| |
| Med Sci (Paris). 35(12): 1008–1013. doi: 10.1051/medsci/2019200.Anticorps monoclonaux en infectiologie Des nouveaux partenaires dans l’arsenal
thérapeutique Guillaume Desoubeaux1,2* and Mireia Pelegrin3,4 1CHU de Tours, Parasitologie-Mycologie-Médecine
tropicale, 37044Tours,
France 2Université de Tours, Inserm U1100, Centre d’étude des pathologies
respiratoires, Faculté de médecine, 37032Tours,
France 3Institut de génétique moléculaire de Montpellier, Université de
Montpellier, CNRS, Montpellier, France 4IRMB, Univ Montpellier, Inserm, CNRS,
Montpellier,
France |
Le déficit numérique de traitements efficaces contre un certain nombre de maladies
infectieuses, ainsi que l’apparition de résistances vis-à-vis des antibiotiques et de
certains antiviraux, ont récemment motivé la diversification des stratégies
thérapeutiques. Parmi celles-ci, les anticorps monoclonaux (AcM) et molécules dérivées
sont maintenant considérés comme une option viable, y compris contre les infections
virales émergentes [1]. À l’heure
actuelle, seuls cinq anticorps thérapeutiques à visée anti-infectieuse ont été approuvés
par les autorités de santé en France, alors qu’un autre, indiqué dans la maladie
associée au virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est sur le point de l’être.
Cependant, des avancées technologiques récentes ont permis d’isoler efficacement des
anticorps à très haut pouvoir neutralisant (broadly neutralizing
antibodies, bNAb) vis-à-vis de nombreux agents infectieux, et, par la même
occasion, de répondre aux problèmes posés par la variabilité antigénique des différentes
souches virales ou bactériennes. Des progrès notables ont également été effectués pour
limiter la capacité des virus et bactéries à échapper aux anticorps neutralisants grâce
à l’utilisation de thérapies combinées ou de cocktails d’AcM, ainsi que pour améliorer
les fonctions effectrices des immunoglobulines. L’exploitation des multiples mécanismes
d’action des AcM anti-infectieux ouvre aussi de nouvelles perspectives thérapeutiques
pour augmenter leur efficacité. En effet, ils peuvent agir directement sur les
pathogènes, mais aussi indirectement sur la physiopathologie de l’infection en
modulant/recrutant le système immunitaire de l’hôte [2]. Nous décrivons dans cette revue les produits qui
ont été approuvés par les autorités de santé ou qui sont en voie de l’être, car en cours
de développement clinique avancé.
Table 1
Dénomination en phase de développement |
Autre dénomination (nom
générique/DCI/spécialité) |
Isotype |
Format |
Cible |
Indication thérapeutique |
Phase d’essai clinique |
|
|
|
|
Fixation |
Localisation |
|
|
VRC01 |
|
IgG1 |
Humain |
Glycoprotéine gp120 |
Enveloppe du VIH |
Traitement curatif de la maladie VIH réfractaire |
II |
|
3BNC117 |
|
IgG1 |
Humain |
Glycoprotéine gp120 |
Enveloppe du VIH |
Traitement curatif de la maladie VIH réfractaire |
II |
|
10-1074 |
|
IgG |
Humain |
Supersite du glycane V3 |
Enveloppe du VIH |
Traitement curatif de la maladie VIH réfractaire |
II |
|
PRO-140 |
léronlimab |
IgG4 |
Humanisé |
Co-récepteur de surface CCR5 |
Lymphocytes T |
Traitement curatif de la maladie VIH réfractaire |
II/III |
|
UB-421 |
mAb dB4C7 |
IgG1 |
Humain |
Récepteur de surface CD4 |
Lymphocytes T |
Traitement curatif de la maladie VIH réfractaire et
traitement d’entretien de la maladie stable |
II/III |
|
GC1102 |
lenvervimab |
IgG1 |
Humanisé |
Antigène de surface HBs |
Enveloppe du VHB |
Traitement curatif de l’hépatite B en association
avec la transplantation de foie |
II/III |
|
REGN2222* |
suptavumab |
IgG1 |
Humain |
Protéine de fusion F |
Enveloppe du VRS |
Traitement préventif de l’infection à VRS chez les
prématurés avec infection respiratoire faible |
III |
|
ALX-0171* |
VR 465 (nanobodies®) |
nanobody trimérique |
Recombinant |
Protéine de fusion F |
Enveloppe du VRS |
Traitement curatif de l’infection à VRS chez les
enfants |
II |
|
MEDI8897 |
niversimab |
IgG1 |
Recombinant |
Protéine de fusion F |
Enveloppe du VRS |
Traitement préventif de l’infection à VRS chez les
enfants |
II/III |
|
MEDI524* |
motavizumab (Numax®) |
IgG1 |
Humanisé |
Protéine de fusion F |
Enveloppe du VRS |
Traitement préventif de l’infection à VRS chez les
enfants à risque |
II/III |
|
SB 209763* |
RSHZ19 / felvizumab |
IgG1 |
Humanisé |
Protéine de fusion F |
Enveloppe du VRS |
Traitement préventif de l’infection à VRS chez les
enfants à risque |
III |
|
CL184 |
foravirumab (CR57 et CR4098) |
IgG1 (cocktail) |
Humain |
Site antigénique glycoprotéine I (pour CR57) et III
(pour CR4098) |
Enveloppe du RV |
Traitement préventif post-exposition de la rage |
II |
|
TCN-032 |
|
IgG1 |
Humain |
Ectodomaine de la protéine de matrice M2e |
Enveloppe du virus de la grippe A |
Traitement curatif de la grippe A |
II |
|
CR8020 |
JNJ-54235051 / mAb40C7 |
IgG1 |
Humain |
Glycoprotéine HA |
Enveloppe du virus de la grippe A |
Traitement préventif de la grippe A H3N2 |
II |
|
CR6261 |
JNJ-54235025 / diridavumab |
IgG1 |
Humain |
Glycoprotéine HA |
Enveloppe du virus de la grippe A |
Traitement curatif de la grippe A |
II |
|
VIS410 |
|
IgG1 |
Humain |
Glycoprotéine HA |
Enveloppe du virus de la grippe A |
Traitement préventif de la grippe A |
II |
|
MHAA4549A |
39.29 / RG 7745 / gédivumab |
IgG1 |
Humain |
Glycoprotéine HA |
Enveloppe du virus de la grippe A |
Traitement curatif de la grippe A |
II |
|
CT-P27 |
|
IgG1 |
Humain |
Glycoprotéine HA |
Enveloppe du virus de la grippe A |
Traitement curatif de la grippe A |
II |
|
MEDI8852 |
|
IgG1 |
Humain |
Glycoprotéine HA |
Enveloppe du virus de la grippe A |
Traitement curatif de la grippe A en association avec
l’oseltamivir |
II |
|
CSJ148 |
LJP538 et LJP539 |
IgG1 (cocktail) |
Humain |
Glycoprotéine gB (pour LJP538) et complexe
glycoprotéique pentamérique gH (pour LJP539) |
Enveloppe du virus HCMV |
Traitement préventif de l’infection à cytomégalovirus
chez les sujets greffés de moelle |
II |
|
RG7667* |
MCMV5322A et MCMV3068A |
IgG1 (cocktail) |
Humain |
Complexe glycoprotéique gH/gL (pour MCMV5322A) et
complexe glycoprotéique pentamérique gH (pour MCMV3068A) |
Enveloppe du virus HCMV |
Traitement curatif de l’infection à cytomégalovirus
chez les sujets à risque |
II |
|
MSL-109 |
sévirumab |
IgG1 |
Humain |
Complexe glycoprotéique pentamérique gH |
Enveloppe du virus HCMV |
Traitement curatif de l’infection à cytomégalovirus
chez les sujets VIH+
|
II/III |
|
ZMapp |
porgaviximab (c13C6, c2G4 et c4G7) |
IgG (cocktail) |
Chimérique |
Glycoprotéine de surface |
Enveloppe de l’EBOV |
Traitement préventif post-exposition de l’infection à
virus Ebola |
II |
|
C28Y* |
éfungumab (Mycograb®) |
scFv |
Recombinant |
Protéine chaperone Hsp90 |
Paroi des levures Candida
|
Traitement des infections fongiques profondes à
Candida en association avec l’amphotéricine
B |
II/III |
|
BSYX-A110 |
A110 / pagibaximab |
IgG1 |
Chimérique |
Acide lipotéichoïque |
Paroi de Staphylococcus spp.
|
Traitement préventif sepsis à staphylocoque chez les
enfants de faible poids de naissance |
II/III |
|
MEDI4893 |
suvratoxumab |
IgG1 |
Humain |
Alpha-toxine cytolytique |
Exotoxine de Staphylococcsu aureus
|
Traitement préventif des pneumonies nosocomiales à
staphylocoques dorés chez les patients ventilés colonisés |
II |
|
INH-H2002 |
mAb 12.9 / téfibazumab (Aurexis®) |
IgG1 |
Humanisé |
Epitope de fixation à la fibrine du facteur
d’agglutination A (ClfA) |
Paroi de Staphylococcus aureus
|
Traitement préventif ou curatif des infections à
staphylocoques dorés |
II |
|
ASN-100* |
ASN1 et ASN2 |
IgG1 (cocktail) |
Humain |
Alpha-toxine et quatre leucocidines (PVL, LukED,
LukGH, γ-hémolysine) |
Exotoxines de Staphylococcus aureus
|
Traitement préventif ou curatif des infections à
staphylocoques dorés |
II |
|
SAR279356 |
F598 |
IgG1 |
Humain |
Poly-N-acétyl-glucosamine |
Paroi de Staphylococcus aureus
|
Traitement préventif ou curatif des infections à
staphylocoques dorés |
II |
|
IgY |
|
IgG |
- |
? |
Paroi de Pseudomonas aeruginosa
? |
Traitement préventif des rechutes des infections à
agent pyocyanique chez les sujets souffrant de mucoviscidose |
III |
|
AR-105 |
aérubumab (Aerucin®) |
IgG1 |
Humain |
Polysaccharide de surface |
Paroi de Pseudomonas aeruginosa
|
Traitement curatif des pneumonies à agent pyocyanique
en association avec une antibiothérapie standard |
II |
|
KB001* |
|
Fab’ |
Humanisé |
Protéines sécrétrices de type III (PcrV) |
Paroi de Pseudomonas aeruginosa
|
Traitement curatif de l’inflammation générée par
l’agent pyocyanique chez les sujets souffrant de mucoviscidose et
traitement préventif des pneumonies nosocomiales à agent pyocyanique
chez les sujets ventilés colonisés |
II |
|
MEDI3902 |
grémubamab |
IgG1 |
Bivalent |
Protéines sécrétrices de type III (PcrV) et
exopolysaccharide (PsI) |
Paroi de Pseudomonas aeruginosa
|
Traitement préventif des pneumonies nosocomiales à
agent pyocyanique chez les sujets ventilés colonisés |
II |
Récapitulatif des anticorps thérapeutiques anti-infectieux
actuellement en phase de développement clinique très
avancé. Ne sont pas listés ici les produits qui sont
encore en essai de phase I ou I/II, ni ceux déjà approuvés par les autorités
de santé et déjà largement décrits dans le texte. DCI, dénomination commune
internationale ; EBOV, virus Ebola ; Fab’, fragment
antigen-binding ; gp, glycoprotéine ; HA, hémagglutinine ; HBs,
antigène de surface ou antigène Australia ; HCMV,
human cytomégalovirus ; Hsp90, heat shock
protein 90 ; IgG, immunoglobuline d’isotype G ; LukED,
leucocidine ED ; LukGH, leucocidine GH ; PVL, leucocidine de Panton et
Valentine ; RV, rhabdovirus de la rage ; scFv, single-chain fragment
variable ; VHB, virus de l’hépatite B ; VIH, virus de
l’immunodéficience humaine ; VRS, virus respiratoire syncytial. *
développement abandonné. CD4, Cluster de différenciation
4 ; DCI, dénomination commune internationale ; EBOV, virus Ebola ;
Fab’fragment antigen-binding ; gp, glycoprotéine ; HA,
hémagglutinine ; HBs, antigène de surface ou antigène
Australia ; HCMV, human
cytomégalovirus ; Hsp90, heat shock protein 90 ; IgG,
immunoglobuline d’isotype G ; LukED, leucocidine ED ; LukGH, leucocidine
GH ; PVL, leucocidine de Panton et Valentine ; RV, rhabdovirus de la rage ;
scFv, single-chain fragment variable ; VHB, virus de
l’hépatite B ; VIH, virus de l’immunodéficience humaine ; VRS, virus
respiratoire syncytial. * développement abandonné. |
|
Anticorps thérapeutiques en virologie Approuvé en 1998 par les autorités de santé européennes, le palivizumab
(Synagis®) est le plus ancien anticorps thérapeutique
anti-infectieux. Il s’agit d’une IgG1 humanisée dirigée contre la protéine de fusion
du virus respiratoire syncytial (VRS) qui empêche la fusion du virus avec la
membrane de la cellule-hôte [3]. De par l’absence de vaccin anti-VRS sur le marché, le palivizumab
est indiqué, à la dose intramusculaire mensuelle de 15 mg/Kg, dans la prévention des
troubles respiratoires sévères liés à l’infection par ce virus chez les enfants à
haut risque, en période hivernale. Approuvé en 2016 en Inde, l’AcM RMAb pour
« Rabies Human Monoclonal Antibody »
(Rabishield®) est une IgG1 humaine, autrefois dénommée HuMAb 17C7 ou
RAB-1, dirigée contre un épitope conformationnel de la glycoprotéine de fixation du
rhabdovirus de la rage à son récepteur [4]. Ce nouvel AcM est indiqué comme immunothérapie passive pour
la prophylaxie post-exposition de l’infection rabique. Il est très puissant,
nécessitant une dose en moyenne dix fois plus faible que les immunoglobulines
antirabiques actuelles, de l’ordre de 3,33 UI/Kg. Plus récemment, en 2018, aux
États-Unis, un AcM antiviral a été approuvé par la FDA (food and drug
administration) pour la première fois dans le traitement des infections
par le virus de l’immunodéficience humaine. Il s’agit de l’ibalizumab
(Trogarzo®), une IgG4 humanisée qui cible, non pas directement un
constituant du virus, mais la protéine CD4 des lymphocytes T de l’individu infecté,
principal récepteur du virus. L’ibalizumab est ainsi capable de bloquer l’entrée du
VIH dans sa cellule-hôte, tout en maintenant la fonction CD4 de cette dernière. À la
posologie intraveineuse de 800 mg tous les quinze jours, il est indiqué pour le
traitement de l’infection à souches VIH-1 multi-résistantes chez les adultes ayant
déjà reçu de nombreux traitements antirétroviraux et qui sont en échec
thérapeutique. Le PRO-140 est un autre AcM bloquant le processus d’entrée virale qui
est maintenant dans une phase de développement clinique très avancée. Il s’agit
d’une IgG4 humanisée dirigée contre la molécule CCR5 (C-C chemokine receptor
type 5), le co-récepteur du VIH de type 1 à la surface des lymphocytes
T CD4+. Plusieurs autres anticorps thérapeutiques ciblant l’infection par le VIH sont en voie
de développement, mais non encore approuvés par les autorités de santé [5]. Par exemple, les anticorps
VRC01 et 3BNC117 sont des anticorps neutralisants à large spectre (broadly
neutralizing antibodies, bNAb) capables de se fixer sur la
glycoprotéine d’enveloppe gp120 de plusieurs souches de VIH-1, bloquant ainsi sa
liaison avec son récepteur CD4 sur les lymphocytes T et réduisant la virémie
(Tableau I). L’administration de 3BNC117 semble aussi capable
de renforcer la réponse humorale endogène, sous la forme d’un effet
« vaccine-like » [6]. L’AcM 10-1074 cible la boucle V3 de l’enveloppe virale du
VIH-1 au niveau du site de glycosylation sur l’asparagine 332 (ou « super site
glycane »). Cet anticorps est ainsi capable de réduire la virémie rapidement, de
1,52 Log10 copies/mL en moyenne [7]. Cependant, le traitement par ces différents bNAb en
monothérapie est associé à l’émergence de populations virales résistantes à
l’anticorps neutralisant administré [8]. Des nouvelles études utilisant ces anticorps en thérapie combinée
sont en cours. Plusieurs autres AcM spécifiques de virus sont récemment entrés dans des essais
cliniques de phase II pour évaluer leurs effets et la tolérance dans le cadre de la
prise en charge de la grippe ou de l’infection à cytomégalovirus (CMV)
(Tableau I). |
Anticorps thérapeutiques en bactériologie Mis à disposition respectivement en 2012 et 2016, le raxibacumab
(ABthrax®) et l’obiltoxaximab (Anthim®) sont deux AcM qui
neutralisent l’antigène protecteur (PA) de l’exotoxine de l’anthrax, une toxine
produite par le bacille du charbon Bacillus anthracis [9, 10]. Le raxibacumab est une IgG1 humaine
indiquée dans le traitement curatif de la maladie pulmonaire chez l’adulte, à la
dose intraveineuse de 40 mg/Kg, et chez l’enfant, entre 40 et 80 mg/Kg, en
association avec une antibiothérapie conventionnelle appropriée, et dans la
prophylaxie si les alternatives ne sont pas envisageables. L’obiltoxaximab est une
IgG1 chimérique qui est utilisée dans les mêmes indications, aux doses de 16 mg/Kg
chez l’adulte et de 16 à 32 mg/Kg chez l’enfant. Approuvé par les autorités de santé
en 2016, le bezlotoxumab (Zinplava®) est une IgG1 humaine capable de
neutraliser l’entérotoxine B de Clostridium difficile (codé par le
gène tcdB). À la dose intraveineuse unique de 10 mg/Kg, cet AcM est
indiqué dans la prévention des rechutes d’infection digestive à C.
difficile [11]. Depuis 2007, l’éculizumab (Soliris®) est indiqué dans le
traitement du syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa), une complication
systémique grave de l’infection à Escherichia coli
entéro-hémorragique producteur de shigatoxine. L’éculizumab est un anticorps
humanisé qui n’agit pas directement sur la bactérie, mais qui se lie au facteur C5
du complément. Il bloque ainsi le clivage de cette molécule en C5a et C5b, inhibant,
en partie, le processus inflammatoire tardif. Cet anticorps a fait ses preuves lors
de la flambée de SHUa de 2011 due à la souche E. coli O104:H4
[12]. Il est administré
à un rythme hebdomadaire à la dose de 900 mg pendant un mois, puis bimensuel à la
posologie de 1 200 mg en phase d’entretien. Les infections à staphylocoque et à
agent pyocyanique font actuellement l’objet de plusieurs essais cliniques de phase
II ou III, mettant en jeu des anticorps thérapeutiques (Tableau I),
même si aucun d’entre eux n’a, à ce jour, été commercialisé. |
À la fin de l’année 2018, 304 études cliniques utilisant des anticorps thérapeutiques
anti-infectieux étaient entrées en phase II ou III [13]. Elles concernaient 13 produits dirigés
contre le VIH, cinq contre la bactérie Staphylococcus aureus ou ses
facteurs de virulence, comme la leucocidine de Panton-Valentine ou l’alphatoxine
[14] (mais le
développement de l’un de ceux-ci a été arrêté prématurément), quatre contre l’agent
pyocyanique Pseudomonas aeruginosa [15] (dont le développement de l’un d’entre eux
a été également suspendu), sept contre le virus de la grippe influenza A, ainsi que
trois autres contre le CMV. Un cocktail d’AcM contre le virus Ebola et un autre
contre le virus de la rage sont également en cours d’études cliniques. De nombreuses
études précliniques sont également en cours avec des AcM ciblant les virus
émergents, tels que le virus Zika, le coronavirus du syndrome respiratoire du
Moyen-Orient, l’Henipavirus, les arbovirus de la Dengue ou Marbug, etc. [1]. Cette tendance globale témoigne ainsi d’une dynamique forte qui pourrait placer les
anticorps thérapeutiques comme un complément efficace à l’arsenal anti-infectieux
déjà à disposition, aux côtés des drogues antivirales ou des antibiotiques. De
nouvelles technologies permettent aujourd’hui d’isoler et de produire plus
efficacement les AcM. Ajouté aux stratégies d’amélioration de leurs fonctions
effectrices via l’ingénierie de leur région Fc, ainsi qu’au
développement d’anticorps bispécifiques, voire tri-spécifiques, de molécules
dérivées d’anticorps, etc., elles devraient permettre d’offrir la possibilité de
combinaisons curatives plus efficaces, ou tout au moins, offrir des alternatives en
cas d’apparition de souches résistantes aux traitements standards. |
Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les
données publiées dans cet article.
|
Les auteurs adressent leurs remerciements au laboratoire d’excellence MAbImprove
(Tours – Montpellier) pour son soutien (ANR-10-LABX -53-01), et en particulier au
Dr André Pèlegrin et au Pr Hervé Watier.
|
1.
Salazar
G,
Zhang
N,
Fu
T-M, et al.,
Antibody therapies for the prevention and treatment of viral
infections . NPJ Vaccines .
2017;;2::19.. 2.
Pelegrin
M,
Naranjo-Gomez
M,
Piechaczyk
M , Antiviral
monoclonal antibodies: can they be more than simple neutralizing
agents?
Trends Microbiol .
2015;;23::653.–665. 3.
Tang
PK , Palivizumab
prophylaxis in preterm infants . Lancet
Respir Med .
2017;;5::171.. 4.
Sloan
SE,
Hanlon
C,
Weldon
W, et al.,
Identification and characterization of a human monoclonal
antibody that potently neutralizes a broad panel of rabies virus
isolates . Vaccine .
2007;;25::2800.–2810. 5.
Carrillo
J,
Clotet
B,
Blanco
J , Antibodies and
antibody derivatives: new partners in HIV eradication
strategies . Front Immunol .
2018;;9::2429.. 6.
Schoofs
T,
Klein
F,
Braunschweig
M, et al.,
HIV-1 therapy with monoclonal antibody 3BNC117 elicits host
immune responses against HIV-1 .
Science .
2016;;352::997.–1001. 7.
Caskey
M,
Schoofs
T,
Gruell
H, et al.,
Antibody 10–1074 suppresses viremia in HIV-1-infected
individuals . Nat Med .
2017;;23::185.–191. 8.
Nishimura
Y,
Martin
MA , Of mice,
macaques, and men: broadly neutralizing antibody immunotherapy for
HIV-1 . Cell Host Microbe .
2017;;22::207.–216. 9.
Yamamoto
BJ,
Shadiack
AM,
Carpenter
S, et al.,
Obiltoxaximab prevents disseminated Bacillus
anthracis infection and improves survival during pre- and
postexposure prophylaxis in animal models of inhalational
anthrax . Antimicrob Agents
Chemother .
2016;;60::5796.–5805. 10.
Migone
TS,
Subramanian
GM,
Zhong
J, et al.,
Raxibacumab for the treatment of inhalational
anthrax . N Engl J Med .
2009;;361::135.–144. 11.
Lowy
I,
Molrine
DC,
Leav
BA, et al.,
Treatment with monoclonal antibodies against
Clostridium difficile toxins .
N Engl J Med .
2010;;362::197.–205. 12.
Delmas
Y,
Vendrely
B,
Clouzeau
B, et al.,
Outbreak of Escherichia coli O104:H4
haemolytic uraemic syndrome in France: outcome with
eculizumab . Nephrol Dial
Transplant .
2014;;29::565.–572. 13.
Wagner
EK,
Maynard
JA , Engineering
therapeutic antibodies to combat infectious diseases .
Curr Opin Chem Eng .
2018;;19::131.–141. 14.
Kohler
PL,
Greenwood
SD,
Nookala
S, et al.,
Staphylococcus aureus isolates encode variant
staphylococcal enterotoxin B proteins that are diverse in superantigenicity
and lethality . PloS One .
2012;;7::e41157.. 15.
Ali
SO,
Yu
XQ,
Robbie
GJ, et al.,
Phase 1 study of MEDI3902, an investigational
anti-Pseudomonas aeruginosa PcrV and Psl bispecific
human monoclonal antibody, in healthy adults .
Clin Microbiol Infect .
2019;;25((629))::e1.–e6. |