Depuis près de trois décennies, un nombre sans cesse croissant d’anticorps monoclonaux (AcM) thérapeutiques est disponible. Ils ont permis de révolutionner le traitement de pathologies de plus en plus variées, incluant les cancers et les maladies inflammatoires, mais aussi des maladies dans le domaine de l’hématologie, l’allergologie et des dyslipidémies.

Les anticorps thérapeutiques sont des immunoglobulines d’isotype G (IgG), protéines de masse moléculaire importante (environ 150 kDa), qui associent deux régions Fab (fragment antigen-binding) et une région Fc (fragment cristallisable). La région Fab contient trois régions hypervariables responsables de la fixation à la cible antigénique avec de grandes affinité et spécificité. La région Fc est impliquée dans le recrutement des effecteurs du système immunitaire, dont les effecteurs cellulaires exprimant les récepteurs de la région Fc (RFcg), et la molécule C1q de la voie classique du complément. La région Fc permet également la fixation des IgG également au FcRn (neonatal Fc receptor), un récepteur impliqué dans leur demi-vie.

Si beaucoup d’anticorps sont administrés par voie intraveineuse (iv), un nombre sans cesse croissant sont administrés par voie sous-cutanée (sc). Cette dernière permet une absorption lente de l’anticorps [1-4]. Si cette voie permet d’augmenter le confort des patients et de diminuer les coûts liés à l’hospitalisation, elle ne permet pas l’administration de grands volumes. Elle entraîne aussi un surcroît de risque immunogène et une augmentation de la variabilité pharmacocinétique (PK) [5].

L’élimination des AcM suit deux voies :

• une élimination endogène, non-spécifique, qui a lieu dans les lysosomes après endocytose. Le FcRn permet la protection des IgG de cette dégradation et leur recyclage vers le pôle vasculaire des cellules endothéliales, ce qui confère aux IgG une longue demi-vie d’élimination (T½ d’environ 3 semaines).
• une élimination impliquant la cible, spécifique, qui a lieu du fait de la fixation de forte affinité des AcM sur leurs cibles antigéniques. La probabilité de dissociation des complexes AcM-cible ainsi formés est très faible. Ils sont éliminés par internalisation pour certaines cibles exprimées à la surface cellulaire, par phagocytose (macrophages) pour les cibles circulantes, ou via d’autres cellules du système réticulo-endothélial. La cinétique d’élimination des complexes est le plus souvent plus rapide que celles de l’anticorps et de la cible à l’état libre. L’élimination des AcM est, dans certaines conditions, dépendante de la masse antigénique, qui correspond au nombre de cibles antigéniques disponibles pour être liées à l’anticorps en question.

La grande spécificité de la fixation de l’anticorps à la cible n’empêche pas une grande variabilité de la réponse thérapeutique. Cette variabilité de la réponse est expliquée, au moins en partie, par la variabilité PK, qui est large chez l’homme [2-4,6]. Au 1^er janvier 2019, 177 publications indexées dans Pubmed ont analysé la PK des anticorps chez l’homme par modélisation. Parmi elles, 13 % ont impliqué en première ligne le CHU et l’université de Tours et plus de 75 % datent des 10 dernières années [7] (→).

(→) Voir la Synthèse de G. Paintaud, m/s n° 12, décembre 2009, page 1057

Même si l’oncologie reste un enjeu majeur du développement des AcM, elle ne concerne que 38 % des études de pharmacocinétique des anticorps chez l’homme.

La variabilité pharmacocinétique a fait l’objet de plusieurs revues, même si aucune d’elles ne présente les facteurs individuels de variabilité de façon systématique [1-3,6,8-13]. La présente revue propose une analyse systématique et synthétique des principaux facteurs influençant la variabilité PK interindividuelle des AcM.

La PK des médicaments (en général) et des AcM (en particulier) peut être décrite de façon non-compartimentale, notamment lors des essais précoces (phase I) ou à l’aide de modèles compartimentaux (phases II-IV). La modélisation PK compartimentale permet l’estimation des paramètres PK (constantes d’absorption, de distribution et d’élimination, volumes de distribution, clairances, demi-vies) qui décrivent les différentes étapes de la PK des AcM (absorption, distribution, élimination, interaction avec la masse antigénique). Ces paramètres sont le plus souvent estimés par approche de population. Il s’agit d’une approche puissante permettant non seulement la quantification de la distribution interindividuelle des paramètres PK dans la population mais, en plus, de tester et de quantifier l’association de ces paramètres avec certains facteurs individuels de variabilité (covariables) [14,15]. Puisque l’analyse de population fait l’objet de standards de qualité internationaux, elle permet également des comparaisons inter-études.

La PK des anticorps thérapeutiques est le plus souvent décrite à l’aide de modèles bicompartimentaux [1-3,6,9] qui en permettent une description exhaustive [16]. La valeur du volume de distribution central, de 3-4 L, permet de vérifier cette exhaustivité. La valeur du volume périphérique, de 2-4 L, montre une distribution faible mais non négligeable dans les tissus. La clairance systémique de l’anticorps est faible (0,2 à 0,4 L/jour), du fait de son recyclage par le FcRn. La cinétique de l’absorption des anticorps administrés par voie sc est invariable, décrite à l’aide d’une constante d’ordre 1, ce qui suppose une vitesse d’absorption proportionnelle à la quantité d’anticorps présent au niveau du derme (Figure 1).

Figure 1. A. Modèle compartimental général pour décrire la pharmcocinétique des anticorps thérapeutiques. L’absorption des anticorps est décrite par une cinétique d’ordre 1, c’est-à-dire une vitesse proportionnelle à la quantité d’où part le flux, quantifiée par la constante d’absorption kA. La distribution vers le compartiment périphérique est bidirectionnelle, décrite par les constantes de transfert inter-compartimentales k12 et k21. L’élimination est décrite à l’aide de la constante d’élimination k10. Le turnover (renouvellement) de la cible est décrit à l’aide de constantes de production (ksyn, ordre 0) et de destruction (kdeg, ordre 1) endogènes. L’association et la dissociation de l’anticorps et de la cible sont décrites à l’aide des constantes respectives d’association (ordre 2) et de dissociation (ordre 1). L’élimination des complexes est décrite à l’aide de la constante kint (ordre 1), dont la valeur est le plus souvent supérieure à k10 et à kdeg. B. Concentrations d’anticorps au cours du temps pour des valeurs croissantes de masse antigénique. La courbe la plus claire indique une absence de masse antigénique. Les courbes plus foncées correspondent à des masses antigéniques plus importantes, qui ont pour conséquence une non-linéarité plus prononcée.

Figure 1. A. Modèle compartimental général pour décrire la pharmcocinétique des anticorps thérapeutiques. L’absorption des anticorps est décrite par une cinétique d’ordre 1, c’est-à-dire une vitesse proportionnelle à la quantité d’où part le flux, quantifiée par la constante d’absorption kA. La distribution vers le compartiment périphérique est bidirectionnelle, décrite par les constantes de transfert inter-compartimentales k12 et k21. L’élimination est décrite à l’aide de la constante d’élimination k10. Le turnover (renouvellement) de la cible est décrit à l’aide de constantes de production (ksyn, ordre 0) et de destruction (kdeg, ordre 1) endogènes. L’association et la dissociation de l’anticorps et de la cible sont décrites à l’aide des constantes respectives d’association (ordre 2) et de dissociation (ordre 1). L’élimination des complexes est décrite à l’aide de la constante kint (ordre 1), dont la valeur est le plus souvent supérieure à k10 et à kdeg. B. Concentrations d’anticorps au cours du temps pour des valeurs croissantes de masse antigénique. La courbe la plus claire indique une absence de masse antigénique. Les courbes plus foncées correspondent à des masses antigéniques plus importantes, qui ont pour conséquence une non-linéarité plus prononcée.

Figure 2. Schéma synthétique représentant la relation dose-concentration-effet des anticorps thérapeutiques et les facteurs individuels de variabilité pharmacocinétique.

Figure 2. Schéma synthétique représentant la relation dose-concentration-effet des anticorps thérapeutiques et les facteurs individuels de variabilité pharmacocinétique.

La description des cinétiques conjointes de l’anticorps et de la cible est réalisée à l’aide de modèles TMDD (target-mediated drug disposition) qui ajoutent au modèle bicompartimental décrivant la cinétique de l’anticorps libre un compartiment représentant le turnover de la cible à l’état libre (son renouvellement considérant sa production et sa destruction endogènes) et un compartiment représentant l’association et la dissociation du complexe AcM-cible et la destruction de ce dernier par le système immunitaire (Figure 1) [9,17,18]. La masse antigénique est considérée aujourd’hui comme un facteur de variabilité majeur dont l’influence sur la PK des AcM nécessite d’être impérativement décrite de façon précise.

L’influence des covariables peut être codée de façons différentes. Pour les covariables continues (poids, concentration d’albumine, etc.), le codage est le plus souvent allométrique (loi puissance)¹, la valeur de la covariable étant rapportée à la médiane dans la population. Les covariables discrètes, notamment binaires, sont en général codées par rapport à une catégorie de référence (pour le sexe, par exemple, les femmes sont considérées comme la catégorie de référence).

Depuis plus de 15 ans, nous analysons de façon régulière la littérature portant sur la variabilité pharmacocinétique des anticorps chez l’homme décrite par modélisation. Parmi les 177 publications ayant modélisé la PK d’anticorps thérapeutiques chez l’homme, un modèle à 2 compartiments a été utilisé dans 80 % des publications, l’utilisation d’un modèle à 1 compartiment provenait de données pauvres ou de l’absence de données PK obtenues après administration iv dans les études impliquant des AcM administrés par voie sc. L’analyse de la variabilité PK, qui est un enjeu crucial puisqu’elle influence les facteurs de variabilité PK, a été recherchée dans 137 publications.

Les facteurs de variabilité dont l’influence a été la plus étudiée sont (par ordre décroissant) les dimensions corporelles (recherché dans 99 % des 137 publications), l’âge (88 %), le sexe (85 %), la masse antigénique (69 %), l’origine ethnique/géographique (48 %), la concentration sérique d’albumine (50 %), les traitements concomitants (42 %) et l’immunisation (31 %). Parmi ces facteurs, ceux qui ont été retrouvés comme influençant le plus fréquemment la variabilité PK des anticorps sont (par ordre décroissant) les dimensions corporelles (influence significative dans 88 % des études dans lesquelles elle a été testée), l’immunisation (74 %), la concentration d’albumine (63 %), la masse antigénique (46 %), le sexe (33 %), les traitements concomitants (26 %), l’origine ethnique/géographique (18 %) et l’âge (15 %).

La variabilité pharmacocinétique des anticorps, habituellement assez large, nécessite d’être décrite précisément car elle influence, au moins en partie, la variabilité de leur effet clinique. Aujourd’hui, un grand nombre de facteurs individuels permettent d’expliquer cette variabilité à des niveaux très divers. Si certains facteurs (dimensions corporelles, immunisation, masse antigénique, concentration d’albumine) constituent des prédicteurs^2, de variabilité quantitativement pertinents, d’autres facteurs ont une influence plus modeste. Ils peuvent cependant présenter un intérêt dans la compréhension du mécanisme d’action des anticorps chez l’homme (IgG endogènes, polymorphismes génétiques). Certains facteurs, dont les dimensions corporelles ou l’âge, mériteraient des analyses plus poussées. En effet, si le poids est la mesure corporelle de loin la plus utilisée, certaines études ont montré que d’autres mesures (taille [36] ou poids maigre [41]) ont une influence plus importante sur la variabilité PK.

Le développement d’ADA a été particulièrement décrit dans le cadre des pathologies inflammatoires chroniques, notamment parce que leur présence entraîne bien souvent une augmentation de la clairance de l’anticorps qui se traduit par des concentrations très diminuées et un risque de perte de réponse secondaire à ce phénomène. Les incertitudes autour des ADA sont toutefois nombreuses. En effet, le risque de perte de réponse en présence d’ADA est très variable selon les anticorps, les pathologies et les patients, et il n’existe aujourd’hui aucune méthode fiable pour prédire le risque individuel d’immunisation et ses implications cliniques avant le traitement. Ce risque reste encore aujourd’hui un champ majeur de recherches [3].

La masse antigénique modifie la PK des anticorps, là aussi de façon variable en fonction des anticorps, des pathologies et des patients. La quantification de cette influence chez l’homme est cependant essentielle car elle détermine la première dose à administrer, qui ne peut que très difficilement être extrapolée de l’animal. Elle permettra également de définir la dose à administrer, afin que l’anticorps soit en excès stœchiométrique par rapport aux cibles chez la majorité des patients. Toutefois, cette stratégie a ses limites. Elle peut, notamment, conduire à une sur-exposition chez la majorité des patients, avec, en plus d’une augmentation du risque de survenue d’effets indésirables, un surcoût qui peut être important. L’ajustement de la dose à la quantité de masse antigénique n’est toutefois par la règle dans la mesure où celle-ci n’est pas toujours directement mesurable [9].

Même si l’influence de l’âge sur la PK des anticorps a été peu décrite, il semble exister des différences notables entre les adultes et les jeunes enfants. Ces derniers semblent en effet éliminer les anticorps de façon plus rapide que les adultes. Il est probable que le schéma posologique de certains anticorps nécessite d’être adapté aux indications pédiatriques.

Si de nombreux facteurs individuels de variabilité PK des anticorps ont été aujourd’hui quantifiés, ils ne permettent, ensemble, d’expliquer qu’une partie de la variabilité et peuvent être insuffisants pour optimiser le schéma posologique. Pour les anti-TNF-a, la posologie doit ainsi être adaptée à chaque patient [42]. L’existence d’une relation concentration-effet pour le bévacizumab [36] et le cétuximab [43, 44] plaident pour la nécessité d’un ajustement posologique fondé sur les concentrations. La modélisation PK est ainsi un outil de choix pour la détermination du schéma posologique optimal.[8]

David Ternant a réalisé des formations pour les employés des laboratoires Amgen, Bohringer et Sanofi. Stéphanie Chhun déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.