En cas de mutation délétère, responsable d’un haut risque de développer un cancer, il est nécessaire de mettre en place chez les sujets porteurs de la mutation des modalités de prise en charge et de surveillance spécifiques radicalement différentes de celles appliquées pour la population générale. Elles sont proposées sous forme d’un programme personnalisé de suivi (PPS) à l’occasion d’une réunion de concertation pluridisciplinaire d’oncogénétique (ou RCP) où sont éventuellement discutées les interventions de réduction du risque. On pourra se référer utilement au référentiel de l’Institut national du cancer (INCa) de 2017¹ qui prend en considération deux situations distinctes : les personnes porteuses de mutation et asymptomatiques et les personnes porteuses déjà affectées par un cancer. Pour les gènes BRCA1 et BRCA2, le diagnostic de syndrome sein/ovaire implique une surveillance clinique et radiologique spécifique du risque génétique. Chez les femmes, cette surveillance comporte un examen clinique des seins bisannuel dès l’âge de 20 ans par un médecin référent, une imagerie mammaire annuelle par IRM (imagerie par résonance magnétique), 5 à 10 ans avant l’âge au diagnostic de cancer du sein le plus précoce dans la famille, et pas plus tard que 30 ans (jusqu’à 65 ans). Elle sera complétée par une mammographie, une surveillance gynécologique annuelle (dès l’âge de 35 ans) avec, au moindre doute, une échographie pelvienne et endovaginale (mais sa fiabilité reste médiocre). Pour les mutations affectant BRCA1 (dès 40-41 ans) et BRCA2 (dès 45-47 ans), une annexectomie bilatérale est préconisée à titre de chirurgie de réduction du risque. Chez les hommes porteurs, les risques et la surveillance sont plus limités ; chez les porteurs d’une mutation du gène BRCA2, une surveillance attentive de la prostate est désormais recommandée dès l’âge de 45 ans, avec une imagerie par IRM de diffusion tous les 2 ans, le dosage du PSA (prostate specific antigen) étant souvent en défaut.

L’inclusion du patient dans la base de données spécifique d’un centre de suivi des personnes à haut risque de cancers du sein, sera systématiquement proposée. Un consentement éclairé est alors remis au patient, mentionnant notamment l’informatisation des données nécessaires au suivi et à titre confidentiel. Grâce à ce dispositif mis en place avec le soutien de l’INCa, des relances annuelles seront adressées à la patiente et à son médecin juste avant la date anniversaire du bilan préconisé^2,. Un accompagnement psychologique est aussi systématiquement recommandé. À noter que les examens annuels d’imagerie chez les femmes à haut risque génétique ou à risque élevé de cancer du sein (avec ou sans mutation identifiée) sont exonérés du ticket modérateur³. Également, le médecin oncogénéticien doit communiquer au patient la liste des apparentés susceptibles de bénéficier d’un test génétique constitutionnel à la recherche de la mutation familiale, dit « test ciblé » ou « test présymptomatique » et, à défaut, des mesures de surveillance du niveau de haut risque génétique. La transmission de ces informations est obligatoire sur le plan légal.

Selon les recommandations de l’INCa, une mastectomie bilatérale prophylactique de réduction du risque peut être proposée aux patientes présentant une mutation, dès l’âge de 30 ans et après un délai de réflexion au minimum de 4 mois. Elle constitue le moyen le plus efficace de réduire le risque de cancer du sein, entre 85 et 100 %. Néanmoins, les études publiées n’ont pas prouvé une amélioration significative de la survie globale des patientes après cette mastectomie prophylactique [1-3]. Dans leur récente étude, Copson et al. [4] recommandent cette chirurgie pour réduire les risques d’un second cancer après prise en considération du pronostic du premier. Les plasticiens disposent d’une large palette de techniques. Ils personnalisent les interventions selon le souhait et la morphologie de la patiente. En pratique, deux types d’approche sont proposés : une mastectomie dite « sous-cutanée » avec conservation de la peau et de la plaque aréolo-mamelonnaire. Le risque résiduel de cancer, notamment sur la portion des canaux galactophores, ne restera pas nul mais sera inférieur au risque de cancer du sein dans la population générale et sa détection serait relativement aisée ; ou une mastectomie radicale, avec un risque résiduel qui sera alors réduit au minimum. Dans tous les cas, l’utilisation de prothèses ou les reconstructions utilisant des lambeaux musculo-graisseux, de la graisse (injections autologues appelées « lipofilling ») ou des fragments de peau prélevés sur la patientes (donc sans risque de rejet) seront discutées et une surveillance clinique systématique annuelle, voire radiologique (à discuter au cas par cas), restera recommandée.

Sur le plan ovarien, une annexectomie bilatérale de réduction du risque est fortement recommandée dès l’âge de 40 ans pour les patientes présentant une mutation du gène BRCA1 et entre 45 et 47 ans, pour celles présentant une mutation du gène BRCA2. Chez ces femmes, l’âge auquel est pratiquée l’intervention pourrait être retardé à 50 ans en l’absence d’antécédent familial de cancer de l’ovaire ou en fonction de la localisation de la mutation délétère, sur la base de l’existence d’une corrélation entre génotype et phénotype. Le risque varie en effet selon la localisation de la mutation sur le gène BRCA2 : il est majeur pour celles présentes dans la région OCCR (ovarian cancer cluster region) [5]. Cette chirurgie prophylactique réduirait de 80 % le risque de cancer de l’ovaire, des trompes de Fallope et du péritoine [6]. Elle réduirait également le risque de cancer du sein de 37 % chez les patientes présentant une mutation du gène BRCA1, et de 64 % chez celles présentant une mutation de BRCA2 [7].

Pour des femmes réticentes pour accepter la ménopause précoce et l’infertilité qui résulteront de l’annexectomie prophylactique bilatérale, Leblanc et al. [8] a développé une méthode de fimbriectomie radicale^4, qui réduit le risque de cancer pelvien séreux de haut grade tout en préservant la fonction hormonale ovarienne. La procédure consiste à l’éxérèse de tout le tube et de la jonction fimbrio-ovarienne, ce qui permet de surseoir à l’oophorectomie⁵ totale qui pourra être réalisée dans un second temps.

L’efficacité d’une hormonothérapie en prévention primaire du cancer du sein dans la population générale avait été prouvée dans une méta-analyse regroupant 83 399 femmes, publiée en 2013 [9]. Il avait été montré une réduction significative du risque de cancer du sein pour le tamoxifène, le raloxifène, l’exemestane et l’anastrozole (respectivement de 33 %, 34 %, 65 % et 53 %). Ces résultats ont initié une réflexion sur les possibilités d’hormonoprévention chez les femmes porteuses d’une mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2. Celle-ci avait déjà été proposée en 2013 dans les recommandations britanniques (National Institute for Health and Care Excellence) [10] et américaines [11].

Il n’existe en revanche que très peu de données publiées susceptibles de démontrer l’efficacité de cette hormonoprévention chez les femmes porteuses d’une mutation des gènes BRCA. Un essai prospectif⁶ a été conduit en France jusqu’en 2013 (avec suivi sur 5 ans, après un traitement sur 5 ans) pour tester l’efficacité du létrozole dans la réduction de l’incidence des cancers du sein invasifs chez des femmes ménopausées porteuses d’une mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2 [12]. L’analyse des résultats obtenus est actuellement en cours. En attendant, une hormonoprévention a été envisagée par le groupe de travail de l’INCa en charge de l’actualisation des recommandations chez les femmes porteuses de mutations des gènes BRCA comme une alternative préventive à la chirurgie, mais celle-ci n’a pas été retenue par l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) en 2017 [13].

Les recommandations de l’INCa de 2017¹ ne préconisent pas de disposition particulière s’agissant de l’utilisation d’une contraception ou du traitement de l’infertilité pour les femmes porteuses de mutations sur les gènes BRCA1/2 mais indemnes de cancer. L’utilisation d’une contraception œstro-progestative ou progestative peut leur être proposée. Les règles de prescription sont en fait les mêmes que pour les femmes de la population générale. Pour le traitement de l’infertilité ou le recours à la fécondation in vitro, les règles de prise en charge sont également identiques à celles préconisées pour les femmes de la population générale¹. Appuyant ces préconisations, Derks-Smeets et al. [14] ont rapporté une expérience de stimulations ovariennes en vue d’une fécondation in vitro (FIV) conduite chez 76 patientes, issues d’une cohorte de 2 514 femmes porteuses de mutations des gènes BRCA1/2, parmi lesquelles 938, soit 37,3 %, ont développé des cancers. Aucune association n’a pu être trouvée entre développement de cancer et stimulation ovarienne chez les femmes traitées.

Concernant le traitement hormonal de la ménopause (THM), il est par contre contre-indiqué chez les femmes ayant un antécédent personnel de cancer du sein. Le THM peut néanmoins être proposé chez les femmes porteuses de mutations de BRCA, mais indemnes de cancer et symptomatiques après une annexectomie bilatérale, qu’elles aient eu ou non une mastectomie pour la réduction du risque. Le THM peut se discuter pour les femmes indemnes sans symptôme climatérique mais ayant eu une annexectomie avant l’âge de 45 ans. Chez les femmes porteuses d’une mutation des gènes BRCA1/2 et atteintes d’un cancer du sein, avant chimiothérapie, la greffe du cortex ovarien après cryoconservation n’est pas indiquée pour la préservation de leur fertilité en raison du principe de précaution sur la base du risque de cancer ovarien ; les autres techniques de préservation de la fertilité peuvent cependant être proposées en informant des limites des connaissances scientifiques et de l’efficacité présomptive des tentatives éventuelles¹.

Des critères spécifiques ont été retenus par l’INCa pour proposer, dans le cadre d’une prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l’ovaire (en anglais HBOC, hereditary breast and ovarian cancer), un test génétique sur la base d’une histoire familiale ou personnelle⁷ [15] (→).

(→) Voir la Synthèse de O. Cohen-Haguenauer, m/s n° 2, février 2019, page 138

Jusqu’à une période récente, les mutations constitutionnelles causales touchant les gènes BRCA1 et BRCA2 concernait moins de 10 % des cas-index analysés. La recherche d’autres gènes susceptibles d’intervenir dans le syndrome HBOC et les progrès technologiques (séquençage à haut débit) permettent désormais de rechercher des mutations sur plusieurs gènes de façon simultanée.

Selon le gène concerné, le niveau de risque et le spectre des cancers peuvent varier [16-25] et le groupe génétique et cancer d’UNICANCER⁸ a constaté que l’utilité clinique de la recherche de mutations sur ces nouveaux gènes restait à préciser.

En 2017, un groupe de travail avait entrepris une analyse systématique et critique de la littérature afin de définir le panel de gènes à analyser dans la prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire et d’établir des recommandations spécifiques pour chaque gène expertisé pour la prise en charge des personnes porteuses de ces mutations et pour leurs apparentés [26]^9,, ¹⁰. Les gènes ont été reconnus d’utilité clinique lorsque le sur-risque de cancer du sein (ou de l’ovaire) était au moins 4 fois supérieur au risque en population générale. Il s’agit du différentiel de risque permettant de proposer des tests constitutionnels pré-symptomatiques chez les apparentés d’une personne ayant été identifiée comme porteuse d’une mutation [27]. Parmi les 18 gènes étudiés, 13 ont été retenus (BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, CDH1, PTEN, RAD51C, RAD51D, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM) (voir [15]) pour une analyse en panel multigènes (Figure 1). Ce contexte général est à distinguer de celui dans lequel l’analyse syndrômologique évocatrice a, en elle-même, conduit à rechercher une mutation sur un gène particulier. Signalons cependant que le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) américain a émis des conclusions différentes. Elles concernent en particulier les gènes ATM, CHEK2 et NBN.

Table I. Recommandation pour une IRM mammaire Discussion de l’option de mastectomie de réduction du risque Recommandation pour une annexectomie de réduction du risque A. Groupe génétique et cancer BRCA1/2 BRCA1/2 Intervention justifiée par le niveau de risque CDH1 CDH1 BRCA1/2 PALB2 PALB2 Sd de Lynch PTEN PTEN RAD51C/D TP53 TP53 ATM ATM ATM BARD1 BARD1 BARD1 Niveau de preuve insuffisant pour une intervention BRIP1 BRIP1 BRIP1 CHEK2 CHEK2 CHEK2 NBN NBN NBN RAD51B RAD51B PALB2 STK11 STK11 RAD51B STK11 B. National Comprehensive Cancer Network ATM BRCA1/2 BRCA1/2 CDH1 CDH1 BRCA1/2 Intervention justifiée par le niveau de risque CHEK2 PALB2 BRIP1 PALB2 PTEN Sd de Lynch PTEN TP53 RAD51C/D STK11 TP53 ATM Niveau de preuve insuffisant pour une intervention BRIP1 CHEK2 PALB2 STK11 Tableau I. Analyse constitutionnelle en panel multigènes pour les cancers du sein et de l’ovaire. Recommandations de surveillance et de prise en charge selon le gène pour lequel une mutation causale a été identifiée : (A) selon le groupe Génétique et Cancer d’UNICANCER ; (B) selon le NCCN américain. Les données actuelles sont destinées à évoluer : en effet, les groupes d’experts internationaux sont conduits à donner des préconisations différentes, selon le principe de précaution, s’agissant d’une part des modalités d’imagerie mammaire et d’autre part de l’indication à une chirurgie de réduction du risque de cancer du sein et/ou de l’ovaire.

C’est à partir de différents facteurs, tels que ceux consignés dans la Figure 2, que Gail et al. ont, les premiers, proposé un score de risque [42]. Il faut relever la non-pertinence de ce modèle pour les femmes de moins de 35 ans. Aux États-Unis, l’Institut national du cancer (NCI) s’est associé à cette initiative en proposant un test BRCAT (Gail-NCI) directement accessible et disponible pour un calcul en ligne¹⁵. Ce modèle est d’utilisation très simple et immédiate, ce qui en fait tout autant l’intérêt que les limites. S’il y a concordance dans les faits entre le nombre de cancers prédits par rapport au nombre d’incidents réellement observés, cette adéquation reste d’ordre statistique et n’a pas de traduction fiable au niveau individuel. Le score de Gail n’est, de plus, pas adapté aux situations familiales : ne sont pris en considération que des données schématiques qui concernent exclusivement les apparentés au premier degré.

Les modèles plus récents intègrent les connaissances sur la transmission des facteurs génétiques [39, 43]. Ils nécessitent de déterminer le mode de transmission génétique (autosomique, dominant ou récessif, polygénique) puis d’estimer des paramètres-clé (la fréquence des individus porteurs, la pénétrance¹⁶). Un outil mathématique, qui intègre le principe des probabilités conditionnelles permet ensuite de calculer un risque tumoral pour une situation familiale donnée. L’utilisation de ce type de modèle est plus complexe et plus longue. Elle nécessite la reconstitution la plus complète possible de l’histoire familiale avec en pratique, la mise en place d’un arbre généalogique. La Figure 2 résume les différents facteurs de risque individuels et familiaux pris en compte par les modèles de Gail, de Claus, BRCAPRO, BOADICEA (breast and ovarian analysis of disease incidence and carrier estimation algorithm), IBIS (international breast cancer intervention study), et IBIS modifié selon Santen et le Breast Cancer Prevention Collaborative Group [44].

Le premier modèle génétique a été développé par Claus et al. [45] au début des années 1990, avant même l’identification des gènes BRCA1 et BRCA2. Il s’avère d’une perspicacité modeste, en particulier chez les femmes jeunes. En raison de sa simplicité d’utilisation, il est cependant utilisé en routine dans certains centres. L’idée forte qui sous-tend l’utilisation de ces calculs de score est la prise de décision quant à l’indication d’un test génétique.

BRCAPRO est un modèle statistique qui a été initialement développé par Berry et Parmigiani entre 1995 et 1998. Il a ensuite bénéficié d’ajustements [46]. Le modèle génétique sur lequel il repose correspond à la transmission autosomique dominante des seuls gènes BRCA1 et BRCA2, supposés expliquer en totalité les histoires familiales de cancer du sein et de l’ovaire. Il s’agit donc d’une limite importante de ce modèle. Les modèles IBIS et BOADICEA apparaissent plus pertinents.

Dans un contexte d’agrégation familiale, l’utilisation des modèles de calcul de risque pour des familles à risque faible, légèrement supérieur à celui de la population générale, n’est probablement pas nécessaire. Elle ne l’est probablement pas non plus pour les familles à risque très élevé, proche des risques des familles dans lesquelles ségrégent des mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2. Quelle que soit la situation, l’aide éventuelle d’un outil mathématique demande une connaissance éclairée de la nature et du sens des données prises en compte et des limites du modèle par le clinicien lui-même sous peine d’être confronté à des situations aberrantes, par exemple lorsqu’une généalogie comporte plusieurs générations de naissances exclusivement masculines, masquant ainsi l’expression phénotypique majeure du trait héréditaire pourtant transmis sans discontinuité. Dans un contexte familial/héréditaire, un résultat de test négatif pour la recherche de mutations sur les gènes BRCA1 et BRCA2 peut être perçu comme faussement rassurant alors que l’agrégation familiale suggère vivement une prédisposition héréditaire. Dans ce cas, un modèle, tel que BOADICEA ou IBIS, peut aider à mettre en place les mesures les mieux adaptées. En pratique, le modèle BOADICEA est couramment utilisé dans les consultations d’oncogénétique. S’agissant de la communication éventuelle du résultat d’un calcul statistique à l’intéressé(e), la plus grande prudence s’impose. À titre individuel, le calcul n’a pas de valeur booléenne « oui/non » et les chiffres peuvent être perçus de façon paradoxale.

Le dispositif national d’oncogénétique s’organise actuellement autour de 48 établissements de santé pour un total, en 2016, de 148 sites de consultations dans 104 villes, certains établissements ayant mis en place des consultations délocalisées (actualisation 2017, parue en février 2019). Le dispositif se compose, par ailleurs, de 25 laboratoires d’oncogénétique pour la réalisation des examens prescrits. Cette structuration a pour objectif de créer les meilleures conditions pour identifier les personnes prédisposées aux cancers sur une base héréditaire¹⁸. Ces personnes doivent se voir proposer une stratégie de prise en charge spécifique, fondée sur la surveillance et/ou la chirurgie prophylactique, et adaptée aux différents risques tumoraux associés à l’altération génétique identifiée. Cette prise en charge spécifique tout au long de la vie de la personne est nécessairement pluridisciplinaire et rend indispensable la formalisation de liens structurés entre l’ensemble des acteurs impliqués, à l’échelon tant des établissements que régional.

Dix-sept programmes ont été déployés à l’échelle nationale dans le cadre d’un appel à projets lancé par la direction générale de l’offre de soins et l’INCa en 2009, suivi d’un second en 2012, visant à favoriser le suivi et la prise en charge globale, médicale et chirurgicale des personnes prédisposées héréditairement au cancer, identifiées par le dispositif national d’oncogénétique. Ces programmes avaient pour mission : d’assurer un maillage national, avec comme objectifs de mettre en place le suivi individualisé des personnes à haut risque génétique de développer un cancer à travers un programme spécifique et personnalisé de suivi adapté à l’évolution des connaissances et/ou selon le parcours du patient ; de coordonner au niveau régional voire inter-régional, la prise en charge spécifique tout au long de la vie et susceptible d’évoluer en fonction de l’âge ; de favoriser l’accès aux compétences multidisciplinaires soit en interne, au sein des établissements porteurs du projet, soit en collaboration au sein d’établissements en interne ou à l’extérieur, selon le souhait de la personne prise en charge ou selon la logique d’organisation régionale ; enfin, d’assurer une activité de recours et d’expertise pour les cas difficiles.

Le réseau sein à risque de l’AP-HP^19, fédère ainsi 8 centres experts pour la prise en charge des personnes à haut risque de cancer du sein et de l’ovaire soit en raison d’une prédisposition génétique sur la base d’une mutation familiale avérée, soit sur la base d’une histoire familiale marquée. Ce réseau est labellisé par l’INCa depuis 2013. Les huit centres du réseau fonctionnent en collaboration pour assurer la prise en charge diagnostique, thérapeutique et préventive des personnes à risque, à partir d’un référentiel commun. Les prises en charge sont coordonnées par des réunions de concertation pluridisciplinaires avec un accompagnement global et spécialisé au cours des différentes étapes de la vie des femmes et hommes à risque (contraception, désir de grossesse et assistance médicale à la procréation si nécessaire, suivi des grossesses, gestion de la ménopause). La reconstruction mammaire et la chirurgie de réduction du risque sont accessibles sans reste à charge pour la patiente concernée. Le réseau organise également régulièrement des colloques avec pour objectifs l’actualisation des connaissances et le partage des pratiques recommandées²⁰.