Les facteurs de risque du cancer de l’ovaire sont assez mal connus. Comme pour la majorité des cancers, l’âge est l’un des facteurs les plus importants, avec un risque maximal autour de 75 ans (InVS et coll., 2003). On distingue trois grands types de facteurs de risque de ce cancer : génétiques, hormonaux et ceux liés à l’environnement et au mode de vie.

Les facteurs génétiques seraient responsables de 5 à 10 % des cancers de l’ovaire. Des mutations familiales de certains gènes (BRCA1, BRCA2) sont connues pour fortement prédisposer à ce cancer, avec un âge de survenue plus précoce (Antoniou et coll., 2003). Elles sont également accompagnées d’autres facteurs génétiques non identifiés qui constituent une prédisposition familiale augmentant plus faiblement le risque (Negri et coll., 2003).

Concernant les facteurs hormonaux, le risque de cancer de l’ovaire serait plus élevé pour les femmes n’ayant pas eu d’enfant ou qui ont eu leur premier enfant à un âge tardif, pour les femmes ayant une puberté précoce ou une ménopause tardive. À l’inverse, les femmes qui ont utilisé des contraceptifs oraux et les multipares ont un risque réduit de cancer de l’ovaire (Chiaffarino et coll., 2001; Tung et coll., 2003; Whiteman et coll., 2003; Rossing et coll., 2004; La Vecchia, 2006; Soegaard et coll., 2007). La théorie de Fathalla suggère que le risque de cancer de l’ovaire augmente avec le nombre d’ovulations, du fait que chaque cycle ovarien fait subir à l’épithélium de l’ovaire un traumatisme dont il devra cicatriser (Fathalla, 1971). L’impact de l’utilisation des traitements hormonaux des effets de la ménopause est encore débattu, mais il semblerait que les œstrogènes et les œstro-progestatifs augmentent le risque de cancer de l’ovaire (Glud et coll., 2004; Lacey et coll., 2002 et 2006; Beral et coll., 2007). Enfin, les femmes ayant subi une hystérectomie auraient un moindre risque de cancer de l’ovaire du fait que cette intervention entraînerait une ovulation irrégulière liée aux modifications de la vascularisation des ovaires (Hankinson et coll., 1993) alors que celles ayant un antécédent d’endométriose auraient un risque accru (Melin et coll., 2006).

S’agissant des facteurs comportementaux, une forte corpulence augmenterait le risque (Schouten et coll., 2003; Rossing et coll., 2006), l’activité physique le diminuerait (Hannan, 2004), de même que la consommation de fruits ou de légumes, mais dans ces différentes études, l’effet sur le risque n’est pas fermement établi (Koushik et coll., 2005).

La littérature épidémiologique publiée à partir de 1970 fait état de la relation entre risque de cancer de l’ovaire et une dizaine de professions. Cette littérature a été résumée dans un article qui fait le point sur les résultats jusqu’en 1997, à partir de 12 études cas-témoins (témoins hospitaliers ou témoins de population), de 15 études de cohorte professionnelles, de 11 études fondées sur des registres et de 10 études de mortalité (Shen et coll., 1998). Au total, ces 48 études reposaient pour 20 d’entre elles sur des cas décédés, et pour 28 autres sur des cas incidents.

Nous avons ici détaillé les résultats de cette revue, et les avons complétés avec les études publiées depuis 1997, soit :

• 4 études concernant les pesticides, une étude américaine (Hopenhayn-Rich et coll., 2002) et une costaricaine (Wesseling et coll., 1999), toutes deux basées sur des registres, une étude de cohorte (Lynch et coll., 2006) et une étude italienne cas-témoins (Settimi et coll., 1999) ;

• concernant l’environnement professionnel, l’étude de Young (2005, triazine), de Pavuk et coll. (2004, PCB), Langseth et Andersen (1999, papier), Guo et coll. (2004) (diesel), exposition professionnelle (Shields et coll., 2002, Vasama-N) ;

• 7 études cas-témoins concernant le talc (Whittemore et coll., 1988; Purdie et coll., 1995; Chang et Risch, 1997; Godard et coll., 1998; Cramer et coll., 1999; Wong et coll., 1999; Ness et coll., 2000) et une étude de cohorte (Gertig et coll., 2000), toutes incluses dans la méta-analyse de Huncharek publiée en 2003 (Huncharek et coll., 2003).

Une étude de cohorte sur des infirmières islandaises après 20 années d’emploi n’a pas trouvé d’augmentation significative du risque (Gunnardsdottir et Rafnsson, 1995). Il en est de même pour l’étude à partir de registres finlandais (même après ajustement sur le statut social) (Pukkala, 1995). Les études de mortalité anglaise et américaine étaient également négatives (Katz, 1983; King et coll., 1994; OPCS, 1995). L’étude fondée sur le registre suédois trouve une diminution du risque chez les femmes travaillant en 1970 comme assistantes médicales (RR = 0,88 ; [0,8-0,98]) et dans les services de santé (RR = 0,89 ; [0,8-0,97]) (Shields et coll., 2002).

Les études sur les enseignantes (trois études européennes, une canadienne) sont toutes des études de mortalité. L’étude canadienne a trouvé un excès de risque non significatif (PMR = 1,7 ; [0,8-1,4]) (King et coll., 1994) ; l’étude du Royaume-Uni, un excès de 50 % chez les enseignantes du supérieur et chez les enseignantes sans autre précision (PMR = 1,5 ; [1,1-2,0]) et (PMR = 1,5 ; [1,4-1,6]) respectivement (OPCS, 1995).

Ces études couvrent des catégories d’exposition très variées. Dans une étude de registre chinoise, un SIR de 1,3 (p < 5 %) est trouvé pour les techniciennes, chercheurs et scientifiques, mais la source de données sur l’exposition était différente pour les cas et la population de comparaison, ce qui a pu biaiser les résultats (Shu et coll., 1989). Une étude de mortalité anglaise a suggéré une augmentation du risque pour les personnels administratifs et scientifiques (PMR = 1,4 ; [1,0-1,8]) (Carpenter et Roman, 1995). L’étude de l’OPCS (1995) met également en évidence des risques significativement augmentés (PMR = 1,4 ; [1,0-2,0] et 2,3 ; [1,1-4,1] pour les directrices de personnel et les scientifiques respectivement). Une étude canadienne a rapporté un excès de mortalité pour les bibliothécaires (RR = 1,4 ; [1,0-2,0]) (Aronson et Howe, 1994). Dans cette étude, des excès de risque étaient également trouvés pour de nombreuses catégories de personnel, incluant propriétaires, gestionnaires et responsables gouvernementaux, religieuses, secrétaires et autres employées de bureau, commis de vente au détail, gouvernantes, hôtesses, courtiers, agents financiers, ouvrières de l’industrie alimentaire, scientifiques, bibliothécaires. Une étude suédoise portant sur plus de 1,6 millions de femmes, a croisé les données d’exposition en 1960 et 1970 avec les registres d’incidence et de mortalité par cancer, et a enregistré plus de 9 000 cas de cancer de l’ovaire. Les professions de longue durée (c’est-à-dire exercées à la fois en 1960 et 1970) liées au risque de cancer de l’ovaire étaient les suivantes : ouvrières (RR = 1,87 sign, 24 cas), ingénieurs et techniciens (RR = 2,05 sign, 20 cas), femmes travailleurs sociaux, psychologues, personnel dirigeant (RR = 1,60 sign, 26 cas), sténodactylo et autre personnel de bureau (1,13 sign, 386 cas) (Shields et coll., 2002).

Un excès de risque de cancer de l’ovaire de 30-40 % a été trouvé dans une étude japonaise (Kono, 1983, ns, 5 cas) et américaine (Teta et coll., 1984) chez les esthéticiennes ; l’association était significative seulement dans l’étude américaine (SIR = 1,3 ; [1,0-1,8]). Une étude canadienne de mortalité a rapporté un doublement du risque pour les coiffeuses et esthéticiennes (PMR = 2,0 ; [0,9-4,0]) (Spinelli et coll., 1984). Une étude à partir de registres dans 4 pays nordiques a mis en évidence une légère augmentation du risque chez les coiffeuses, avec des SIR de 1,0 (Norvège et Suède) à 1,9 [1,3-2,6] en Finlande (Boffetta et coll., 1994). Une étude en Finlande, sur une population partiellement considérée dans l’étude précédente de Boffetta, a trouvé également un excès de risque chez les coiffeuses (SIR = 1,5 ; [1,02,2]) (Pukkala, 1995).

Les données épidémiologiques viennent d’une étude d’exposition professionnelle américaine, de trois études basées sur des registres scandinaves, de deux études anglaises (avec une partie de l’échantillon en commun) de deux études de mortalité américaines et une étude de mortalité japonaise portant sur des petits effectifs. Une augmentation du risque de 40 % dans l’une des deux études anglaises (PRR = 1,4 ; [1,0-1,9]) (Carpenter et Roman, 1995), de 30 % (ns) dans l’étude danoise (employées de blanchisseries et nettoyage à sec) (Lynge et Thygesen, 1990), et de 30 et 70 % respectivement pour les femmes employées comme blanchisseuses en 1960 et dans un pressing en 1970 dans la cohorte suédoise est mise en évidence (Shields et coll., 2002) (RR = 1,33 ; [1,04-1,7] et 1,71 ; [1,1-2,8] respectivement).

Aucune indication de risque n’a été trouvée dans cette grande catégorie, en Europe. Des augmentations sont suggérées pour les sous-catégories suivantes : milieu agricole sans autre précision en Finlande (SIR = 10,3 ; [2,1-30,0] ; 3 cas) (Pukkala, 1995), ouvrières agricoles au Canada (SMR = 11,2 ; [1,4-40,5] ; 2 cas) (Aronson et Howe, 1994), et élevage de poulets en Norvège (SIR = 1,5 ; [1,1-2,2]) (Kristensen et coll., 1996).

Une étude, à partir de registres finlandais, a montré, après ajustement sur le statut social, une augmentation du risque (SIR = 2,4 ; [1,1-4,6]) (Pukkala, 1995). Une étude à partir du registre suédois montre une augmentation (RR = 1,8 ; [1,01-3,3]) (Shields et coll., 2002), chez les femmes travaillant dans la chaussure et le cuir.

Une étude de registre finlandaise a mis en évidence une augmentation significative du risque chez les femmes modérément (2 à 10 mg/m³/an ; 1,65 [1,07-2,54]) et très (plus de 10 mg/m³/an ; 3,69 [1,38-9,86]) exposées à la fumée de diesel (Guo et coll., 2004). Une autre étude finlandaise, qui a suivi entre 1971 et 1995 toute la population active finlandaise née entre 1906 et 1945 a mis en évidence une augmentation du risque significative pour les second et troisième tertiles d’exposition au diesel (p de tendance = 0,006) (Vasama-Neuvonen et coll., 1999). Les femmes exposées aux moteurs à essence étaient aussi à risque de cancer de l’ovaire plus élevé (p de tendance = 0,05). Dans l’étude de registre suédoise, un risque significativement augmenté était également mis en évidence chez les femmes qui, au recensement de 1970, travaillaient dans la construction de moyens de transport (RR = 1,28 ; [1,02-1,6]) et dans des usines et réparation des véhicules (RR = 1,39 ; [1,1-1,8]) (Shields et coll., 2002).

Une étude conduite dans 24 états des États-Unis a mis en évidence des excès de risque pour les femmes blanches et les femmes noires (MOR = 1,4 ; [1,1-1,6] et MOR = 2,1 ; [0,9-4,8] respectivement) (Dosemeci et Blair, 1994). Aucun excès de risque n’est retrouvé dans le registre suédois.

Trois études d’exposition professionnelle, conduites dans les pays scandinaves, n’ont pas montré d’augmentation du risque chez les employés et techniciens de l’industrie pharmaceutique (Hansen et coll., 1994; Edling et Dosemeci, 1995; Pukkala, 1995). Un excès de risque est mis en évidence chez les chimistes d’une étude américaine (PMR = 2,2 ; [1,1-4,2] ; Walrath et coll., 1985). Une augmentation est observée pour les femmes travaillant dans des usines de savon, parfum et rouge à lèvres (PMR = 2,51 ; [1,1-5,6]) (Shields et coll., 2002).

Une étude cas-témoins chinoise, une étude de mortalité italienne et cinq études de registres n’ont pas trouvé d’excès de risque (Shu et coll., 1989; Burnet, 1994; Costa, 1995; Pukkala, 1995; OPCS, 1995; Shields et coll., 2002). Dans l’étude de registres finlandaise, les SIR pour les chefs et cuisinières étaient supérieurs à l’unité (SIR = 1,4 ; [1,0-1,8] ; Pukkala, 1995) mais non pour les aides cuisinières ou les serveuses, même après ajustement sur la classe sociale. En revanche, dans deux grandes études de mortalité, anglaise et américaine, des diminutions de risque étaient mises en évidence, significatives chez les Américaines blanches (PMR = 0,7 ; [0,6-0,8] ; Burnett et coll., 1994) et chez les Anglaises (OPCS, 1995). Enfin, dans l’étude sur le registre de cancer suédois, une augmentation significative de risque était trouvée pour les femmes ayant eu un travail en rapport avec la nourriture, en particulier avec le chocolat et les sucreries (RR = 2,79 ; [1,2-6,7] ; Shields et coll., 2002).

Deux études fondées sur les registres finlandais et suédois ont mis en évidence une augmentation du risque liée à l’imprimerie et à des catégories d’exposition professionnelle rencontrées dans l’imprimerie. Dans l’étude finlandaise (Pukkala, 1995), il s’agissait de travailleuses de l’industrie de l’imprimerie (SIR = 2,2 ; [1,5-3,1]), de typographes (SIR = 3,3 ; [1,4-6,5]) et lithographes (fondé sur 3 cas seulement). Dans l’étude suédoise (Shields et coll., 2002), seules les femmes étant au recensement de 1960 et de 1970 employées dans les travaux d’imprimerie étaient à risque accru (RR = 1,58 ; [1,02-2,5]).

Aucun excès de risque n’a été trouvé dans une cohorte d’ouvrières manuelles travaillant dans différentes industries d’Islande entre 1970 et 1986 (Gunnarsdottir et Rafnsson, 1992). Dans une étude de mortalité italienne, des augmentations du risque significatives ont été trouvées chez des ouvrières du métal et de l’habillement (Costa et coll., 1995), alors que dans une étude de mortalité anglaise, des diminutions de risque significatives ou à la limite de la significativité ont été mises en évidence, associée à l’emploi comme personnel de l’industrie du vêtement (couseuses, brodeuses, bobineuses, ouvrières de machines-outils, emballeuses, trieuses) (OPCS, 1995). Dans le registre suédois, une augmentation en rapport avec le travail, au recensement de 1960 et de 1970, du textile (RR = 1,43 ; [1,1-2,0]), de l’emballage, empaquetage, dock, entrepôt, et travail de pièce d’approvisionnement (RR = 1,53 ; [1,1-2,1]), de travail en exploitation des mines et minerai (RR = 2,95 ; [1,2-7,1]) était mise en évidence.

Une étude cas-témoins américaine n’a pas montré de relation entre exposition à des solvants (de type non spécifié) et risque de cancer de l’ovaire (Hartge et Stewart, 1994). Une étude cas-témoins chinoise a trouvé une augmentation du risque de 40 %, non significative liée à l’exposition au benzène (Shu et coll., 1989). L’exposition aux solvants utilisés dans le nettoyage à sec a été traitée dans un paragraphe précédent. Une grande étude danoise fondée sur les registres n’a pas trouvé d’association avec l’exposition au formaldéhyde (Hansen et Olsen, 1996), pas plus qu’une étude de cohorte finlandaise, sur des travailleuses exposées à des solvants halogénés (faible nombre de cas) (Vasama-Neuvonen et coll., 1999). Une étude qui a suivi les causes de décès de femmes employées exposées aux naphtalènes chlorés dans une usine de câbles pendant la seconde guerre mondiale, a été également négative (Ward et coll., 1994). Dans l’étude suédoise de registres, une matrice emploi-expositions a été utilisée, mais n’a pas permis de mettre en évidence d’exposition à un solvant liée au risque de cancer de l’ovaire (Shields et coll., 2002).

Une exposition aux poussières minérales inorganiques de type fibres vitreuses synthétiques était associée à une augmentation dose-effet dans l’étude de registre finlandaise (SIR = 1,3 ; [1,1-1,5]) (Vasama-Neuvonen et coll., 1999).

Une association avec les herbicides à base de triazine a été rapportée dans une étude cas-témoins italienne (OR = 2,7 ; [1,0-6,9]) (Donna et coll., 1989). Cette association peut toutefois être due à d’autres pesticides auxquels les cas ont pu être exposés. Récemment, quatre études ont été rapportées. Dans une étude américaine de registre du Kentucky, les femmes des troisième et quatrième quartiles d’exposition à l’atrazine (déduite des teneurs en atrazine de l’eau de boisson, des surfaces plantées en maïs ou des ventes de cet herbicide dans différentes communes du Kentucky) avaient une diminution significative du cancer de l’ovaire (RR = 0,77 ; [0,66-0,90] et 0,76 ; [0,65-0,88]) (Hopenhayn-Rich et coll., 2002). Une étude américaine n’a enregistré qu’un cas de cancer de l’ovaire chez plus de 20 000 femmes applicateurs d’un pesticide, la cyanizine, suivies entre 1993-97 et 2002. Une étude au Costa Rica a utilisé les données de registres de cancer, les données de recensement d’agriculteurs et des données nationales sur les pesticides. Dans les régions les plus rurales, les femmes les plus exposées avaient un excès de risque de près de 80 % (RR = 1,78 ; [1,17-2,71]) (Wesseling et coll., 1999). Dans l’étude fondée sur le registre suédois, une augmentation à la limite de la significativité était observée pour les femmes ayant eu une exposition élevée aux pesticides (RR = 1,23 ; [0,95-1,59]) (Shields et coll., 2002). Enfin, une étude cas-témoins italienne (45 cas comparés à près de 500 témoins hospitaliers, interrogés par questionnaire pour étudier les relations entre cancer et travail agricole) n’a pas mis en évidence d’augmentation significative du risque, liée à la durée d’emploi ou au type de plantation (Settimi et coll., 1999).

Les deux études sur ce sujet, une étude cas-témoins américaine (Hartge et Stewart, 1994) et l’étude finlandaise (Vasama-Neuvonen et coll., 1999) n’ont pas trouvé d’association avec le risque de cancer de l’ovaire.

Une étude cas-témoins slovaque (Pavuk et coll., 2004) a mis en évidence une diminution du risque de cancer de l’ovaire significative dans les deux districts dont la population était issue (OR = 0,6 ; [0,5-0,8] et 0,4 ; [0,2-0,6]) respectivement.

Les études existantes ne rapportent pas d’augmentation significative du risque de cancer de l’ovaire liée à l’exposition à l’amiante.

En 1982, Cramer et coll. ont publié les résultats d’une étude cas-témoins mettant en évidence une augmentation du risque de cancer de l’ovaire chez les femmes utilisant du talc génital (périnéal). Depuis cette date, plus d’une quinzaine d’études ont été effectuées, correspondant à plus de 11 000 sujets, et leurs résultats ont été synthétisés dans une méta-analyse (Huncharek et coll., 2003). Les auteurs de cette méta-analyse ont conclu à une augmentation significative du risque chez les utilisatrices versus les non utilisatrices, avec un méta-RR égal à 1,33 [1,16-1,45]. Toutefois, aucune relation doseeffet n’a été trouvée, conduisant les auteurs à s’interroger sur la validité de cette conclusion. L’étude de sensibilité selon le type d’enquête montrait que le risque dans les enquêtes cas-témoins avec témoins hospitaliers était de 1,19 [0,99-1,41] alors qu’il était de 1,38 [1,25-1,52] quand il s’agissait de témoins de population. Au final, les auteurs indiquaient que les résultats ne permettaient pas de conclure à une relation causale, et que des biais de sélection ou de confusion expliquaient les résultats observés.

Quelques études ont recherché les liens entre des polymorphismes génétiques et la survenue des cancers de l’ovaire.

Une étude a montré une augmentation de risque pour une substitution de la cytosine par la thymidine au nucléotide 677 sur 146 cas et 290 témoins (Jakubowska et coll., 2007).

Une mutation résultant en la substitution de l’isoleucine par la valine au codon 462 entraîne une diminution d’activité (variant CYP1A1*3). Une étude a montré que ce variant induisait une augmentation de risque du cancer de l’ovaire : OR = 7,2 ; IC [2,22-23,40] chez les hétérozygotes et OR = 10,5 ; IC [2,16-51,19] chez les homozygotes (Aktas et coll., 2002). Les auteurs proposent comme mécanisme une diminution de la synthèse des 2OH catechol œstrogènes, au profit des 4-OH catéchol œstrogènes, plus mutagènes.

Goodman et coll. (2001) ont montré sur 129 cas et 144 témoins que l’allèle commun contenant une valine comparé au variant homozygote Leu/Leu au codon 432 (qui résulte d’une mutation guanine/cytosine au nucléotide 1 294 résultant) augmente le risque du cancer de l’ovaire (OR = 3,8 ; IC [1,211,4] ; test de tendance p < 0,005).

Une étude illustre la complexité des effets des PMG. La déplétion GSTM1 résultant en une activité nulle de la GST s’accompagne d’une meilleure survie des cancers de l’ovaire en diminuant la résistance à la chimiothérapie (Nagle et coll., 2007).

Une seule étude, cas-témoins, a recherché une interaction entre un facteur environnemental et le PMG des enzymes de phases I et II, et notamment les enzymes impliqués dans le métabolisme des œstrogènes (Goodman et coll., 2001). L’étude portait sur 129 cas et 144 témoins et a montré une augmentation de risque associée au PMG du CYP1A ms2 (OR = 2,6 ; IC [1,2-6,0]), 1B1 Val/Leu Leu, (OR = 3,8 ; IC [1,6-9,8]), et de la COMT Met/Val Val (OR = 2,2 ; IC [1,0-4,7]. L’interaction tabagisme/CYP1A1 était significative (p = 0,03) et relativement proche de la significativité entre le CYP1B1 et la COMT : COMT Met/CYP1B1 Val (OR = 2,6 ; IC [1,2-5,7] ; p interaction = 0,17).

En conclusion, les variations internationales des taux d’incidence du cancer de l’ovaire indiquent que le mode de vie, ou des facteurs environnementaux jouent un rôle dans l’étiologie de la maladie. Les données rapportées ici proviennent d’études hétérogènes dans leur conception et leurs modalités d’analyse. En effet, il s’agit d’études cas-témoins, d’études de cohorte ou encore d’études fondées sur des registres. Elles ont analysé tantôt l’incidence, tantôt la mortalité. Enfin, les analyses ne tiennent le plus souvent pas compte des facteurs de risque de cancer de l’ovaire (facteurs reproductifs, prise de contraceptifs oraux par exemple) susceptibles d’interférer dans l’estimation des risques.

Au total, peu de professions, peu d’expositions professionnelles sont liées au risque de cancer de l’ovaire de manière convaincante en dehors de l’exposition au talc. Ce manque de résultats est peut-être dû en partie à l’hétérogénéité des études, qui souffrent souvent d’un faible nombre de cas, et d’une prise en compte insuffisante ou inexistante de facteurs de confusion au niveau individuel.

De nombreuses études ont été entreprises pour rechercher l’effet directement modulateur des polymorphismes génétiques (PMG) sur le risque de cancer de l’ovaire et/ou sur le pronostic et la survie, mais la plupart ont rapporté des résultats négatifs. Peu d’études sont disponibles sur les interactions entre gènes et environnement. Cependant, on peut observer que les quelques résultats rapportés présentent une analogie avec ceux obtenus pour le cancer du sein. Ceci renforce donc l’hypothèse selon laquelle l’interaction entre les facteurs environnementaux et les enzymes de phase I et II également impliquées dans le métabolisme des œstrogènes (CYP1A1, 1B1, et éventuellement COMT) passe par une altération de ce métabolisme, vers la synthèse de 4-OH catéchol œstrogènes potentiellement mutagènes.

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