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Med Sci (Paris). 35(12): 982–989. doi: 10.1051/medsci/2019194.Les anticorps monoclonaux anti-tumoraux Nouvelles perspectives pour générer une réponse immunitaire
protectrice et durable 1Kennedy Institute of Rheumatology, Nuffield Department of
Orthopaedics, Rheumatology and Musculoskeletal Sciences, University of
Oxford, Oxford, Royaume-Uni. 2IRCM, Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier, Inserm
U1194, Université Montpellier, Institut Régional du Cancer de
Montpellier, F-34298Montpellier,
France Corresponding author. | ||||
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Dès le début du siècle dernier, l’immunologiste Paul Ehrlich considérait les anticorps comme des molécules à fort potentiel thérapeutique en les baptisant « balles magiques ». Cette vision a pris tout son sens en 1975, avec la découverte de la technique d’obtention d’hybridomes par Georges Köhler et César Milstein et la production d’anticorps monoclonaux (AcM). Peu après cette découverte, le succès de la première utilisation d’un AcM en clinique dans le traitement du lymphome B [1]1, confirmait ces prédictions et ouvrait la voie à l’utilisation thérapeutique d’autres AcM. Les essais cliniques se sont rapidement enchaînés et les premiers succès notables ont vu le jour dans les années 1990 grâce à l’essor de l’ingénierie génétique permettant de transformer progressivement les anticorps murins en anticorps chimériques, puis en anticorps humanisés et, enfin, en anticorps entièrement humains, entraînant une diminution de leur immunogénicité et une augmentation de leur efficacité. Dès lors, leur intérêt thérapeutique va s’accroître tout d’abord dans le cadre de pathologies auto-immunes et inflammatoires, infectieuses, cardiovasculaires, puis dans le traitement de tumeurs malignes hématologiques et solides (Figure 1A). En effet, du fait de leur sélectivité pour leurs cibles et de leur affinité élevée, les AcM deviennent un outil thérapeutique de choix pour éliminer de manière spécifique les cellules tumorales tout en épargnant les tissus sains environnants. À la fin de l’année 2017, on enregistre ainsi 73 anticorps ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché, dont 34 sont à usage anticancéreux (Figure 1A). Depuis l’autorisation de mise sur le marché américain par la FDA (food and drug administration) du rituximab en 1997, utilisé dans les traitements de lymphomes non-Hodgkiniens (LNH), de nombreux autres AcM ciblant la cellule tumorale sont apparus en clinique, dont 25 depuis 2009 (Figure 1B) [2]. Parmi ces anticorps, une majorité ont pour cible la cellule tumorale et sont spécifiques d’un antigène de surface surexprimé par les cellules malignes. Les trois cibles représentées majoritairement sont la molécule CD20, avec quatre anticorps utilisés dans le LNH et les leucémies lymphocytes chroniques B (LLC), le récepteur de l’EGF (epidermal growth factor receptor, EGFR) avec trois anticorps utilisés dans les cancer colorectaux (CC) et les cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC), et le récepteur HER2/neu de la famille des EGFR, avec trois anticorps utilisés dans les cancers du sein. De nouveaux AcM dirigés contre de nouvelles cibles sont actuellement en essais cliniques et s’ajouteront certainement dans les années à venir à la liste des AcM thérapeutiques anti-tumoraux.
Un autre grand tournant dans l’histoire des AcM ciblant les tumeurs a été l’émergence de l’idée que l’utilisation d’AcM anti-tumoraux conduisaient à une mobilisation de cellules du système immunitaire des patients, en particulier par l’intermédiaire de l’engagement des récepteurs pour la région Fc des IgG (RFcγ) [3], et aux premières données montrant la mise en place d’une réponse adaptative anti-tumorale [4]. Durant de nombreuses années, chercheurs et cliniciens s’étaient en effet principalement focalisés sur l’étude des effets directs des AcM sur la cellule tumorale (Figure 2), dépendant de la partie Fab de l’anticorps, responsable de la fixation à l’antigène. Ces effets incluent l’inhibition de l’activité de récepteurs membranaires, la neutralisation d’activités enzymatiques, conduisant à la modulation de voies de signalisation et induisant l’activation de voies apoptotiques. L’utilisation d’AcM comme véhicules permettant d’apporter des toxines, des drogues ou des radioéléments à proximité de la cellule cible afin de provoquer sa destruction est un autre exemple des effets directs anti-tumoraux. Les effets indirects, dépendant de la région Fc de ces AcM (qui sont en très grande majorité des IgG), consistent quant à eux à recruter des cellules ou des molécules du système immunitaire du patient provoquant la mort de la cellule cible par différents mécanismes : ADCC (antibody-dependent cell cytotoxicity), CDC (complement-dependent cytotoxicity), et ADCP (antibody-dependent cell phagocytosis) (Figure 2). Enfin, la caractérisation des effets immunomodulateurs indirects dépendants de la région Fc des AcM, démontrant leur capacité à induire une réponse immunitaire anti-tumorale efficace et durable, constitue la véritable avancée des dix dernières années pour les stratégies thérapeutiques anti-cancéreuse (Figure 2).
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Un grand nombre d’AcM à usage thérapeutique sont des IgG comportant la région Fc des IgG1 humaines capables d’interagir avec les récepteurs de la région Fc des IgG ou RFcγ. Cette interaction est essentielle à l’initiation d’une réponse immunitaire par les cellules de l’immunité innée qui expriment ces RFcγ (macrophages, cellules dendritiques [DC], cellules NK [natural killer]). L’impact de ces RFcγ et de leur polymorphisme sur le pronostic des patients cancéreux suggère l’implication de mécanismes immunitaires dans les effets cliniques observés. Il a par exemple été montré que des patients traités par des AcM anti-CD20 (rituximab) ou anti-HER2/neu (trastuzumab) ont une réponse thérapeutique plus importance lorsqu’ils possèdent une valine en position 158 du RFcγIIIa (CD16a) et non une phénylalanine [5, 6], une substitution qui confère à ce récepteur essentiellement exprimé par les cellules NK et les cellules myéloïdes (monocytes, DC et macrophages), une affinité accrue pour les IgG. Cette observation souligne non seulement l’importance du RFcγIIIa dans la réponse clinique aux AcM anti-tumoraux, mais également l’importance de l’ADCC qui, par l’intermédiaire des cellules NK, conduit non seulement à la lyse de la cellule cible mais également à la sécrétion d’IFN-γ (interféron-γ), une des cytokines clés de la réponse immunitaire anti-tumorale. Cette découverte a d’ailleurs été mise en exergue par le développement d’une nouvelle génération d’anticorps d’isotype IgG1 dont les fonctions effectrices ont été modifiées en agissant sur leur glycosylation. Les IgG1 humaines possèdent en effet une chaîne de carbohydrates au niveau de l’asparagine 297 de leur chaîne lourde, dont la composition impacte leurs fonctions effectrices [7] ainsi que l’activation des lymphocytes B [8]. L’ingénierie de la région Fc des AcM est ainsi devenue un enjeu majeur et vise à moduler l’affinité des AcM pour les RFcγ et à augmenter leurs fonctions effectrices [9, 10]. Ce concept de glyco-ingénierie des AcM s’est traduit par l’introduction en clinique de deux anticorps anti-CD20 dont l’activité cytotoxique est augmentée, l’un afucosylé (l’obinutuzumab), l’autre très faiblement fucosylé (l’ublituximab), utilisés dans le traitement de la LLC [11–13]. De nombreuses autres études de glyco-ingénierie sont en cours sur d’autres anticorps utilisés en clinique, comme les AcM anti-HER2/neu [14]. Par ailleurs, le système du complément joue également un rôle important dans la mise en place d’une réponse immunitaire dépendante de la région Fc de certains AcM. En effet, c’est sur cette région Fc que se fixe le premier composant de la voie classique du complément, le C1q, lorsque l’anticorps est lui-même fixé à son antigène cible, conduisant non seulement à la lyse de la cellule exprimant cet antigène suite à la formation du complexe d’attaque membranaire, mais aussi à la mobilisation et l’activation des cellules immunitaires par le complément (Figure 3). L’importance de ce mécanisme a été exploité avec le développement d’un anticorps anti-CD20, l’ofatumumab, optimisé pour ses capacités à induire une cytotoxicité dépendante du complément (CDC) et utilisé en clinique depuis 2009 pour le traitement de la LLC [15].
Outre leur rôle dans les mécanismes d’ADCC et de CDC, les RFcγI (CD64) et RFcγIII (CD16) confèrent aux cellules présentatrices d’antigène (CPA) qui les expriment la capacité de phagocyter les cellules cibles opsonisées2 ainsi que les complexes immuns (CI) formés de fragments de cellules tumorales complexées avec l’AcM thérapeutique, après une lyse cellulaire de type ADCC ou CDC. Le rôle des CI cellule-cible/AcM dans la mise en place de réponses immunitaires vaccinales a été montré dans un modèle de leucémie viro-induite [16], dans lequel la captation de ces complexes immuns entraîne une meilleure activation des CPA et une présentation antigénique optimisée (Figure 3). L’importance de ce mécanisme a notamment été montrée lors du traitement de patients présentant un myélome multiple par un anticorps, le daratumumab, dirigé contre CD38 [17], une molécule surexprimée par les cellules de myélome et des plasmocytes normaux lors de la maturation de ces derniers à partir de plasmablastes. De même, l’activation des cellules NK par un traitement avec un anticorps anti-EGFR conduit à la maturation des cellules dendritiques et à l’activation de lymphocytes T spécifiques de la tumeur [18]. Cette interaction croisée entre cellules NK et cellules dendritiques favorise la maturation de ces dernières et potentialise la production d’IL(interleukine)-12 nécessaire à l’établissement d’une immunité anti-tumorale à long terme [19]. De récents travaux menés dans un modèle murin de mélanome montre qu’une immunothérapie utilisant un AcM ciblant la protéine TYRP1 (tyrosinase-related protein 1), une enzyme responsable de la production de mélanine, entraîne, peu de temps après le traitement, une immunomodulation qui se traduit par une augmentation de la production d’IL-12 par les macrophages et les cellules dendritiques, et une augmentation de la production d’IFN-γ par les cellules NK [20]. Cette immunomodulation précoce est à l’origine de l’établissement d’une réponse adaptative humorale et cellulaire mémoire capable de protéger les souris sur le long-terme. L’impact thérapeutique des AcM anti-tumoraux peut donc s’étendre à l’activation de lymphocytes T spécifiques et à la mise en place d’un effet vaccinal. L’induction d’une immunité adaptative après une administration de courte durée d’un AcM a été observée dans le modèle de leucémie viro-induite cité précédemment, avec le développement d’une réponse mémoire humorale et cellulaire impliquée dans des effets protecteurs à long-terme [21]. La réponse humorale pourrait jouer un rôle essentiel dans la production d’immunoglobulines endogènes permettant de prendre le relais de l’anticorps thérapeutique, d’entretenir une boucle d’initiation de la réponse immunitaire par la formation de CI, et coopérer ainsi avec la réponse lymphocytaire T cytotoxique primordiale pour l’élimination des cellules cibles (Figure 3) [22, 23]. De tels mécanismes immunomodulateurs avaient également été montrés en 2010 dans un modèle murin de lymphome, dans lequel une déplétion des lymphocytes T CD4+ réduit dramatiquement l’effet anti-tumoral d’un anticorps anti-CD20 [24]. De même, la liaison de CI impliquant cet AcM anti-CD20 au RFcγIIa exprimé par les cellules dendritiques conduit non seulement à la maturation de ces cellules mais aussi au développement d’une réponse immunitaire à long terme reposant sur les lymphocytes T [25]. Des mécanismes immunomodulateurs similaires ont été observés dans des modèles précliniques de cancer du sein traités par un anticorps anti-Her2/neu, dans lequel la déplétion des lymphocytes T CD8+ abroge l’effet anti-tumoral de l’AcM [26]. La relation entre immunités innée et adaptative après traitement par des anticorps anti-tumoraux a été également démontré par la capacité d’un anticorps anti-Her2/neu à induire l’expression des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMHII) à la surface de cellules tumorales, en réponse à l’IFN-γ produit par les macrophages activés par l’anticorps, conduisant à la reconnaissance directe des cellules tumorales par les lymphocytes T CD4+ [27]. De tels effets immunomodulateurs peuvent également participer au contrôle de la population lymphocytaire CD4+ T régulatrice immunosuppressive (Treg) [28]. Les Treg sont particulièrement représentés dans le microenvironnement de nombreuses tumeurs et il est probable que les AcM soient capables de moduler la polarisation et la spécificité de la réponse de ces lymphocytes. Dans un modèle murin, il a été notamment montré que l’activation des RFcγ des cellules dendritiques par un AcM anti-CD20 est capable de réorienter, notamment via la production d’IL-12, la réponse immunosuppressive T régulatrice vers un phénotype anti-tumoral de type Th1, producteur d’IFN-γ [29]. Toujours dans le modèle murin de lymphome, il a été montré plus récemment qu’un traitement par un AcM anti-CD20 permettait le recrutement de macrophages et de cellules dendritiques mais aussi qu’il favorisait un processus de présentation antigénique croisée (« cross-presentation ») par les cellules dendritiques, permettant d’induire des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques [30]. De tels résultats ont été obtenus chez des patients atteints de cancer et traités par des AcM anti-EGFR ou anti-HER2/neu, chez lesquels la fréquence des lymphocytes auto-réactifs reconnaissant des peptides dérivés de l’EGFR ou de HER2/neu augmente significativement après l’administration du traitement [4, 18], suggérant la capacité des AcM anti-tumoraux à favoriser une réponse immunitaire spécifique de l’antigène qu’ils ciblent. Malgré l’évidence de l’établissement d’une réponse immunitaire adaptative, les effets thérapeutiques durables des AcM utilisés en monothérapie ne se limitent encore qu’à un faible pourcentage de patients (10 à 20 %). Comprendre les mécanismes de résistance ou d’échappement et développer des stratégies thérapeutiques combinant des AcM anti-tumoraux avec des thérapies adjuvantes permettant de renforcer leurs effets immunomodulateurs, afin d’obtenir des rémissions durables chez un nombre plus important de patients, est un des défis annoncés de ces futures années. | ||||
Cette nouvelle vision des AcM ciblant la tumeur, capables d’induire une réponse immunitaire durable, contribue à la conception de nouvelles approches thérapeutiques. Outre certaines isoformes de RFcγ se rencontrant chez certains patients non-répondeurs ou répondeurs partiels, d’autres mécanismes de résistance sont impliqués avec, notamment, des facteurs intrinsèques à la cellule tumorale (diminution ou perte d’expression de la cible antigénique, perte d’immunogénicité, mutations modifiant les voies de signalisation), mais aussi des facteurs extrinsèques liés au microenvironnement tumoral, parmi lesquels les mécanismes d’échappement à l’immuno-surveillance. Ainsi, différentes stratégies de combinaisons thérapeutiques permettant de renforcer ou révéler les effets immunomodulateurs des AcM anti-tumoraux sont actuellement étudiées dans des modèles expérimentaux ou testées en essais cliniques pour de nombreux types de cancers. Induire la mort immunogénique Le traitement de lymphomes par l’AcM anti-CD20 rituximab peut induire la
libération de signaux de danger par les cellules tumorales [31]. De même, les AcM anti-EGFR
sont à l’origine d’une réponse cytotoxique spécifique grâce à l’induction d’une
mort cellulaire immunogénique (ICD) de la cellule tumorale ciblée, un mécanisme
par lequel la mort de la cellule permet d’alerter le système immunitaire
via les récepteurs de l’immunité innée, comme les TLR
(toll-like receptor) [32]. Ces mécanismes se caractérisent par le
relargage, lors de la mort de la cellule tumorale, de ligands du TLR4, tels que
la protéine HMGB1 (high-mobility group box-1), l’ATP et/ou la
calréticuline. Les travaux de ces dernières années ont également révélé la
capacité de certaines chimiothérapies et certains protocoles de radiothérapies à
induire cette mort cellulaire immunogénique. Si les effets immunogéniques de ces
thérapies conventionnelles et de certains AcM anti-tumoraux, utilisés en
monothérapie, semblent insuffisants pour obtenir des taux de réponses élevés,
leur association dans des protocoles de thérapies combinées est en plein essor.
En effet, dans la mesure où les cellules, qui expriment les RFcγ expriment en
général également TLR4, ce double signal transmis à ces cellules qui sont des
cellules présentatrices d’antigènes peut favoriser leur maturation et la
présentation antigénique aux lymphocytes T. Ainsi la combinaison thérapeutique
d’un AcM anti-Her2/neu et d’une chimiothérapie peut non seulement engendrer une
immunité adaptative, mais peut également moduler la mise en place de l’immunité
anti-tumorale mémoire [26]. De même,
alors que, dans un modèle de cancer colorectal, le traitement par l’anticorps
anti-EGFR, le cétuximab, ou par une chimiothérapie ont peu d’impact sur la
réponse immunitaire anti-tumorale suite à la mort de la cellule tumorale, leur
combinaison thérapeutique déclenche une mort cellulaire immunogénique se
traduisant par une phagocytose plus active et un recrutement de lymphocytes T
spécifiques [33].
L’importance de l’association radiothérapie/anti-CD20 a également été montrée
par une étude dans laquelle le traitement par radiothérapie de cellules de
lymphomes augmente l’efficacité thérapeutique d’un AcM [34]. De telles combinaisons s’étendent
désormais à de nombreux autres cancers. Des essais cliniques sont en cours,
associant différentes chimiothérapies avec un AcM anti-Her2/neu, le trastuzumab
et un AcM anti-EGFR, le pertuzumab, dans les cancers gastriques et œsophagiens
(NCT02205047 ; NCT02120911), urothéliaux (NCT02006667), de l’ovaire
(NCT02004093) ou du poumon non à petites cellules (NCT02226757). Un autre essai
clinique associant le cétuximab (un autre anti-EGFR) à la radiothérapie vise à
évaluer l’apparition de bio-marqueurs de réponses dans le sang, ainsi que des
modifications histologiques de la tumeur dans une cohorte de patients atteints
de carcinome épidermoïde de l’œsophage (NCT02123381).Stimuler le système immunitaire Parmi les mécanismes immunosuppresseurs, l’expression de points de contrôle
immunitaire (PCI) est particulièrement impliquée dans l’échappement et la
résistance des cellules tumorales aux thérapies. Dans le mélanome, l’utilisation
en clinique de l’ipilimumab et du nivolumab, deux AcM bloquant respectivement
CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4) et PD-1
(programmed cell death 1), a constitué une des avancées
majeures en triplant l’espérance de vie d’un certain nombre de patients. Ces
deux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, ainsi que de nouveaux AcM
bloquants, voient leur utilisation en clinique s’étendre désormais à de nombreux
types de cancers, ouvrant des perspectives intéressantes afin de lever les
résistances aux immunothérapies par des AcM anti-tumoraux. Chez des patients
atteints de lymphome folliculaire en récidive, l’efficacité du blocage de l’axe
PD-1/PD-L1 par ces AcM a été démontrée en combinaison avec le rituximab
(anti-CD20), avec un taux de réponse complète de 52 % pour la combinaison
thérapeutique, comparé à un taux de 11 % obtenu avec la monothérapie utilisant
le rituximab seul [35].
Le blocage de l’axe CTLA-4/CD28 par l’ipilimumab en combinaison avec le
rituximab révèle également une augmentation de l’efficacité chez les patients
atteints de lymphome. De nombreux essais cliniques associant des inhibiteurs de
points de contrôle immunitaire à d’autres AcM anti-tumoraux comme l’obinutuzumab
(NCT02220842), le trastuzumab (NCT02129556 ; NCT02649686), le cétuximab
(NCT02713373 ; NCT03608046 ; NCT01860430) sont en cours dans des cancers
hématopoïétiques, comme le lymphome, ou des cancers solides, comme le cancer du
sein, le cancer colorectal et le cancer de la tête et du cou. Les résultats
cliniques obtenus démontrent clairement l’intérêt de lever des freins
immunitaires pour potentialiser les effets immunomodulateurs des AcM
anti-tumoraux. Cependant les mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine
de ces effets sont encore mal connus. Une étude récente réalisée dans un modèle
de mélanome murin, révèle qu’un traitement par un anticorps anti-PD-1,
administré après l’échappement à une immunothérapie utilisant un anticorps
ciblant les cellules tumorales par l’AcM anti-TYRP1, est capable de contrôler la
croissance tumorale et permet une augmentation de la survie des animaux [20]. Ces effets sont liés à une
réactivation par l’AcM anti-PD-1 des fonctions effectrices de l’infiltrat
lymphocytaire de la tumeur qui avaient été initiées au préalable par l’AcM
anti-TYRP1.D’autres approches de thérapies combinées visent à stimuler la réponse immunitaire par l’association d’agonistes de molécules de co-stimulation. L’utilisation d’un AcM ciblant CD137 (4-1BB), un récepteur de co-stimulation de la famille des récepteurs du TNFα, potentialise les effets vaccinaux d’un anticorps anti-EGFR, le cétuximab [36], et d’un anticorps anti-HER2/neu, le trastuzumab, dans un modèle murin de cancer du sein [37]. Ces travaux démontrent l’effet potentialisateur de cette combinaison thérapeutique, l’AcM anti-EGFR fixé à la cellule tumorale favorisant le recrutement des cellules NK, et l’AcM agoniste entraînant une augmentation de leur fonction cytolytique en se liant à CD137 exprimé par ces cellules [38]. De même, l’engagement de la voie de co-activation lymphocytaire CD27/CD70 par un AcM agoniste anti-CD27 entraîne une potentialisation des effets d’un anticorps anti-CD20, dans le modèle de lymphome B murin BCL1 (B-cell leukemia/lymphoma 1) [39]. La stimulation de la voie CD27 induit une activation concomitante des cellules NK et des lymphocytes T CD8+, ainsi qu’une libération de chimiokines et d’IFN-γ responsables du recrutement et de l’activation de cellules myéloïdes. Dans ce même modèle de lymphome, des effets synergiques associés à un contrôle tumoral durable ont été observés en associant un AcM agoniste de la molécule de co-stimulation OX40/CD134, membre de la famille des EGFR (AcM anti-CD134), à un AcM anti-CD20 [40]. Là encore, les effets observés sont le résultat d’une augmentation de l’activité cytolytique des cellules NK associée à une augmentation de la production d’IFN-γ. Une autre étude a montré l’intérêt de stimuler les étapes précoces de la réponse immunitaire anti-tumorale dans le cadre de combinaisons thérapeutiques avec des AcM anti-tumoraux. La molécule CD47, particulièrement surexprimée par les cellules douées d’activité phagocytaire, déclenche un signal inhibiteur bloquant la phagocytose lorsqu’elle se fixe à son ligand, SIRPα (signal regulatory protein a). Le ciblage de la voie CD47/SIRPα par un AcM augmente ainsi l’activité phagocytaire des cellules et potentialise les effets immunomodulateurs de l’AcM anti-TYRP1 dans un modèle de mélanome chez la souris [41]. Cibler les voies de signalisation Les facteurs intrinsèques à la cellule tumorale et notamment les mutations qui
altèrent les voies de signalisation participant aux processus de division
cellulaire, de survie et de migration, sont également impliqués dans la
résistance aux traitements. Plusieurs molécules ciblant ces voies, appelées
petites molécules, sont entrées dans l’arsenal
thérapeutique avec, notamment, dans le mélanome, les inhibiteurs de B-Raf
(dabrafénib, vémurafénib, encorafénib, bénimétinib) ou de MEK
(mitogen-activated protein kinase kinase) (tramétinib),
dans le lymphome folliculaire, la LLC, le cancer bronchique non à petites
cellules, les inhibiteurs de tyrosine kinases (ibrutinib, imatinib, sunitinib,
afatinib), et, dans le cancer colorectal et gastro-intestinal ainsi que dans le
cancer du foie, les inhibiteurs de multi-kinases à plus large spectre
(régorafénib, sorafénib). D’autres molécules bloquent l’effet des protéines
anti-apoptotiques, comme le vénétoclax qui se fixe sur Bcl-2 (B-cell
lymphoma 2). Malgré des effets thérapeutiques souvent rapides de
ces molécules utilisées en monothérapie, les résistances sont sévères et
fréquentes. Leur association dans des protocoles de thérapies combinées avec
d’autres thérapies, en particulier avec des AcM ciblant la tumeur, s’est accrue
ces dernières années. Le vénétoclax associé aux anticorps anti-CD20 rituximab ou
obinutuzumab montre une augmentation du taux de réponse très significative et
soutenue dans le temps dans la LLC, en particulier chez des patients
réfractaires à l’ibrutinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton [42]. L’ublituximab (un
AcM anti-CD20) fait l’objet d’un essai clinique en combinaison avec l’ibrutinib
dans les LNH (NCT02006485). D’autres essais cliniques actuellement en cours
associent le cétuximab avec l’afatinib (NCT02020577) et le régorafénib
(NCT02095054 ; NCT01973868) dans des tumeurs solides métastatiques pour
lesquelles aucune thérapie conventionnelle n’est préconisée. La mise en place de
modèles précliniques associant les petites molécules aux AcM ciblant les
cellules tumorales sera une étape importante dans la caractérisation des
mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans de telles combinaisons
thérapeutiques. | ||||
Il est clair que des rémissions durables ne peuvent s’obtenir par les thérapies anti-cancéreuses que par l’administration concomitante ou séquentielle de plusieurs molécules, parmi lesquelles les AcM anti-tumoraux ont un rôle important à jouer. Les études de combinaisons associant des thérapies immuno-stimulatrices et/ou inductrices de mort de la cellule tumorale à des AcM anti-tumoraux démontrent le bénéfice clinique de telles associations. Les premiers modèles d’études précliniques soulignent également l’intérêt d’associer des molécules adjuvantes dont le rôle est de renforcer les effets immunomodulateurs des AcM anti-tumoraux et d’augmenter l’efficacité de la réponse anti-tumorale dans le temps. Le développement d’autres modèles précliniques devrait permettre de caractériser les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans ces effets protecteurs à long-terme. La compréhension de ces mécanismes sera une étape importante pour répondre aux questions qui se posent désormais pour chaque type de cancer : quelles molécules administrer, à quels moments et à quelles doses, afin que chaque combinaison thérapeutique aboutisse à une dynamique de potentialisation de la réponse anti-tumorale. | ||||
Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article. | ||||
1.
Miller
RA,
Maloney
DG,
Warnke
R,
Levy
R , Treatment of
B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotype antibody .
N Engl J Med .
1982;;306::517.–522. 2.
Marshall
MJE,
Stopforth
RJ,
Cragg
MS , Therapeutic
antibodies: what have we learnt from targeting CD20 and where are we
going?
Front Immunoly .
2017;;8::1245.. 3.
Cartron
G,
Watier
H,
Golay
J,
Solal-Celigny
P , From the bench
to the bedside: ways to improve rituximab efficacy .
Blood .
2004;;104::2635.–2642. 4.
Taylor
C,
Hershman
D , Shah N Augmented
HER-2 specific immunity during treatment with trastuzumab and
chemotherapy . Clin Cancer
Res .
2007;;13::5133.–5143. 5.
Cartron
G,
Dacheux
L,
Salles
G, et al.,
Therapeutic activity of humanized anti-CD20 monoclonal
antibody and polymorphism in IgG Fc receptor FcgammaRIIIa
gene . Blood .
2002;;99::754.–758. 6.
Musolino
A,
Naldi
N , Bortesi B
Immunoglobulin G fragment C receptor polymorphisms and clinical efficacy of
trastuzumab-based therapy in patients with HER-2/neu-positive metastatic
breast cancer . J Clin
Oncol .
2008;;26::1789.–1796. 7.
Takahashi
M,
Kuroki
Y,
Ohtsubo
K,
Taniguchi
N , Core fucose and
bisecting GlcNAc, the direct modifiers of the N-glycan core: their
functions and target proteins .
2009;;344::1387.–1390. 8.
Abes
R,
Dutertre
CA,
Agnelli
L,
Teillaud
JL , Activating and
inhibitory Fcgamma receptors in immunotherapy: being the actor or being the
target . Rev Clin Immunol .
2009;;5::735.–747. 10.
Mastrangeli
R,
Palinsky
W,
Bierau
H , Glycoengineered
antibodies: towards the next-generation of
immunotherapeutics .
Glycobiology .
2019;;29::199.–210. 11.
Mossner
E,
Brunker
P , Moser S
Increasing the efficacy of CD20 antibody therapy through the engineering of
a new type II anti-CD20 antibody with enhanced direct and immune effector
cell-mediated B-cell cytotoxicity .
Blood .
2010;;115::4393.–4402. 12.
Yu
X,
Marshall
MJE,
Cragg
MS,
Crispin
M , Improving
antibody-based cancer therapeutics through glycan
engineering . BioDrugs .
2017;;31::151.–166. 13.
Sharman
JP,
Farber
CM,
Mahadevan
D, et al.,
Ublituximab (TG-1101), a novel glycoengineered anti-CD20
antibody, in combination with ibrutinib is safe and highly active in
patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukaemia:
results of a phase 2 trial .
2017;;176::412.–420. 14.
Luo
C,
Chen
S,
Xu
N, et al.,
Glycoengineering of pertuzumab and its impact on the
pharmacokinetic/pharmacodynamic properties .
Sci Rep .
2017;;7::46347.. 15.
Wierda
WG,
Kipps
TJ,
Mayer
J, et al.,
Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in
fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia .
2010;;28::1749.–1755. 16.
Michaud
HA,
Gomard
T,
Gros
L, et al.,
A crucial role for infected-cell/antibody immune
complexes in the enhancement of endogenous antiviral immunity by short
passive immunotherapy .
2010;;6::e1000948.. 17.
Overdijk
MB,
Verploegen
S,
Bogels
M ,
Antibody-mediated phagocytosis contributes to the anti-tumor
activity of the therapeutic antibody daratumumab in lymphoma and multiple
myeloma . mAbs .
2015;;7::311.–321. 18.
Srivastava
RM,
Lee
SC, Andrade
Filho
PA, et al.,
Cetuximab-activated natural killer and dendritic cells
collaborate to trigger tumor antigen-specific T-cell immunity in head and
neck cancer patients . Clin Cancer
Res .
2013;;19::1858.–1872. 19.
Borg
C,
Jalil
A , Laderach D NK
cell activation by dendritic cells (DCs) requires the formation of a synapse
leading to IL-12 polarization in DCs .
Blood .
2004;;104::3267.–3275. 20.
They
L,
Michaud
HA,
Becquart
O, et al.,
PD-1 blockade at the time of tumor escape potentiates the
immune-mediated antitumor effects of a melanoma-targeting monoclonal
antibody . Oncoimmunology .
2017;;6::e1353857.. 21.
Gros
L,
Dreja
H,
Fiser
AL, et al.,
Induction of long-term protective antiviral endogenous immune
response by short neutralizing monoclonal antibody
treatment . J Virol .
2005;;79::6272.–6280. 22.
Gros
L,
Pelegrin
M,
Michaud
HA, et al.,
Endogenous cytotoxic T-cell response contributes to the
long-term antiretroviral protection induced by a short period of
antibody-based immunotherapy of neonatally infected mice .
J Virol .
2008;;82::1339.–1349. 23.
Nasser
R,
Pelegrin
M,
Michaud
HA, et al.,
Long-lasting protective antiviral immunity induced by passive
immunotherapies requires both neutralizing and effector functions of the
administered monoclonal antibody . J
Virol .
2010;;84::10169.–10181. 24.
Abes
R,
Gelize
E,
Fridman
WH,
Teillaud
JL , Long-lasting
antitumor protection by anti-CD20 antibody through cellular immune
response . Blood .
2010;;116::926.–934. 25.
DiLillo
DJ,
Ravetch
JV , Differential
Fc-receptor engagement drives an anti-tumor vaccinal
effect .
2015;;161::1035.–1045. 26.
Park
S,
Jiang
Z , Mortenson ED The
therapeutic effect of anti-HER2/neu antibody depends on both innate and
adaptive immunity . Cancer
Cell .
2010;;18::160.–170. 27.
Mortenson
ED,
Park
S,
Jiang
Z, et al.,
Effective anti-neu-initiated antitumor responses require the
complex role of CD4+ T cells . Clin Cancer
Res .
2013;;19::1476.–1486. 28.
Nasser
R,
Pelegrin
M , Plays M Control
of regulatory T cells is necessary for vaccine-like effects of antiviral
immunotherapy by monoclonal antibodies .
Blood .
2013;;121::1102.–1111. 29.
Deligne
C,
Metidji
A,
Fridman
WH,
Teillaud
JL , Anti-CD20
therapy induces a memory Th1 response through the IFN-gamma/IL-12 axis
and prevents protumor regulatory T-cell expansion in
mice .
2015;;29::947.–957. 30.
Ren
Z,
Guo
J,
Liao
J, et al.,
CTLA-4 limits anti-CD20-mediated tumor
regression . Clin Cancer
Res .
2017;;23::193.–203. 31.
Zhao
T,
Ren
H,
Wang
X, et al.,
Rituximab-induced HMGB1 release is associated with inhibition
of STAT3 activity in human diffuse large B-cell lymphoma .
Oncotarget .
2015;;6::27816.–27831. 32.
Garrido
G,
Rabasa
A,
Sanchez
B, et al.,
Induction of immunogenic apoptosis by blockade of epidermal
growth factor receptor activation with a specific antibody .
J Immunol .
2011;;187::4954.–4966. 33.
Pozzi
C,
Cuomo
A,
Spadoni
I, et al.,
The EGFR-specific antibody cetuximab combined with
chemotherapy triggers immunogenic cell death .
Nat med .
2016;;22::624.–631. 34.
Singh
V,
Gupta
D , Arora R Surface
levels of CD20 determine anti-CD20 antibodies mediated cell death in
vitro . PloS one .
2014;;9::e111113.. 35.
Westin
JR,
Chu
F,
Zhang
M, et al.,
Safety and activity of PD1 blockade by pidilizumab in
combination with rituximab in patients with relapsed follicular lymphoma: a
single group, open-label, phase 2 trial .
Lancet Oncol .
2014;;15::69.–77. 36.
Kohrt
HE,
Colevas
AD,
Houot
R, et al.,
Targeting CD137 enhances the efficacy of
cetuximab . J Clin Invest .
2014;;124::2668.–2682. 37.
Kohrt
HE,
Houot
R,
Weiskopf
K, et al.,
Stimulation of natural killer cells with a CD137-specific
antibody enhances trastuzumab efficacy in xenotransplant models of breast
cancer . J Clin Invest .
2012;;122::1066.–1075. 38.
Houot
R,
Kohrt
H , CD137
stimulation enhances the vaccinal effect of anti-tumor
antibodies . Oncoimmunol .
2014;;3::e941740.. 39.
Turaj
AH,
Hussain
K,
Cox
KL, et al.,
Antibody tumor targeting is enhanced by CD27 agonists
through myeloid recruitment .
2017;;32((777–91))::e6.. 40.
Turaj
AH,
Cox
KL , Penfold CA
Augmentation of CD134 (OX40)-dependent NK anti-tumour activity is dependent
on antibody cross-linking . Sci
Rep .
2018;;8::2278.. | ||||
