Vignette (Photo © Inserm - Bruno Clément).

Chez les eucaryotes, les organismes contiennent généralement dans leurs cellules deux jeux complets de chromosomes homologues, ce qui définit l’état diploïde (soit 2n chromosomes). Toutefois, le nombre d’exemplaires de jeu de chromosomes peut varier d’une cellule à l’autre ou d’une espèce à une autre, c’est ce que définit la ploïdie. Les cellules possédant une seule copie de chaque chromosome (donc n) sont dites haploïdes, celles en présentant deux copies (soit 2n) sont diploïdes, si elles possèdent trois copies (soit 3n) elles seront dites triploïdes, et pour quatre copies (4n), elles seront tétraploïdes, etc. (Figure 1A). La polyploïdie définit donc un patrimoine chromosomique de plus de deux jeux complets de chromosomes [1, 2]. Il est important de noter que le ou les jeux supplémentaires de chromosomes peuvent provenir du même individu (autopolyploïde) ou de l’hybridation de deux espèces différentes (allopolyploïdes). Les variations du nombre de chromosomes peuvent survenir au sein d’un seul et unique noyau définissant la ploïdie nucléaire et permettre l’émergence de populations mononucléées (Figure 1B) [3]. Les cellules multinucléées présentent une répartition du matériel génétique dans deux noyaux ou plus, c’est ce qui caractérise la ploïdie cellulaire (Figure 1B) [3].

Figure 1. Ploïdie nucléaire et cellulaire. A. Représentation du nombre de copies de chromosomes définissant différents états de la ploïdie nucléaire : diploïde, tétraploïde et octoploïde. B. Représentation de la ploïdie cellulaire discriminant la cellule en fonction du nombre de noyaux : mononucléée, binucléée, trinucléée.

Figure 1. Ploïdie nucléaire et cellulaire. A. Représentation du nombre de copies de chromosomes définissant différents états de la ploïdie nucléaire : diploïde, tétraploïde et octoploïde. B. Représentation de la ploïdie cellulaire discriminant la cellule en fonction du nombre de noyaux : mononucléée, binucléée, trinucléée.

Chez les eucaryotes, la polyploïdie n’est pas un phénomène rare. Elle est désormais considérée comme un mode de spéciation commun ayant des conséquences majeures pour l'évolution des plantes, la biodiversité et l'écologie [2, 4]. La polyploïdisation est en effet très fréquente dans le règne végétal [5]. Des cas ont aussi été rapportés chez certains insectes, chez des poissons, des amphibiens ou des reptiles [6]. Chez les mammifères, la polyploïdisation d’un organisme entier est exceptionnelle. Elle entraîne généralement une létalité précoce, des avortements spontanés ou des résorptions embryonnaires [3]. Elle est exceptionnelle, mais pas impossible : le rat viscache (Tympanoctomys barrerae) et ses proches parents (comme son cousin Pipanacoctomys aureus) sont en effet entièrement tétraploïdes [7] !

Chez les mammifères, l’émergence de cellules polyploïdes est associée au développement et à la différenciation de certains tissus. On trouve notamment des cellules polyploïdes dans le cœur (cardiomyocytes : 4n), le placenta (cellules géantes du trophoblaste : 8n à 64n), la moelle osseuse (mégacaryocytes : 16n à 128n) et le foie (hépatocytes : 4n à 8n) [8, 9]. Le processus de polyploïdisation intervient aussi en réponse à des stress mécanique, métabolique ou génotoxique. Conserver un état polyploïde est un véritable défi pour l’organisme. En effet, outre l’augmentation du matériel génétique, la polyploïdie est également associée à une amplification du nombre de centrosomes. Lors de la progression des cellules polyploïdes en mitose, la présence de chromosomes et centrosomes surnuméraires est très souvent associée à des erreurs de ségrégation chromosomique, favorisant la mise en place d’une instabilité chromosomique [10, 11]. De nombreux travaux illustrent d’ailleurs la contribution des intermédiaires polyploïdes dans le génome des cellules cancéreuses [12, 13].

Dans un contexte physiologique ou pathologique, il existe un certain nombre de mécanismes qui favorisent la genèse des cellules polyploïdes (Figure 2).

Figure 2. Différents mécanismes de polyploïdisation. Les cellules polyploïdes peuvent être générées par fusion cellulaire (A) ou par modification du cycle de division : endoréplication (B), ou cytodiérèse incomplète (C). Les mécanismes de fusion cellulaire et de cytodiérèse incomplète donnent lieu à une descendance binucléée ; l’endoréplication induit la formation d’une cellule mononucléée. « n » fait référence au nombre de chromosomes, « c » au nombre de chromatides.

Figure 2. Différents mécanismes de polyploïdisation. Les cellules polyploïdes peuvent être générées par fusion cellulaire (A) ou par modification du cycle de division : endoréplication (B), ou cytodiérèse incomplète (C). Les mécanismes de fusion cellulaire et de cytodiérèse incomplète donnent lieu à une descendance binucléée ; l’endoréplication induit la formation d’une cellule mononucléée. « n » fait référence au nombre de chromosomes, « c » au nombre de chromatides.

Déterminer la fonction spécifique des cellules polyploïdes est un défi majeur. Dans différents tissus de mammifères, la polyploïdie a été reliée à une modification du génome, de l'épigénome, du transcriptome et du métabolome [27]. Différents avantages ont été associés au statut de polyploïdie, tels que la résistance à l’apoptose, la modification du métabolisme ou la réparation des tissus [17]. Cao et al. ont récemment démontré, dans une étude très élégante réalisée chez le poisson zèbre, le bénéfice pour un tissu d’être polyploïde [28]. Leurs travaux montrent en effet qu’à la suite de la résection d’un partie de l'épicarde², le processus de régénération induit la prolifération de deux populations cellulaires : des cellules polyploïdes, au plus proche de la lésion (les cellules « leader »), et des cellules diploïdes, plus éloignées de la lésion (les cellules « follower »). Les cellules polyploïdes sont formées par cytodiérèse incomplète induite par une tension mécanique accrue. Elles sont essentielles au processus de régénération et, en fin de processus, elles sont éliminées par apoptose, ce qui suggère une fonction spécifique de ces cellules pour la régénération de l’épicarde lésé. Un bénéfice similaire a également été démontré dans le tissu rénal dans lequel les cellules polyploïdes sont générées par endocycle et permettent le maintien de la fonction du rein [29]. Citons enfin l’avantage pour le tissu de la glande mammaire murine de contenir des contingents de cellules polyploïdes. Dans ce tissu, les cellules alvéolaires devenues binucléées par un cycle de division sans cytodiérèse ont été identifiées comme des « super productrices de lait » [30].

La poursuite des recherches sur le rôle de la polyploïdie dans les fonctions tissulaires devrait révéler la polyvalence de ces cellules et renforcer les données déjà publiées sur le rôle de ces cellules notamment dans la croissance, la régénération et les fonctions vitales.

Le foie est un organe qui remplit de nombreuses fonctions essentielles, telles que la synthèse et la distribution de nutriments, le métabolisme des acides aminés, des lipides et des glucides, ainsi que la détoxification des xénobiotiques. Ces fonctions sont principalement remplies par les hépatocytes, qui représentent 70 % des cellules du foie, dont l’une des caractéristiques est d’être polyploïdes [3]. L’existence de cet état polyploïde a été révélé il y a près d’un siècle (en 1925) par W. Jacoby³. Le degré de polyploïdisation dans le foie varie selon l’espèce : chez les rongeurs, plus de 90 % des hépatocytes sont polyploïdes ; chez l’homme, le pourcentage d’hépatocytes polyploïdes atteint 30 à 40 % dans le foie adulte, les hépatocytes étant majoritairement tétraploïdes.

Le développement hépatique est un processus prolongé qui perdure au cours de la vie post-natale. Différents travaux ont défini, dans des modèles rongeurs (rat, souris), les mécanismes associés à la génération des hépatocytes polyploïdes : jusqu’au 21^e jour (J.21) après la naissance, la majorité des hépatocytes sont diploïdes (2n) et se divisent classiquement en donnant naissance à deux cellules filles diploïdes. Notre équipe a montré qu’un processus de cytodiérèse incomplète intervient après J.21. Il permet la formation du premier contingent de cellules polyploïdes : l’hépatocyte tétraploïde binucléé (2 × 2n) [31]. Cet hépatocyte va jouer un rôle pivot dans la mise en place de la polyploïdisation physiologique. Lors de la transition de l’allaitement au sevrage, un hépatocyte diploïde (2n) peut s’engager dans deux cycles de division différents (Figure 3) : soit un cycle de division normal avec genèse de deux hépatocytes fils diploïdes (2n), soit un cycle cellulaire associé à une cytodiérèse incomplète avec génération d’un hépatocyte tétraploïde binucléé (2 × 2n). Cet hépatocyte est capable de progresser de nouveau dans un cycle de division. Il pourra s’engager soit vers un cycle de division complet, qui aboutira à la formation de deux hépatocytes fils tétraploïdes mononucléés (4n), soit vers un cycle de division incomplet, qui génèrera un hépatocyte octoploïde binucléé (2 × 4n). Notons que dans le foie, lors de la division des contingents de cellules polyploïdes, le regroupement des centrosomes permet de maintenir l’intégrité génomique [31]. Nos travaux ont montré que le mécanisme de cytodiérèse incomplète prend place au cours de la transition entre allaitement et sevrage, en raison d’une augmentation du taux d’insuline [32–34] (→).

(→) Voir la Dernière Heure de S. Celton-Morizur et C. Desdouets, m/s n° 6-7, juin-juillet 2009, page 651

Figure 3. Polyploïdie physiologique. À la naissance, les hépatocytes sont exclusivement mononucléés diploïdes (2n). À la transition allaitement-sevrage, les hépatocytes diploïdes peuvent s’engager dans un cycle de division normal (cytodiérèse complète, CC) engendrant une descendance mononucléée diploïde. Ils peuvent également réaliser un cycle cellulaire avec une cytodiérèse incomplète (CI) entraînant la formation d’un hépatocyte binucléé tétraploïde (2x2n). C’est par ce mécanisme que la polyploïdisation se met en place progressivement dans le parenchyme hépatique, avec la genèse d’hépatocytes tétraploïdes ou octoploïdes, avec un ou deux noyaux.

Figure 3. Polyploïdie physiologique. À la naissance, les hépatocytes sont exclusivement mononucléés diploïdes (2n). À la transition allaitement-sevrage, les hépatocytes diploïdes peuvent s’engager dans un cycle de division normal (cytodiérèse complète, CC) engendrant une descendance mononucléée diploïde. Ils peuvent également réaliser un cycle cellulaire avec une cytodiérèse incomplète (CI) entraînant la formation d’un hépatocyte binucléé tétraploïde (2x2n). C’est par ce mécanisme que la polyploïdisation se met en place progressivement dans le parenchyme hépatique, avec la genèse d’hépatocytes tétraploïdes ou octoploïdes, avec un ou deux noyaux.

La signalisation insulinique contrôle en effet ce processus, en régulant la voie PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase)/AKT (protein kinase B) [32, 33]. L’activation de la voie PI3K/AKT empêche la formation de l’anneau contractile, notamment par une absence de réorganisation du cytosquelette au plan de division [35]. Les facteurs de transcription E2F1 et E2F8 contrôlent aussi la genèse des hépatocytes binucléés [9, 36]. En effet, chez la souris, la délétion du gène E2f8 induit dans le parenchyme hépatique une diminution drastique du contingent de cellules binucléées, le tissu adulte restant alors majoritairement diploïde. Ces deux facteurs de transcription réguleraient de façon antagoniste des programmes régulant des gènes de la cytodiérèse [9, 36]. Plus récemment, une étude a révélé l’importance d’un microARN, miR-122, dans le processus de polyploïdisation post-natal. Dans le tissu hépatique, miR-122 inhiberait l’expression de gènes codant des protéines activatrices de la cytodiérèse [37].

Ainsi, la polyploïdie physiologique prend place dans le tissu hépatique par des cycles de division sans cytodiérèse. Dans le tissu sain, les hépatocytes polyploïdes seront majoritairement binucléés (ploïdie cellulaire).

La polyploïdie n’est-elle qu’une manifestation de la croissance du tissu hépatique ? A-t-elle une fonction particulière ? La signification biologique de la polyploïdisation du foie reste encore assez énigmatique, bien que différentes hypothèses aient été proposées.

Tout au long de la vie, le foie est constamment exposé à diverses agressions. Les hépatocytes conservent la propriété unique d'auto-renouvellement : ils sont capables de rétablir le foie ad integrum. De nombreux travaux ont montré, dans le foie adulte, l’existence d’une relation entre des modulations de la polyploïdie et une variété de stress cellulaires (surcharge métabolique, dommages de l'ADN et lésions hépatiques induites par des produits chimiques) [3]. Cependant, les mécanismes associés aux altérations de la polyploïdie n’ont pas été identifiés [3]. Dans de récents travaux, nous avons observé que des hépatocytes saturés en triglycérides enchaînent préférentiellement des cycles d’endoréplication modifiant ainsi la polyploïdie physiologique du tissu hépatique.

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD, pour non alcoholic fatty liver disease) est l’hépatopathie chronique la plus fréquente dans les pays industrialisés. Elle est associée, notamment, à l’obésité et au diabète de type 2. Cette pathologie se caractérise par une accumulation atypique de triglycérides dans l’hépatocyte. Bien que souvent asymptomatique, cette accumulation peut entraîner une réponse inflammatoire, faisant évoluer la NAFLD en stéatohépatite non alcoolique (ou NASH), qui favorise l’apparition d’une cirrhose et, dans certains cas, le développement d’un carcinome hépatocellulaire. En utilisant des techniques combinant des approches in vitro et in vivo dans des modèles murins de NAFLD, nous avons observé dans le tissu stéatosique une diminution drastique des hépatocytes binucléés (ploïdie cellulaire physiologique) et, à l’inverse, l’émergence d’hépatocytes mononucléés polyploïdes (ploïdie nucléaire, hépatocytes mononucléés 4n ou plus de 8n) (Figure 4). L’amplification de ces contingents de cellules mononucléées polyploïdes a été confirmée dans le parenchyme hépatique de patients ayant développé une stéatose. Ces hépatocytes sont générés par endoréplication en réponse à l’activation du point de contrôle DDR (constituée de la voie de signalisation ATR[ATM and Rad3 related]/p53/p21) [47, 48]. Le stress oxydatif (production d’espèces réactives de l’oxygène-ROS) est responsable de la mise en place des cycles d’endoréplication, provoquant ainsi une polyploïdisation pathologique au sein du tissu hépatique stéatosique [47, 48].

Figure 4. Polyploïde hépatique : Dr Jekyll ou Mr Hyde. Le foie est l’un des seuls organes qui est capable de modifier son état de ploïdie. Dans un contexte physiologique, les hépatocytes polyploïdes sont majoritairement binucléés, formés par un mécanisme de cyodiérèse incomplète (ploïdie cellulaire). Dans des conditions pathologiques, notamment au cours du développement de désordres métaboliques hépatiques, on observe dans le tissu hépatique une modification de la ploïdie nucléaire avec la genèse d’hépatocytes mononucléés polyploïdes (4n ou supérieur à 8n). Ces cellules sont générées par un cycle d’endoréplication induit par un signal de lésion de l’ADN (exemple pour les hépatocytes mononucléés 4n). « n » fait référence au nombre de chromosomes, « c » au nombre de chromatides.

Figure 4. Polyploïde hépatique : Dr Jekyll ou Mr Hyde. Le foie est l’un des seuls organes qui est capable de modifier son état de ploïdie. Dans un contexte physiologique, les hépatocytes polyploïdes sont majoritairement binucléés, formés par un mécanisme de cyodiérèse incomplète (ploïdie cellulaire). Dans des conditions pathologiques, notamment au cours du développement de désordres métaboliques hépatiques, on observe dans le tissu hépatique une modification de la ploïdie nucléaire avec la genèse d’hépatocytes mononucléés polyploïdes (4n ou supérieur à 8n). Ces cellules sont générées par un cycle d’endoréplication induit par un signal de lésion de l’ADN (exemple pour les hépatocytes mononucléés 4n). « n » fait référence au nombre de chromosomes, « c » au nombre de chromatides.

Le développement d’une stéatose hépatique est donc associé à une amplification de cellules mononucléées polyploïdes (ploïdie nucléaire) (Figure 4). Ces contingents de cellules, générés à la suite d’une induction de signalisation dépendante des ROS, présenteraient un fort potentiel d’instabilité génomique et pourraient participer à la carcinogenèse hépatique.

Le foie est un organe fascinant qui peut modifier son état de ploïdie dans des contextes physiologiques et pathologiques (Figure 4). Un défi futur sera d’examiner et de comprendre notamment : physiologiquement, comment les cellules polyploïdes tolèrent une amplification de chromosomes et de centrosomes et si ce contingent de cellules polyploïdes réoriente les fonctions du tissu (métabolique, régénératif, etc.) ; dans des conditions pathologiques, si l’amplification de la ploïdie nucléaire est associée à d’autres maladies hépatiques, et comment ces cellules se comportent dans les foies endommagés et peuvent participer au processus de tumorigenèse hépatique.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Nous tenons à remercier l’ensemble des financeurs essentiels à la réalisation de nos projets : l’Inserm, la Fondation pour la Recherche Médicale (Equipe FRM : EQU201903007824), l’Institut national du cancer (PRTK-2017, PLBIO 2018-140), le Cancéropôle Ile-de-France (Émergence 2015), l’Association française pour l’étude du foie (AFEF-SUBV 2017), EVA-Plan Cancer Inserm HTE et l’Agence nationale de recherche (ANR-16-CE14).