Les CSL (cellules souches leucémiques) ont été identifiées pour la première fois en 1997 dans la LMA (leucémie myéloïde aiguë) [1]. Elles forment une petite population hétérogène de cellules leucémiques, provenant de la transformation de CSH (cellules souches hématopoïétiques) ou de cellules myéloïdes progénitrices [2]. Les CSL possèdent des propriétés d’autorenouvellement, de quiescence cellulaire et de chimiorésistance [2, 3]. L’hétérogénéité de cette population est marquée par l’expression différentielle de certains marqueurs à la surface des cellules qui la constituent. Cette hétérogénéité rend leur ciblage thérapeutique particulièrement difficile [2]. Les traitements standards cytotoxiques, qui visent les cellules fortement prolifératrices, ne sont pas efficaces contre les CSL quiescentes. Ainsi, les CSL peuvent persister dans l’organisme alors qu’un patient est en rémission, puis sortir de leur état de quiescence et se mettre à proliférer, ce qui peut mener à une rechute [3, 4]. Il est essentiel d’élucider les caractéristiques fonctionnelles des CSL, ainsi que leurs altérations intracellulaires, afin d’optimiser les approches thérapeutiques qui doivent avoir une toxicité minimale pour les cellules hématopoïétiques saines [5].

Les CSL sont essentiellement régulées par leur microenvironnement, des voies de signalisation intrinsèques et des ARN non codants [2]. Il a été observé que des voies de signalisation associées à la progression dans le cycle cellulaire, la survie et le métabolisme des cellules, comme, par exemple, la voie mTOR, étaient inhibées dans les CSL en comparaison avec les CSH saines [6, 7, 8]. L’inhibition de ces voies participe au maintien de la quiescence et ainsi à la résistance des CSL à la chimiothérapie. Deux molécules ont récemment été identifiées comme ayant un rôle important dans le maintien dans cet état des CSL: miR126 et GSK3.

Les traitements anti-leucémiques développés jusqu’à présent sont à base d’agents cytotoxiques visant principalement les cellules en train de proliférer activement [9]. Cependant, la quiescence des CSL les rendent résistantes à ces traitements. Par conséquent, des stratégies thérapeutiques visant à induire une différenciation et une prolifération des CSL pour les rendre sensibles à ces agents cytotoxiques sont à l’étude [9]. C’est dans ce contexte que des inhibiteurs de miR126 et GSK3 ont été identifiés et testés.

Des nanoparticules à base de lipopolyplex anionique comportant des antagonistes de miR126 ont été mises au point en 2015 [3]. Ces nanoparticules sont recouvertes d’un antigène ou d’un anticorps particulier qui assure le ciblage des cellules dans lesquelles elles vont être internalisées. Ainsi, les nanoparticules permettent l’absorption d’un inhibiteur de miR126 par les cellules hématopoïétiques, tout en contournant l’absorption hépatique et la dégradation [3]. Plus récemment, en 2018, Zhang et ses collaborateurs ont généré un oligodéoxynucléotide inhibiteur, CpG-miR126, pouvant être internalisé aussi bien par les cellules endothéliales de la niche des CSL que par les CSL elles-mêmes. L’efficacité et la spécificité de ce traitement sont rendues possibles grâce à une modification chimique de l’inhibiteur afin qu’il ne soit pas dégradé par les nucléases du sérum et lors de son couplage aux nanoparticules citées ci-dessus [8]. Son administration en combinaison avec un traitement standard par inhibiteur de tyrosines kinases induit une sortie de quiescence et une réduction du nombre de CSL [3,8].

Les inhibiteurs de GSK3, ont quant à eux une activité sub-optimale, notamment à cause de leur manque de spécificité. En 2016, Hu et son équipe ont néanmoins identifié GS87, un inhibiteur hautement spécifique de GSK3 [9]. Dans un modèle de souris atteintes de LMA, GS87 induit la différenciation des CSL sans affecter la prolifération des CSH saines [9].

L’émergence des combinaisons thérapeutiques a été un tournant dans l’optimisation des thérapies anti-cancéreuses. Dans le cas des leucémies, des combinaisons thérapeutiques ciblant les cellules leucémiques prolifératrices ainsi que les CSL permettraient une amélioration de la prise en charge des patients. Dorrance et Zhang ont ainsi tous les deux suggéré la combinaison de leurs inhibiteurs de miR126 et de thérapies standards ciblant les acteurs du cycle cellulaire [3, 8]. Une combinaison thérapeutique étant d’autant plus intéressante lorsqu’elle cible des voies de signalisation différentes, combiner l’inhibition de GSK3 à celle de miR126 ou des inhibiteurs de tyrosines kinases serait également une voie envisageable.

Caractérisées entre autre par leur quiescence, les CSL constituent une population cellulaire responsable de résistances thérapeutiques et de rechutes de la maladie chez les patients atteints de leucémie. C’est la raison pour laquelle elles sont devenues la cible de nouvelles thérapies visant à favoriser leur différenciation [1–5].

Suite aux observations que miR126 et GSK3 sont deux facteurs participant à la régulation du cycle cellulaire dans les CSL, des recherches se sont concentrées sur l’identification et le développement d’inhibiteurs de ces molécules [2, 6–8, 10]. Comme nous l’avons évoqué ci-dessus, des nanoparticules de lipopolyplex anioniques conjugués à un inhibiteur du miR126 (le CpG-miR126) ont été développées. Combinée à des traitements standards, cette stratégie thérapeutique induit une réduction de la croissance des cellules leucémiques dans un modèle de souris [3, 8, 9]. De même, l’identification de la molécule inhibitrice, GS87, hautement spécifique de GSK3 a ouvert des perspectives thérapeutiques.

Dans l’optique d’optimiser les stratégies thérapeutiques utilisées dans le traitement des leucémies, le développement de combinaisons ciblant à la fois les CSL quiescentes et les cellules leucémiques fortement prolifératrices semble très prometteur [3, 8, 9].

L’auteure déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.