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| Med Sci (Paris). 35: 18–21. doi: 10.1051/medsci/2019021.Forme adulte de la maladie de Pompe : les leçons du
Myozyme® Utilisation clinique des traitements innovants,
repositionnés ou hors AMM : le vécu du terrain (1) Pascal Laforêt1* 1Hôpital Raymond Poincaré, 104, boulevard Raymond Poincaré,
92380Garches,
FranceCentre de Référence des maladies neuromusculaires Nord-Est-Île de
France |
Le Myozyme® est une enzyme recombinante administrée en perfusion, toutes les
deux semaines, afin de pallier le déficit de l’enzyme naturelle (α-glucosidase acide ou
maltase acide) qui caractérise la maladie de Pompe. Cette pathologie peut apparaitre à
tous les âges de la vie, depuis la petite enfance jusqu’à l’âge adulte. Sa forme
infantile débute avant l’âge de trois mois. Très sévère, il s’agit essentiellement d’une
maladie cardiaque et la cardiopathie débute dès les premiers mois de vie. Elle comporte
également une atteinte musculaire (hypotonie) et une hépatomégalie. L’activité
résiduelle de l’α-glucosidase acide (GAA) est inférieure à 1 %. En l’absence de
traitement, le décès survient rapidement, souvent avant l’âge de deux ans. La forme
juvénile de la maladie de Pompe débute dans l’enfance ou à l’adolescence. Elle se
manifeste par une myopathie et parfois une hépatomégalie, avec une activité enzymatique
résiduelle entre 2 et 6 %. La forme de l’adulte débute après l’âge de 20 ans, parfois à
50 voire à 60 ans. Elle comporte une myopathie, moins sévère, avec difficultés à la
marche, et très souvent une atteinte respiratoire. L’activité enzymatique résiduelle se
situe entre 7 et 23 %. Les phénotypes des formes de la maladie sont donc assez
différents, sans véritable continuum. Il est donc essentiel de mener
des essais cliniques dans chacune d’entre elles. Ce n’est pas parce qu’un essai a des
résultats positifs chez l’enfant, ou chez l’adulte, qu’il en aura à tous les âges de la
vie. |
Une efficacité impressionnante… Le Myozyme® constitue aujourd’hui le traitement de la maladie de Pompe. Il
a révolutionné la prise en charge. Il s’agit d’une enzyme recombinante produite à
l’échelle industrielle sur des cellules ovariennes de hamster de Chine
(Cricetulus griseus), les cellules CHO (Chinese hamster
ovary cells). Ce médicament est administré en perfusions. Pour un
patient adulte, la reconstitution préalable du médicament est réalisée à partir d’un
très grand nombre de flacons (50 mg/flacon pour une posologie de 20 mg/kg), ce qui a
posé un premier problème, d’ordre pratique : mettre en place un traitement par
Myozyme® dans un service hospitalier prend beaucoup de temps et
demande des moyens supplémentaires. Ces coûts ne sont pas inclus dans le prix du
médicament. Si nous disposons d’une enzymothérapie substitutive dans la maladie de Pompe depuis
2006, son développement a commencé bien avant avec, en 1998, un essai clinique de
phase I d’une α-glucosidase acide recombinante humaine (rhGAA) produite à partir de
lait de lapines transgéniques mise au point deux ans plus tôt [1]. Auparavant, des tentatives avaient
déjà été menées avec des enzymes recombinantes extraites de champignons et de
levures, qui se sont révélées inhomogènes et dangereuses. La mise au point de la
production à l’échelle industrielle de la rhGAA a permis de réaliser des essais sur
un petit nombre d’enfants atteints d’une maladie de Pompe très sévère, avec dans
certains cas des résultats spectaculaires [2,3]. Des
essais cliniques à plus large échelle ont suivi, chez les enfants puis chez les
adultes. L’année 2004 a ainsi marqué la publication des premiers résultats d’un
traitement par rhGAA chez trois patients atteints d’une forme tardive de la maladie
[4]. Deux ans plus tard,
en avril 2006, la commercialisation du Myozyme® a été autorisée aux
Etats-Unis et en Europe. In fine des essais cliniques ont été menés
à la fois chez l’enfant à différents âges et dans la forme tardive de la maladie
pour déterminer tant l’efficacité et la tolérance de l’alglucosidase alfa, que
l’histoire naturelle de la maladie afin de disposer de références solides auxquelles
comparer l’effet de l’enzymothérapie substitutive. Ces résultats dans la forme
infantile nous ont conduits à être très enthousiastes. Certains enfants, atteints
d’une maladie de Pompe extrêmement sévère avec cardiopathie, hypotonie et atteinte
respiratoire, ont pu marcher après quelques mois de traitement. Très stéréotypée,
l’histoire naturelle de la forme infantile classique est absolument dramatique. Les
enfants qui en sont atteints décèdent le plus souvent avant l’âge de 18 mois.
L’enzymothérapie a clairement un effet spectaculaire, avec une amélioration
considérable de la survie [5]. Chez 18 nourrissons de moins de six mois, l’essai international
AGLU02403 (ou NCT00125879), phase d’extension de l’essai AGLU01602 (NCT00059280), a
ainsi retrouvé sous Myozyme® une survie de 100 % à l’âge de 18 mois, et
de 72 % à l’âge de 36 mois. Ces résultats ont été comparés aux données publiées sur
une cohorte de 168 enfants atteints de la maladie de Pompe mais non traités par
enzymothérapie substitutive, chez lesquels la survie n’atteint que 2 % à 18 et 36
mois [6]
Un historique de plus de 10 ans déjà
• Pour les cliniciens, l’histoire de l’alglucosidase alfa a commencé avec les
premiers véritables essais cliniques, il y a une dizaine d’années déjà. • Elle s’est poursuivie par la délivrance du Myozyme® à titre
compassionnel, puis par son autorisation temporaire d’utilisation (ATU) et
enfin sa commercialisation. Les cliniciens sont peu au fait des différentes
étapes du parcours réglementaire de la mise sur le marché d’un nouveau
médicament. Il est pourtant essentiel d’en comprendre les tenants et les
aboutissants, officiels et non officiels, qui de fait impactent leur
pratique. Après avoir obtenu son autorisation de mise sur le marché (AMM),
tout produit innovant fait encore l’objet de nombreuses évaluations,
discussions et négociations relatives tant à son efficacité qu’à son coût.
Les médecins sont impliqués à ce stade, parfois malgré eux, mais leur rôle
est avant tout d’être prescripteur et de suivre au long cours le
traitement. • Pour le Myozyme®, l’établissement de registres nationaux et
international (Sanofi-Genzyme) a permis le recensement et le suivi des
patients. Ce sont aujourd’hui des outils d’une importance majeure, comme
pour toutes les maladies neuromusculaires rares. • La parution de guidelines portant sur le traitement par alglucosidase alfa
a constitué une autre étape essentielle pour la prise en charge des
patients. Les cliniciens devaient être d’accord sur la conduite à tenir,
afin que tous les patients bénéficient du traitement dans la même indication
et avec les mêmes conditions de suivi. Des réunions de type réunion de
concertation pluridisciplinaire (RCP) ont également été instaurées. Elles
permettent de discuter des situations de patients pour lesquels un arrêt du
traitement est envisagé, un point très délicat. • L’histoire la plus récente du Myozyme® est marquée par les avis
de la Commission de la transparence de la Haute autorité de santé et par des
études sur les effets à long terme du traitement. • L’aventure n’est pas terminée puisque s’annonce la transition vers de
nouveaux traitements. D’autres médicaments de la maladie de Pompe, d’ores et
déjà à l’essai, seront probablement bientôt disponibles. Ils remplaceront ou
s’ajouteront à l’alglucosidase alfa.
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Malheureusement, l’alglucosidase alfa ne se montre pas efficace chez tous les
enfants. Ce médicament n’entraine une amélioration spectaculaire de la survie et de
la cardiopathie que dans environ un tiers des formes infantiles classiques, une
efficacité corrélée à l’instauration précoce du traitement et au statut
cross-reactive immunological material (CRIM) positif. Il serait
par ailleurs trompeur de ne considérer que les effets du Myozyme® sur la
survie globale, sans tenir compte de l’atteinte musculaire respiratoire. Certains
enfants survivent mais avec une assistance respiratoire, parfois invasive
(trachéotomie) là où d’autres ne sont pas ventilés et peuvent marcher, soit deux
situations évidemment très différentes. La moitié des enfants traités décèdent ou
ont besoin d’être ventilés avant l’âge de trois ans. Avec un recul d’une dizaine
d’années d’utilisation, nous sommes en mesure d’évaluer aussi les effets à long
terme de l’enzymothérapie. Les cliniciens ont constaté l’émergence d’un nouveau
phénotype chez les enfants traités qui survivent. Le plus âgé a aujourd’hui 16 ans.
Malgré le traitement, certains développent une myopathie avec parfois de graves
troubles de la déglutition, une hypotonie faciale et des troubles cognitifs (retard
mental). L’enzymothérapie par alglucosidase alfa dans la forme infantile a donc ses
limites. Nous le savons depuis de nombreuses années maintenant. |
Dans la forme tardive aussi Chez l’adulte, un grand essai clinique multicentrique (LOTS ou AGLU2704, NCT00158600)
et son extension (AGLU3206) ont montré que l’enzymothérapie substitutive améliorait
le test de marche de 6 minutes et stabilisait la fonction respiratoire [7]. Les bénéfices sont beaucoup
moins importants, sur le plan clinique, que chez l’enfant. Néanmoins, ces résultats
ont permis d’ouvrir l’accès du Myozyme® également aux formes tardives de
la maladie. Les premières prescriptions chez l’adulte, grâce à une autorisation
temporaire d’utilisation (ATU), ont été réservées aux formes sévères, avant de
s’étendre à tous les patients à partir de 2008. Il est important de souligner que
les adultes atteints d’une forme sévère de la maladie de Pompe avaient été exclus de
tous les grands essais cliniques. Cette exclusion des patients les plus gravement
touchés reste d’ailleurs encore la règle pour beaucoup d’études aujourd’hui. Nous
avions beaucoup milité à l’époque auprès du laboratoire, avec le soutien du
ministère en charge de la santé, pour qu’un essai soit mené chez des adultes
présentant une atteinte respiratoire sévère et en fauteuil roulant. Il a finalement
été conduit à l’hôpital Raymond-Poincaré de Garches à l’initiative de la communauté
médicale. Cet essai (SLOTs ou AGLU 03105, NCT00268944) en ouvert, non contrôlé, a
inclus cinq patients en fauteuil roulant, ventilés plus de 12 heures sur 24. Il a
mis en évidence une amélioration respiratoire (avec augmentation du temps passé sans
ventilation) et de la fonction musculaire [8]. Ces résultats ont probablement permis d’aider à prescrire le
Myozyme® chez les patients adultes les plus sévèrement atteints.
Cette situation passée est à rapprocher de celle que nous vivons aujourd’hui pour
l’amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1, et à son
traitement par nusinersen (Spinraza®). Ses indications doivent-elles
s’étendre à tous les patients ? La question se pose actuellement et il est
extrêmement dommage qu’il n’y ait pas eu d’essai mené dans toutes les formes de la
maladie, et notamment chez les adultes. Nous devons continuer à nous battre pour que
les laboratoires mènent également des essais cliniques dans les formes les plus
sévères des maladies neuromusculaires. Concernant le Myozyme®,
l’ouverture de la prise en charge à l’hôpital pour les patients atteints d’une forme
tardive de la maladie de Pompe a été rendue possible par les résultats des
évaluations successives menées par la Commission de la transparence de la Haute
autorité de santé en 2006, en 2010, en 2013 et enfin en 2017. L’indication du
traitement chez l’adulte a été très discutée par les autorités de santé, en raison
de son bénéfice modéré. A chaque fois, la Commission de la transparence a demandé
des preuves supplémentaires d’efficacité chez l’adulte, malgré les nombreuses
publications (notamment hollandaises) en faveur de cette efficacité. Tout au long de
ces discussions complexes, la communauté médicale restait convaincue qu’il fallait
prescrire le médicament dans les formes tardives où il a un effet globalement
favorable sur l’ambulation, et tout au moins stabilisant sur la fonction
respiratoire. Aujourd’hui, la Commission de la transparence a défini le service
médical rendu (SMR) du Myozyme® comme « important » pour la forme
infantile de la maladie, et « faible » pour sa forme tardive. Elle a également
recommandé une évaluation annuelle de tous les patients atteints d’une forme tardive
de la maladie de Pompe et traités par Myozyme® pour juger, de façon
périodique, de l’efficacité et de la justification de la poursuite du traitement
De l’intérêt des registres dans les maladies rares
• Le registre est un outil essentiel pour étudier l’histoire naturelle d’une
maladie rare et suivre à long terme les patients lorsqu’un traitement est
disponible. • Il peut aider à concilier les préoccupations des patients, des autorités de
santé, de l’industrie et des cliniciens en permettant de répondre à des
interrogations épidémiologiques, cliniques, de sécurité et économiques. • Le registre doit être indépendant de l’industrie, mais dans l’idéal avec la
contribution financière de laboratoires pharmaceutiques en raison des coûts
importants de traitement et de gestion des données.
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Une base de données collaborative capitale Une évaluation objective plus globale, tant de l’histoire naturelle de la maladie de
Pompe que de l’efficacité de l’enzymothérapie substitutive, est permise par
l’analyse des registres de patients. Un registre français sur la maladie de Pompe a
été créé dès 2004, avant même la mise sur le marché de l’enzymothérapie. Il a
bénéficié de différentes sources de financement, à la fois académique
(Inserm-Institut de veille sanitaire), associative (AFM-Téléthon, Association
Francophone des Glycogénoses) et industrielle au travers d’un partenariat avec
Sanofi-Genzyme qui commercialise le Myozyme®. Les attachés de recherche
clinique (ARC) saisissent les informations dans le registre français, mais également
dans le registre international détenu par le laboratoire. Le fait qu’une base de
données internationale soit la propriété d’un industriel pourrait s’avérer
problématique, notamment à l’arrivée d’un nouveau médicament, commercialisé par un
concurrent. Le registre français rassemble aujourd’hui 202 patients, dont 188
atteints d’une forme tardive de la maladie. L’analyse des données issues du suivi
des adultes de cette cohorte montre une grande variabilité de la réponse à
l’enzymothérapie substitutive. Pour les patients qui bénéficient de la durée de
traitement la plus longue, des analyses (non encore publiées) confirment une
amélioration du test de 6 minutes et de l’échelle fonctionnelle MFM (Mesure de
Fonction Motrice) pendant les trois premières années, un résultat conforme à celui
d’études précédentes. La maladie continue à évoluer ensuite, mais probablement de
manière plus lente que si les patients n’avaient pas été traités. L’atteinte
respiratoire continue de s’aggraver en revanche dès le début du traitement, mais là
encore probablement de façon plus lente sous enzymothérapie que sans. Ces données
évolutives, primordiales, illustrent tout l’intérêt de disposer d’un registre de
grande ampleur. Il est alimenté en France par plus de 50 cliniciens, de 32 Centres
de référence de la Filière de santé des maladies rares neuromusculaires (Filnemus)
et du Groupement des maladies héréditaires du métabolisme (G2M)
De nouveaux traitements à l’étude
Plusieurs alternatives thérapeutiques à l’alglucosidase alfa sont en cours de
développement, et notamment : • Une enzymothérapie de nouvelle génération, la « neoGAA » (laboratoire
Sanofi-Genzyme), évaluée dans le cadre des essais cliniques NEO-EXT (phase
II/III), Mini-COMET (phase II) et COMET (phase III). • Une nouvelle enzymothérapie (ATB200) associée à une molécule chaperonne
(AT2221) (laboratoire Amicus Therapeutics) qui fait l’objet d’un essai
clinique de phase I/II. • Une enzymothérapie associée à un anticorps (VAL-1221) (laboratoire Valerion
Therapeutics), avec un essai clinique de phase I/II. • Des projets de thérapie génique, dont une approche de transfert de gène à
ciblage hépatique développée par l’équipe de Federico Mingozzi
(Généthon).
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Des recommandations nationales Les filières Filnemus et G2M se sont également associées pour élaborer un Protocole
national de diagnostic et de soins (PNDS), publié en juillet 2016. De très nombreux
collègues sont intervenus dans la rédaction de ce document essentiel, qui a demandé
un très gros travail avec de nombreuses réunions. Le PNDS définit en effet les
indications de mise sous enzymothérapie substitutive. Pour souligner l’importance de
ce travail, il faut savoir qu’avant la publication de ce document, le traitement des
patients asymptomatiques (adultes notamment) faisait débat. Le PNDS ne retient pas
cette indication. Il précise en effet que l’alglucosidase alfa est indiquée pour
tout patient atteint de maladie de Pompe confirmée et symptomatique sur le plan
musculaire et/ou respiratoire. Il définit également le suivi optimal (quels examens,
à quelle fréquence) et précise qu’il doit être réalisé, pour les patients sous
traitement, dans une Centre de référence ou de compétences. Le PNDS répond enfin à
une question délicate : quels sont les critères d’arrêt du traitement ? Trois motifs
d’arrêt ont été retenus. Premièrement, le souhait du patient, par exemple en raison
de contraintes liées aux modalités d’administration ou à un sentiment
d’inefficacité. Deuxièmement, l’arrêt lié à un effet secondaire du traitement.
Troisièmement, l’arrêt du fait d’une aggravation de l’état de santé du patient, en
raison soit de l’apparition d’une comorbidité, soit de l’inefficacité du traitement.
Le manque ou l’absence d’efficacité du Myozyme® reste difficile à
évaluer, car l’histoire naturelle de la maladie n’est pas connue pour un patient
donné. La décision de la poursuite ou de l’arrêt de l’enzymothérapie substitutive
doit faire l’objet d’une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) réunissant
les praticiens en charge du patient et l’équipe du Centre de référence ou de
compétences afin de confronter l’ensemble des données médicales, mais aussi
éthiques, nécessaires. Le résultat de la décision collégiale est ensuite soumis au
Comité d’évaluation du traitement de la maladie de Pompe (CETP). Cette façon de
faire, préconisée par le PNDS, a été reprise par la Commission de la transparence de
la Haute Autorité de Santé dans son avis de mars 2017 [9]. A l’échelle européenne, les recommandations
relatives aux critères d’indication et d’arrêt du traitement pour les patients
adultes sont similaires [10]. |
L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données
publiées dans cet article.
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