Med Sci (Paris). 35(12): 1022–1025. doi: 10.1051/medsci/2019202.Les anticorps thérapeutiques en
hémostase D’hier, d’aujourd’hui et de demain… 1EA 7501, GICC, Université François Rabelais,
Tours,
France 2Laboratoire d’hématologie-hémostase,
CHU Tours,
France 3Inserm, UMR-S 1176, Université Paris-Sud, Université
Paris-Saclay, 94276Le Kremlin-Bicêtre,
France Corresponding author. | ||
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L’abciximab, le précurseur L’abciximab est le premier anticorps ayant été développé pour le traitement de
thromboses. C’est le fragment Fab d’un anticorps monoclonal (7E3) humanisé, qui
inhibe l’agrégation plaquettaire en se fixant de façon réversible aux récepteurs
GPIIb/IIIa, empêchant ainsi la fixation plaquettaire du fibrinogène et du
facteur Willebrand (vWF). L’abciximab se lie aussi à l’intégrine CD11b/CD18 (ou
Mac-1) présente sur les monocytes activés et au récepteur de la vitronectine
exprimé par l’endothélium (αvβ3). L’ensemble de ces
propriétés induit chez le patient traité un état comparable à celui d’un malade
ayant une thrombasthénie de Glanzmann1.Son efficacité en clinique a été validée dans le syndrome coronarien aigu (SCA) grâce aux études EPIC, EPILOG [1], et CAPTURE [2], et, combiné à l’héparine et à l’acide acétylsalicylique, il prévient les complications cardiaques ischémiques chez les patients subissant une intervention coronarienne percutanée et ayant un angor instable. Bien que moins utilisé aujourd’hui, cet anticorps reste très utile en sauvetage en cas de thrombose quand les antiplaquettaires actuels (prasugrel, ticagrelor, notamment) sont insuffisamment efficaces. Les nouveaux anticorps anti-thrombotiques D’autres anticorps ont été développés récemment et la plupart ne sont pas encore
utilisés en thérapeutique. Ils ciblent soit l’hémostase primaire, notamment
l’interaction Willebrand/GPIb (caplacizumab) ou la glycoprotéine VI (GPVI)
(ACT017), soit la coagulation, en inhibant les facteurs XI et XII.Le caplacizumab, un nanobody efficace dans le PTT Le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) est une micro-angiopathie
thrombotique rare, associant une anémie hémolytique mécanique, une
thrombopénie sévère, et une ischémie viscérale due à des microthrombus
riches en plaquettes et disséminés. Le PTT résulte souvent d’un déficit
fonctionnel sévère en ADAMTS13 (A disintegrin and metalloprotease
with thrombospondin type 1 repeats-13)2, principalement dû à des auto-anticorps
anti-ADAMTS13, et très rarement à des mutations du gène
ADAMTS13, entraînant l’accumulation de multimères de
facteur Willebrand (vWF) de très grande taille, hyper-adhésifs pour les
plaquettes, et induisant spontanément la formation de microthrombus dans les
petits vaisseaux. Le caplacizumab est un nanobody correspondant au domaine variable VHH d’un anticorps mono-chaîne de camélidé dirigé contre le domaine A1 du vWF. Il inhibe spécifiquement l’interaction du vWF avec la GPIb plaquettaire dans les conditions de forces de cisaillement élevées (lesquelles prédominent dans les petits vaisseaux). Son efficacité à prévenir les thromboses, ainsi que sa sécurité d’emploi, ont été initialement démontrées chez le babouin dans un modèle de PTT acquis. Plus récemment, le caplacizumab a été évalué dans 2 essais, TITAN [3] et HERCULES [4]. Dans ce dernier, 145 malades randomisés (1:1) ont reçu en plus d’un échange plasmatique quotidien, un placebo ou un bolus intraveineux de 10 mg de caplacizumab, suivi d’une injection par voie sous-cutanée de la même dose du nanobody ou de placebo pendant 30 jours. Selon la réponse clinique obtenue, le traitement pouvait être prolongé. Une réduction du temps de correction de la numération plaquettaire, de la mortalité due au PTT, des accidents thrombotiques, et une meilleure prévention des rechutes ont été observées quand le traitement avec le caplacizumab était prolongé. Ces résultats expliquent que le caplacizumab (Cablivi®) ait été approuvé en Europe pour le traitement du PTT en 2018. ACT017, un Fab humanisé anti-GPVI La glycoprotéine GPVI est un récepteur plaquettaire spécifique du collagène
qui est primordial pour la formation des thromboses artérielles. Neutraliser
la GPVI est donc susceptible d’inhiber l’agrégation plaquettaire sans
induire d’effets trop délétères sur l’hémostase physiologique. Ces données
expliquent le fait que Martine Jandrot-Perrus et son équipe aient développé
un anticorps Fab humanisé bloquant la GPVI, dénommé ACT017, sélectionné
selon ses propriétés structurales et fonctionnelles [5]. L’ACT017 a une affinité et une
spécificité élevées pour la GPVI et il inhibe ex vivo, de
façon dose-dépendante, l’agrégation plaquettaire induite par le collagène
chez le macaque sans induire de thrombopénie. Une étude de phase I chez
l’homme réalisée en 2018 a permis de confirmer la sécurité d’emploi de ce
Fab anti-GPVI et un essai de phase II est programmé. 3F7 inhibe le facteur XIIa sans majorer le saignement Plusieurs études ont souligné l’intérêt d’inhiber la voie dite « contact » de
la coagulation (activée non physiologiquement par le contact du sang avec
une surface mouillable) et notamment les facteurs XI et XII afin d’exercer
un effet anti-thrombotique significatif sans risque hémorragique. Ainsi, Thomas Renné a émis l’hypothèse qu’en inhibant sélectivement le facteur XIIa lors d’une assistance circulatoire, l’on pouvait éviter les thromboses dans le circuit, avec un risque de saignement plus faible qu’avec l’héparine. Il a donc développé 3F7, un anticorps (IgG4) se fixant spécifiquement sur le site actif du facteur XIIa, anticorps avec lequel il a confirmé cette hypothèse dans un modèle animal de circulation extracorporelle [6]. D’autres anticorps spécifiques du facteur XII (AB052) ou du facteur XI (aXIMAb) ont aussi été développés et sont actuellement évalués, notamment dans des modèles d’assistance circulatoire [7, 8]. | ||
L’hémophilie est la pathologie hémorragique constitutionnelle qui a le plus bénéficié ces dernières années du développement d’anticorps thérapeutiques, avec deux approches différentes: l’une vise à mimer, avec un anticorps, certains des effets physiologiques du facteur VIII nécessaires pour générer la thrombine ; l’autre a pour but de développer des anticorps inhibant les anticoagulants naturels comme le TFPI (tissue factor pathway inhibitor). D’autres anticorps ont également été produits, en dehors de l’hémophilie, pour servir d’antidotes à des antithrombotiques, notamment le dabigatran et le ticagrelor. Les anticorps thérapeutiques dans l’hémophilie L’émicizumab, un anticorps mimant le facteur VIII L’hémophilie A est une maladie traitée par des injections répétées de facteur
VIII qui sont contraignantes et induisent l’apparition d’anticorps
neutralisants dans plus de 30 % des cas. Dans ce contexte, un laboratoire
japonais a développé un anticorps chimérique humanisé bispécifique,
l’émicizumab, une IgG4 qui se fixe spécifiquement aux facteurs IXa et X de
la coagulation [9].
Il mime donc la capacité du facteur VIII à rapprocher l’enzyme (le IXa) et
son substrat (le X), et permet ainsi de restituer une production de
thrombine permettant à un hémophile sévère, même s’il a développé un
inhibiteur anti-FVIII, d’être bien protégé vis-à-vis de saignements
articulaires ou autres. Sa longue demi-vie d’élimination permet de traiter
un malade avec une seule injection par voie sous-cutanée par semaine et,
comme son efficacité a été validée chez l’enfant et l’adulte [10, 11], l’émicizumab
(Hemlibra®) a obtenu une AMM en 2018 chez les patients ayant
développé un anticorps anti-FVIII. De rares malades traités peuvent aussi
développer des anticorps spécifiques de l’émicizumab (ADA, pour «
anti-drug antibody »), mais très souvent sans
conséquences. L’action procoagulante de ce médicament n’est pas régulée in vivo comme celle du facteur VIII [12], et des thromboses ou des microangiopathies thrombotiques ont été observées dans quelques cas traités, mais ayant reçu des doses élevées de FEIBA, un concentré extrait du plasma et apportant des formes activées et non activées de facteurs II, VII, IX, et X. Cependant, le facteur VII activé recombinant peut être associé à l’émicizumab sans risque. Compte tenu de son efficacité et sa simplicité d’utilisation, l’Hemlibra® est en passe de devenir dans les pays riches l’un des médicaments les plus prescrits pour une prophylaxie chez l’hémophile A sévère. Les anticorps inhibiteurs du TFPI Le TFPI (tissue factor pathway inhibitor) est un inhibiteur
plasmatique synthétisé par les cellules endothéliales mais présent aussi
dans les plaquettes et les monocytes. Il régule l’initiation de la
coagulation en neutralisant le facteur VIIa, et le complexe pro-thrombinase
en inhibant le facteur Xa [13]. Différentes observations ont suggéré qu’en inhibant le
TFPI, l’on pouvait restituer une génération de thrombine et une hémostase
suffisante pour prévenir la survenue de saignements chez un hémophile sévère
[14], qu’il
soit déficitaire en facteur VIII ou en facteur IX. Plusieurs anticorps
neutralisants le TFPI ont donc été développés. Le plus avancé en termes
d’évaluation est le concizumab, une IgG4 fixant le domaine K2 du TFPI (qui
inhibe le facteur Xa). Une étude de phase I réalisée chez 24 hémophiles A
sévères a récemment confirmé l’amélioration de la génération de thrombine
associée à la diminution du taux de TFPI libre par ce traitement, d’une
façon dose-dépendante. Aucun effet indésirable n’a été rapporté, mais une
augmentation des taux de D-dimères et de fragment F1+2 de la prothrombine
peut faire craindre un risque de thrombose [15]. Une étude réalisée avec le PF-06741086, une IgG1 spécifique du domaine K2 du TFPI [16] a conduit à des résultats comparables. Un autre anticorps anti-TFPI, le mAb2F22, se fixe exclusivement au domaine K1 du TFPI et interfère avec l’inhibition du facteur VIIa, mais aussi du facteur Xa, en restaurant la formation du caillot [17]. Enfin, un anticorps de sous-classe IgG2 (BAY 1093884) qui se fixe à la fois aux domaines K1 et K2 du TFPI, est en cours d’étude [18].
Mab508, un anticorps protégeant le facteur Willebrand Trente à 50 % des malades sous assistance cardio-circulatoire (LVAD
[left ventricular assist device] ou ECMO
[extra-corporeal membrane oxygenation]) présentent des
saignements [19]
qui sont favorisés par la perte des fonctions hémostatiques du vWF dégradé
de façon majorée par ADAMTS13. Sophie Susen et Peter Lenting ont donc
développé un anticorps anti-vWF (Mab508) qui bloque spécifiquement cette
dégradation [20].
Cet effet inhibiteur n’excède pas 50 %, de façon à éviter une
microangiopathie thrombotique. Cet anticorps est actuellement évalué dans
des tests précliniques. Les anticorps antidotes de médicaments antithrombotiques L’idarucizumab, antidote du dabigatran, une anti-thrombine oral Le dabigatran, premier anticoagulant oral direct utilisé chez l’homme, inhibe
directement la thrombine libre ou liée au caillot de fibrine. Point
essentiel, il est exclusivement éliminé par le rein. Souvent prescrit chez
le sujet âgé, il expose donc à un risque élevé de surdosage et d’hémorragie
sévère en cas d’insuffisance rénale. Un fragment Fab humanisé
(l’idarucizumab) qui se fixe au dabigatran, dans un rapport stœchiométrique
1:1, et inhibe rapidement son activité anticoagulante, a été développé
[21]. Son
affinité pour le dabigatran est 350 fois plus élevée que celle du dabigatran
pour la thrombine (avec des Kd respectives de 2 pM et 0,7 nM). Après des
études précliniques, l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’idarucizumab
ont été validées chez l’homme [22, 23], et ce médicament a obtenu une AMM en Europe en 2016. Le PB2452, antidote du ticagrelor, un puissant antiplaquettaire Le ticagrelor est un antiplaquettaire puissant qui inhibe la signalisation
induite par la fixation de l’ADP à l’un de ses récepteurs purinergiques,
P2Y12. Prescrit dans le syndrome coronarien aigu, il a une demi-vie
d’élimination courte, mais en cas de saignement sévère chez un malade
traité, le seul recours reste la transfusion de plaquettes, qui s’avère
malheureusement souvent inefficace, le métabolite du ticagrelor inhibant
aussi les plaquettes fraichement produites dans la moelle osseuse [24]. Un anticorps
antidote spécifique a donc été développé par Buchanan et
al. qui, après avoir criblé une bibliothèque de phages exprimant
des Fab (phage display), ont sélectionné deux phages ayant
une affinité significative pour le ticagrelor ou son métabolite actif [25]. Le médicament
élaboré, MEDI2452, est un Fab avec une affinité de 20 pM/L pour le
ticagrelor et son métabolite actif, 100 fois plus élevée que celle du
ticagrelor pour P2Y12 (2 nM/L). Les résultats d’une étude de phase I
finalisée fin 2018 sont en attente. | ||
L’apport récent d’anticorps thérapeutiques en hémostase a permis des progrès importants non seulement dans l’hémophilie, mais aussi dans certaines situations associées à des thromboses. Plusieurs molécules nouvelles sont en cours d’évaluation, notamment des nanobodies. L’un d’entre eux, spécifique du vWF, a récemment été fusionné au facteur VIII. Avec cette nouvelle et prometteuse protéine de fusion, la demi-vie d’élimination du facteur est majorée et la réponse immunitaire et indésirable vis-à-vis du facteur VIII est diminuée, chez la souris [26]. | ||
Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article. | ||
1
La maladie de Glanzmann (ou thrombasthénie de Glanzmann) est une maladie
hémorragique héréditaire rare, causée par un défaut d’agrégation plaquettaire.
La dysfonction est causée par une anomalie génétique qui touche les gènes qui
codent les glycoprotéines IIb/IIIa (qui constituent le récepteur du
fibrinogène).
| ||
1. Ellis
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