Les reins représentent 1 % du poids du corps mais 10 % de la consommation totale d’oxygène. C’est un organe complexe, tant des points de vue de son développement, de sa structure, de sa physiologie que de sa pathologie. L’une des pathologies qui le touche, le syndrome néphrotique, a été décrite pour la première fois par Hippocrate comme un œdème généralisé. Il faudra attendre 1722 et Théodore Zwinger pour que le rein fasse son entrée dans cette pathologie. On s’aperçut ensuite que les urines des patients atteints de cette maladie pouvaient coaguler, et c’est Richard Bright, en 1827, qui, pour la première fois, a pu rassembler la triade : œdème généralisé, protéinurie et maladie rénale.

C’est chez les mammifères que le développement rénal prend toute son ampleur (Figure 1). On observe initialement, selon une organisation spatio-temporelle précise, un rein céphalique, nommé pronéphros. Ce rein est à l’origine de la formation du canal de Wolff qui induira, le long de son parcours dans le mésoderme intermédiaire, le développement du rein thoracique encore nommé mésonéphros. Le canal de Wolff continue sa progression vers la partie postérieure du fœtus humain. Il émettra au cours de la cinquième semaine de gestation, un bourgeon inducteur (bourgeon urétéral) qui induira dans le blastème métanéphrogène la formation du rein définitif des mammifères : le métanéphros. C’est dans ce rein que se différencient les unités filtrantes que l’on appelle néphrons. Il y a environ 900 000 néphrons par rein, mais ce nombre varie en fonction du développement intra-utérin, de l’environnement du fœtus et de son poids à la naissance. Un faible poids de naissance est en effet associé à une réduction du nombre de néphrons par rein, qui devient alors plus sensible aux maladies rénales aux cours de sa vie [1].

Figure 1. Cinétique du développement rénal chez l’homme.

Figure 1. Cinétique du développement rénal chez l’homme.

Des mutations, impliquant actuellement plus de 50 gènes, peuvent perturber le développement et la différenciation du rein, en particulier au niveau de la barrière de filtration et des podocytes. Certains des allèles mutés sont à l’origine d’une protéinurie in utero ou/et de la formation d’un rein plus petit que la normale [2].

Avec l’âge, un déclin de la taille totale des néphrons et de leur nombre apparaît. Des changements tubulo-interstitiels, un épaississement de la membrane basale glomérulaire et une augmentation de la glomérulosclérose sont aussi observés [3]. On note ainsi une « certaine ressemblance » entre population âgée en bonne santé et population qui présente une maladie rénale chronique.

Chaque néphron reçoit le sang par une artériole afférente (subdivision terminale de l’artère rénale), qui forme un peloton vasculaire appelé glomérule. Le sang repart ensuite par une artériole efférente (Figure 2A). Les cellules endothéliales de ce glomérule présentent un cytoplasme fenestré et l’endothélium est recouvert d’un glycocalyx dense. Il filtre sélectivement le sang. Le glomérule est enveloppé par la capsule de Bowman¹, l’ensemble constituant le corpuscule rénal. Le versant externe de cette capsule est constitué d’un épithélium pariétal qui fait face à un épithélium viscéral, composé de cellules originales - les podocytes - qui déterminent en grande partie la capacité de filtration de cet organe. Chez l’adulte, on compte entre 500 et 600 podocytes par corpuscule. Ils possèdent des pédicelles enchevêtrés les uns dans les autres, ne laissant qu’un espace de 40 nm entre eux, et sont recouverts de molécules spécialisées dans l’adhérence cellulaire (podocine, néphrine, etc.). Cet espace constitue ce que l’on nomme le diaphragme de fente (Figures 2B, C et 3). Ces podocytes sont doués de très nombreuses propriétés. Ils ont en effet des propriétés de cellules présentatrices d’antigènes, d’endocytose, de contraction (via l’actine du cytosquelette), d’adhérence à la membrane basale glomérulaire (en particulier par les intégrines a3b1 et avb3), de filtration sélective des molécules au niveau du diaphragme de fente, selon leur charge et leur taille (les protéines de masses moléculaires supérieures à 65-68 000 daltons - comme l’albumine – sont en effet arrêtées).

Figure 2. A. Histologie d’un glomérule (Gl) sain chez l’homme (coloration hémalun/éosine x630). Le sang arrive au Gl par l’artériole afférente, il est distribué aux capillaires glomérulaires soutenus par les cellules mésangiales et la matrice qu’elles produisent. Le cytoplasme fenestré des cellules endothéliales des capillaires est orienté vers la membrane basale glomérulaire (MBG) localisée directement à leur contact. Les podocytes reposent sur cette MBG. L’ultrafiltration du sang à travers ces différentes barrières donne naissance à l’urine primitive déversée dans l’espace urinaire et recueillie au pôle tubulaire à l’opposé du pôle vasculaire. L’ultrafiltat sera évacué par le tube contourné proximal. Le sang quitte le Gl par l’artériole efférente. B. Les pédicelles enchevêtrés des podocytes de l’épithélium viscéral de la capsule de Bowman sont en contact avec la MBG et délimitent entre eux l’espace de filtration ou diaphragme de fente. L’autre versant de la MBG est tapissé par l’endothélium du Gl qui limite l’interface sanguine. C. Représentation de quelques molécules qui interviennent au niveau du diaphragme de fente et de la surface basale des podocytes. Le composant majeur du diaphragme est la néphrine. Ces molécules présentent des interactions entre elles et une molécule en forme de harpon: la podocine. Ce complexe moléculaire est lié au cytosquelette d’actine par un complexe intracytoplasmique (non détaillé) déterminé par la protéine associée à CD2 (CD2AP). Le réseau d’actine est régulé en particulier par l’a-actinine-4 mais aussi par la synaptopodine. Au niveau de la surface basale, les molécules d’adhérence telles que l’intégrine a3b1 et l’a-dystroglycane sont liées à la laminine tandis que l’intégrine avb3 est associée à la vitronectine dans la MBG. C’est la sous-unité b des intégrines qui intervient. Ces intégrines sont couplées au réseau d’actine par le complexe taline/vinculine/paxilline tandis que l’a/b-dystroglycane est liée à l’actine par la molécule d’urotrophine. Les podocytes expriment à leur surface des récepteurs d’interleukines et les molécules CD40 et CD80. Ils sont aussi capables d’endocytose.

Figure 2. A. Histologie d’un glomérule (Gl) sain chez l’homme (coloration hémalun/éosine x630). Le sang arrive au Gl par l’artériole afférente, il est distribué aux capillaires glomérulaires soutenus par les cellules mésangiales et la matrice qu’elles produisent. Le cytoplasme fenestré des cellules endothéliales des capillaires est orienté vers la membrane basale glomérulaire (MBG) localisée directement à leur contact. Les podocytes reposent sur cette MBG. L’ultrafiltration du sang à travers ces différentes barrières donne naissance à l’urine primitive déversée dans l’espace urinaire et recueillie au pôle tubulaire à l’opposé du pôle vasculaire. L’ultrafiltat sera évacué par le tube contourné proximal. Le sang quitte le Gl par l’artériole efférente. B. Les pédicelles enchevêtrés des podocytes de l’épithélium viscéral de la capsule de Bowman sont en contact avec la MBG et délimitent entre eux l’espace de filtration ou diaphragme de fente. L’autre versant de la MBG est tapissé par l’endothélium du Gl qui limite l’interface sanguine. C. Représentation de quelques molécules qui interviennent au niveau du diaphragme de fente et de la surface basale des podocytes. Le composant majeur du diaphragme est la néphrine. Ces molécules présentent des interactions entre elles et une molécule en forme de harpon: la podocine. Ce complexe moléculaire est lié au cytosquelette d’actine par un complexe intracytoplasmique (non détaillé) déterminé par la protéine associée à CD2 (CD2AP). Le réseau d’actine est régulé en particulier par l’a-actinine-4 mais aussi par la synaptopodine. Au niveau de la surface basale, les molécules d’adhérence telles que l’intégrine a3b1 et l’a-dystroglycane sont liées à la laminine tandis que l’intégrine avb3 est associée à la vitronectine dans la MBG. C’est la sous-unité b des intégrines qui intervient. Ces intégrines sont couplées au réseau d’actine par le complexe taline/vinculine/paxilline tandis que l’a/b-dystroglycane est liée à l’actine par la molécule d’urotrophine. Les podocytes expriment à leur surface des récepteurs d’interleukines et les molécules CD40 et CD80. Ils sont aussi capables d’endocytose.

Figure 3. Microscopie électronique à balayage d’un rein normal montrant les podocytes avec leurs pédicelles enchevêtrés et les diaphragmes de fente. Comparer avec la Figure 2B.

Figure 3. Microscopie électronique à balayage d’un rein normal montrant les podocytes avec leurs pédicelles enchevêtrés et les diaphragmes de fente. Comparer avec la Figure 2B.

Les podocytes sont ancrés, via leurs pédicelles, dans la membrane basale des glomérules, synthétisée par les podocytes eux-mêmes (collagène IV sous-unités a3,4,5 disposé au centre de cette membrane) et par les cellules endothéliales (collagène IV sous-unités a1,2 disposé du côté endothélial de la basale). Cette structure est associée à d’autres molécules, comme les protéoglycanes, qui lui confèrent des propriétés anioniques responsables de la sélectivité de charge lors de la filtration rénale. Le filtrat glomérulaire passe ainsi, à partir du sang artériel, au travers de l’ensemble de ces tissus, et atteint la chambre urinaire, délimitée par la capsule de Bowman. On parle alors d’urine primitive (Figure 2A, B). Un tissu de soutien, appelé mésangium, constitué de cellules mésangiales, tapisse l’intérieur des glomérules. Ces cellules sont capables de se contracter. Elles produisent de la matrice extracellulaire et sont douées de phagocytose.

Deux activités caractérisent la physiologie rénale. L’une contrôle, par les mécanismes de filtration glomérulaire et de réabsorption/sécrétion au niveau de différentes régions des néphrons, la concentration minérale du sang, l’équilibre acido/basique, l’excrétion des déchets solubles et le volume sanguin. L’autre repose sur la capacité du rein à fonctionner comme une glande hormonale. Le rein produit en effet l’érythropoïétine, qui est nécessaire à la synthèse des globules rouges, la 1-25 (OH)2 vitamine D, qui contrôle la concentration sanguine de calcium, et la rénine, impliquée dans la régulation de la pression artérielle. Ce petit organe de 12 cm joue donc de très nombreux rôles dans la physiologie générale et les 14 (au moins) types cellulaires différents constitutifs d’un néphron sont sollicités afin d’établir l’homéostasie nécessaire à la vie de l’organisme, quelles que soient les variations d’environnement auxquelles il est confronté.

Les pathologies touchant le rein sont classées selon les différentes structures histologiques qu’elles altèrent : glomérule/corpuscule, tubules, tissu interstitiel, vaisseaux. C’est environ 10 % de la population qui est affectée par une maladie rénale chronique et, pour les individus de 65 ans et plus, la prévalence est de 20 % [4]. Le risque d’évoluer vers la phase terminale reste inférieur à 1 % chez les patients de moins de 40 ans mais supérieur ou égal à 8 % chez les patients âgés de 65 ans et plus. Nous nous attacherons ici à développer les atteintes glomérulaires et plus particulièrement le syndrome néphrotique idiopathique (SNI) qui comporte essentiellement deux entités, les lésions glomérulaires minimes (LGM ou minimal change disease) et la hyalinose (ou glomérulosclérose) segmentaire et focale (HSF ou FSGS). En dépit de l’identification de nombreux facteurs (hypertension artérielle, hyperlipidémie, obésité, infections, médicaments, mutations géniques) qui peuvent conduire à la HSF, c’est approximativement 80 % des cas qui sont d’origine idiopathique [4]. Ces SNI représentent 15 à 30 % des glomérulopathies de l’adulte [5] et 85 à 90 % de celles de l’enfant [6] (→).

(→) Voir la Synthèse de V. Audard et al., m/s n° 10, octobre 2008, page 853, et la Nouvelle de S.Y. Zhang et al., m/s n° 6-7, juin-juillet 2010, page 592

Chez les enfants, l’incidence du syndrome néphrotique varie beaucoup selon le pays d’origine ou l’ethnie, de 1,15 à 16,9 pour 100 000 enfants [7].

Les lésions glomérulaires minimes (LGM) représentent la cause la plus fréquente du syndrome néphrotique chez l’enfant (70 à 90 % des cas chez les moins de 10 ans et 50 % pour les plus âgés [8]), avec un pic de fréquence situé entre 2 et 6 ans. Mais les LGM sont aussi la cause de syndrome néphrotique chez les adultes pour 10 à 20 % des cas [9]. Elles sont caractérisées par une fusion et/ou l’effacement des pédicelles des podocytes, avec une hyperplasie des microvillosités, que l’on ne repère pas en microscopie optique, où les corpuscules rénaux paraissent normaux. Les anomalies ne sont observables qu’en microscopie électronique (Figure 4B). Ces lésions sont responsables principalement d’une protéinurie massive (plus de 3,5 g/jour chez l’adulte), en particulier d’une fuite de lipoprotéines, d’où l’autre appellation de cette affection, « néphrose lipoïdique », et d’un œdème interstitiel. La fonction rénale est préservée, on n’observe ni hypertension ni hématurie. Ces LGM répondent aux corticothérapies de façon spectaculaire (pour plus de 90 % des cas). Ainsi, en dépit des rechutes possibles, l’avenir de ces enfants est bon : le risque de progression vers une maladie rénale chronique, 10 ans après le diagnostic, est en effet estimé à moins de 5 % [10].

Figure 4. A. Microscopie optique d’un rein présentant une HSF où l’on peut voir un glomérule abîmé par la fibrose (coloration au trichrome de Masson x10). B. Microscopie électronique d’une coupe de rein à LGM montrant l’aspect des pédicelles des podocytes. Dans différentes zones, ces pédicelles sont fusionnés. Cette photo montre aussi l’aspect de la MBG et de l’endothélium à cytoplasme fenestré des capillaires glomérulaires. GL : glomérulaire ; MBG : membrane basale glomérulaire.

Figure 4. A. Microscopie optique d’un rein présentant une HSF où l’on peut voir un glomérule abîmé par la fibrose (coloration au trichrome de Masson x10). B. Microscopie électronique d’une coupe de rein à LGM montrant l’aspect des pédicelles des podocytes. Dans différentes zones, ces pédicelles sont fusionnés. Cette photo montre aussi l’aspect de la MBG et de l’endothélium à cytoplasme fenestré des capillaires glomérulaires. GL : glomérulaire ; MBG : membrane basale glomérulaire.

Dans la hyalinose segmentaire et focale (HSF), la sclérose n’affecte qu’un secteur du glomérule, d’où le terme de « segmentaire », et seulement certains glomérules, ce qui explique le terme de « focal ». Ce syndrome néphrotique est directement observable en microscopie optique (Figure 4A). La classification de Columbia a établi 5 sous-types morphologiques de HSF selon la présentation histologique de l’anomalie glomérulaire [11]. Dans les glomérules atteints, les cellules mésangiales prolifèrent et le dépôt de matrice extracellulaire est plus ou moins important [12]. Les podocytes ont une structure altérée (leur réseau d’actine est modifié), leur nombre diminue - par mort cellulaire par apoptose/nécrose, ou migration par dissociation des complexes d’adhérence focaux et phosphorylation de VASP (vasodilator-stimulated-phosphoprotein). Les podocytes restants deviennent hypertrophiques, ce qui favorise le recouvrement de la surface des capillaires glomérulaires. Les corpuscules rénaux, moins nombreux, présentent, par adaptation, un plus grand diamètre associé à une adhérence plus ou moins importante du glomérule à la pariétale de la capsule (synéchie) aux niveaux laissés vacants après disparition des podocytes. Cette situation semble activer les cellules épithéliales pariétales de la capsule, qui peuvent se substituer aux podocytes perdus (rôle bénéfique), ou envahir le glomérule et sécréter de la matrice extracellulaire (rôle délétère) [13]. Un phénomène de fusion et/ou d’effacement des pédicelles des podocytes est aussi observé. Du point de vue clinique, ce syndrome néphrotique est caractérisé par une protéinurie abondante (supérieure à 3,5 g/24 h), un syndrome œdémateux et peut être associé à une hypoalbuminémie, une hyperlipidémie et une lipidurie. Le syndrome œdémateux correspond à un œdème interstitiel ; il est présent chez tous les individus atteints d’un syndrome néphrotique. Parmi les nombreuses protéines retrouvées dans les urines des patients, on observe des protéases dont certaines peuvent modifier les canaux sodium des épithéliums des tubes distaux et collecteurs. Ces canaux deviennent actifs, ce qui déclenche une forte réabsorption de sodium à ces niveaux. Chez le patient néphrotique, ce processus est l’une des explications à l’origine de la rétention importante de sodium responsable d’une augmentation du volume des fluides et d’une fuite du liquide en excès vers les tissus interstitiels (œdème). L’incidence de ce syndrome néphrotique, chez l’adulte, semble augmenter depuis les dernières décennies : elle oscillerait aujourd’hui entre 15 et 25 % [14]. Les HSF sont résistantes aux corticoïdes pour environ 70 % d’entre elles [15]. De manière générale, les syndromes néphrotiques idiopathiques résistants aux stéroïdes sont plus susceptibles de progresser vers une HSF et une insuffisance rénale terminale que les syndromes qui y sont sensibles [15]. C’est en particulier le cas chez les enfants, dont environ 50 % d’entre eux ont un risque de progresser vers une insuffisance rénale terminale [16].

La perméabilité glomérulaire chez les patients atteints de hyalinose segmentaire et focale (HSF) est supérieure à celle des patients atteints de lésions glomérulaires minimes (LGM) et augmente avec la fréquence des rechutes [17]. Avec l’avènement de la biopsie, au milieu du XX^e siècle, le développement de l’immunofluorescence et de la microscopie électronique, le diagnostic du syndrome néphrotique a été révolutionné. Des biopsies réalisées de façon répétée au cours de la maladie révèlent ainsi que les altérations des podocytes peuvent progresser des LGM jusqu’aux HSF récurrentes [18]. Tejani et al. [19] ont suivi des LGM avec de fréquentes rechutes en utilisant des biopsies réalisées chez des enfants, 1,5 an après le début de la maladie, puis 4,5 ans plus tard chez ceux qui souffrent de récidives. Les analyses histologiques de ces biopsies montrent que 55 % d’entre elles correspondent alors à des HSF. Un tel chevauchement entre LGM et HSF est également observé dans les modèles animaux. La sévérité des lésions est liée au degré de perte des podocytes : quand il est supérieur à 20 %, une protéinurie soutenue se développe, tandis qu’elle est transitoire si ce pourcentage est inférieur [12]. Les HSF seraient ainsi une conséquence de la diminution du nombre des podocytes, quand celle-ci dépasse un seuil critique. La cinétique d’évolution est donc la suivante : protéinurie, effacement des pédicelles, diminution du nombre de podocytes, adhérence du glomérule à la capsule de Bowman et, finalement, sclérose. Comme RJ Maas, on peut ainsi admettre que « minimal change disease and idiopathic HSF are manifestations of the same disease » [20]. Les deux syndromes avaient été distingués dans les années 1970, mais les travaux que nous venons de présenter suggèrent que LGM et HSF idiopathiques sont en fait des phénotypes différents d’une même maladie. Dans la suite de cet article, nous considérerons donc ces deux syndromes comme une progression dans le temps de la pathologie glomérulaire avec des lésions extensives des podocytes.

Les différents facteurs proposés ne sont pas spécifiques des syndromes néphrotiques idiopathiques. suPAR peut être associée à de nombreuses maladies du foie, des infections, au lupus érythémateux disséminé, l’athérosclérose, etc., maladies qui ne comportent pas ou peu de protéinurie mais dans lesquelles sa concentration sérique est augmentée. Certains patients développent une HSF récurrente en l’absence de taux circulants de suPAR élévés. Il n’y a ainsi pas de corrélation directe entre le niveau circulant de ce facteur et l’intensité de la protéinurie [48]. On ne sait pas non plus si l’action de ces différents facteurs circulants dépend du type de HSF [49]. Autre difficulté, la plasmaphérèse réalisée chez les patients souffrant de HSF idiopathiques afin d’épurer leur sang, présente un taux de réussite variable [50]. Les facteurs circulants ne distinguent pas entre promoteurs et inhibiteurs de la perméabilité glomérulaire. Les facteurs inhibiteurs présents dans le sérum d’individus sains, peuvent être retrouvés dans l’urine de patients néphrotiques [51]. Ils pourraient se lier aux facteurs de perméabilité ou les dégrader par voie enzymatique. Par exemple, la fuite dans l’urine des inhibiteurs de l’activation de l’hémopexine, favoriserait l’apparition de sa forme active et le développement de la pathologie. Le rôle de ces facteurs circulants serait en partie secondaire à la protéinurie.

Les concentrations, en tenant compte de la valeur de la filtration glomérulaire, des facteurs circulants (comme suPAR ou l’hémopexine) ne sont pas significativement différentes chez les patients LGM et chez les patients HSF, voire même chez les individus sains [52]. Les rôles pathologiques de ces facteurs pourraient être associés à leur état de glycosylation à l’origine de caractéristiques fonctionnelles différentes (par exemple, la formation de dimères pour suPAR). Ces facteurs pourraient également favoriser l’influx de calcium au niveau des canaux TRPC-6 (transient receptor potential channel-6) des podocytes et ainsi provoquer l’activation de la calcineurine podocytaire responsable d’une déphosphorylation de la synaptopodine. Sous cette forme, la synaptopodine qui n’est plus protégée de l’action protéolytique de la cathepsine-L, sera dégradée. L’association entre synaptopodine et actine, nécessaire à la stabilité du réseau d’actine (Figure 2C), n’étant plus assurée, une protéinurie apparaît [53]. En conditions physiologiques, la protéinurie peut être ajustée afin, par exemple, d’augmenter la clairance d’antigènes délétères lors d’une infection ou d’épisodes allergiques. Cette réponse repose sur les lymphocytes T régulateurs, mais aussi sur les podocytes par l’intermédiaire des interleukines qu’ils produisent. L’ensemble de ces facteurs qui présentent chacun des caractéristiques originales, pourrait participer à un « ballet » moléculaire, dont chaque intervenant entrerait « dans la danse » avec une cinétique temporelle et spatiale particulières. Dans ce « ballet », se formeraient des complexes moléculaires transitoires, dont la localisation, la concentration, la durée de présence et le moment de leur sécrétion, conduiraient aux différents profils histo-pathologiques que l’on observe, amplifieraient leurs manifestations, voire rendraient les podocytes plus sensibles aux modifications de leur environnement (infections, médicaments, etc.).

Une équipe allemande [55] vient de publier un travail élégant fondé sur la construction d’une continuité de la circulation sanguine entre deux larves de poissons zebrafish (parabiose). Chez l’un des zebrafish, le gène de la néphronectine (un composant de la membrane basale glomérulaire) a été invalidé, ce qui induit une protéinurie. Chez l’autre poisson (normal) se développe une protéinurie par effacement des pédicelles des podocytes. La protéinurie induit donc la production de facteurs circulants qui sont passés dans le zebrafish non traité ou bien l’absence de facteurs indispensables perdus sous l’effet de cette protéinurie. Conclusion : « la protéinurie déclenche la protéinurie » par un phénomène de feedback positif et pourrait exacerber d’autres maladies rénales.

L’origine de ces pathologies rénales, suivant les formes différentes que prennent le syndrome néphrotique idiopathique et les multiples facteurs circulants responsables de son apparition, reste difficile à comprendre. Si les facteurs circulants peuvent modifier la structure des podocytes et ainsi conduire à des anomalies fonctionnelles responsables d’un syndrome néphrotique idiopathique, la cause initiale de ce syndrome pourrait être reliée à une réponse anormale des podocytes à des évènements déclencheurs communs, tels que des infections ou des inflammations. Il existe sans doute des caractéristiques intrinsèques aux podocytes qui favoriseraient leur vulnérabilité. Désormais, il semble que le mécanisme ait une origine multifactorielle et ne soit pas associé à une seule molécule circulant dans le plasma des patients. Ces facteurs circulants, dont on parle depuis plus de 40 ans, ressemblent de plus en plus à l’Arlésienne de Bizet, toujours attendue, jamais trouvée…

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Nous sommes redevables au Docteur Michaël Trichet (Institut de Biologie, Paris-Seine) pour son expertise et son amicale attention en microscopie électronique, à la Région Île-de-France, Sorbonne-Université et au CNRS, ainsi qu’au Professeur Djillali Sahali (Hôpital Henri Mondor, Créteil) pour sa relecture critique du manuscrit, et au Docteur Sophie Ferlicot (CHU Bicêtre, Anatomie-Pathologique) pour sa participation à l’iconographie de l’HSF. Nous remercions Madame Véronique Mamessier pour son aide en histologie.

Ce travail est supporté par la Fondation du rein sous égide de la Fondation pour la recherche médicale. Grant numéro R16099LL de H.K. Lorenzo.