions entre d’une part la consommation de tabac de la mère durant la grossesse et le polymorphisme GSTM1 de l’enfant, d’autre part la consommation d’alcool et le polymorphisme CYP1A1*2A, ont été analysées dans les deux études. Une augmentation du risque de leucémie a été observée chez les enfants dont les mères fumaient plus de 20 cigarettes par jour durant les second et troisième trimestres de grossesse et porteurs de l’allèle variant CYP1A1*2A (OR = 2,8) dans l’étude canadienne. Les résultats de l’étude française sont également en faveur d’une interaction entre ces deux facteurs (OR = 2,2). En revanche, les résultats des deux études sur l’interaction entre la consommation d’alcool de la mère durant la grossesse et la délétion du gène GSTM1 sont discordants.

L’étude canadienne suggère par ailleurs une augmentation du risque de leucémie chez les enfants exposés à certains insecticides/pesticides et porteurs de l’allèle variant CYP1A1*2A (OR = 5,6) ou CYP1A1*2B (OR = 4,7), exposés au tabac et porteurs de l’allèle variant CYP1A1*4 (OR = 5,4), et exposés à l’alcool et porteurs de l’allèle variant CYP2E1*5 (OR = 4,9). Les résultats concernant les interactions entre les trihalométhanes contenus dans l’eau de boisson et les polymorphismes des glutathion S-transférases sont difficilement interprétables compte tenu de l’imprécision des données d’exposition recueillies dans cette étude.

Enfin, d’autres interactions significatives ont été suggérées dans l’étude française : consommation de tabac et délétion du gène GSTM1 (OR = 2,3) et consommation de café et allèle variant NQO1 (OR = 0,5).

Les nombres de sujets à la fois porteurs des allèles variants et exposés aux facteurs environnementaux, en général de l’ordre d’une dizaine de cas, sont cependant très faibles et on ne peut exclure que l’ensemble des associations observées ne soient dues au hasard. D’autres études, portant sur des effectifs plus larges, sont encore nécessaires pour confirmer ces résultats préliminaires.

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