Fibromyalgie

2020


ANALYSE

17-

Neurobiologie de la douleur
chronique dans la fibromyalgie
et biomarqueurs

Un nombre considérable d’études ont été consacrées à la physiopathologie de la fibromyalgie (FM) au cours des vingt dernières années, ce qui a conduit à une évolution majeure de notre conceptualisation de ce syndrome douloureux chronique1 . Jusqu’aux années 1990, c’était surtout l’absence d’identification de lésion ou de dysfonctions objectivables, renvoyant au caractère « idiopathique » ou « médicalement non expliqué » des symptômes, qui était mise en avant. Les hypothèses physiopathologiques ont depuis largement évolué et peuvent être schématiquement divisées en deux grandes catégories qui ne sont pas mutuellement exclusives. La première fait de la FM une pathologie du système nerveux central, liée en particulier à des dysfonctionnements des systèmes nociceptifs et/ou de la réponse au stress physique ou psychologique. La seconde catégorie d’hypothèses met davantage en avant le rôle des anomalies concernant le système nerveux périphérique ou les muscles squelettiques. Les hypothèses privilégiant l’origine centrale des symptômes ont largement dominé les débats au cours des quinze dernières années, car elles visaient à expliquer non seulement les douleurs diffuses, mais également les nombreux symptômes associés (fatigue, troubles du sommeil, anxiété, dépression, troubles cognitifs, etc.) difficilement explicables uniquement par des mécanismes périphériques. Cependant, la recherche de mécanismes périphériques a connu un regain d’intérêt certain au cours des cinq dernières années. L’utilisation de techniques modernes a permis en effet de mettre en évidence des anomalies musculaires et surtout des modifications des fibres nerveuses périphériques, qui pourraient jouer un rôle physiopathologique important, au moins chez un sous-groupe de patients.
Beaucoup d’études physiopathologiques résumées ici ont débouché sur des tentatives d’identification de marqueurs biologiques ou fonctionnels permettant de faire reposer le diagnostic ou l’évaluation de la FM sur des critères plus objectifs. Ces tentatives n’ont pas encore permis la mise au point d’un test utilisable en clinique, mais ces études indiquent qu’il existe un grand nombre de biomarqueurs potentiels pour la FM que nous aborderons brièvement ici.
Il est important de souligner d’emblée certaines limites générales des travaux à visée physiopathologique concernant la FM. La très grande majorité des travaux publiés s’étant appuyés sur les critères ACR 1990, on ne peut exclure que des résultats différents auraient été observés avec les critères les plus récents. En outre, il n’est pas possible d’analyser les éventuelles différences liées au sexe dans la mesure où la quasi-totalité des études ont été réalisées uniquement chez des femmes. On peut également ajouter le fait que toutes les études ayant été réalisées chez l’adulte, nous ne disposons aujourd’hui d’aucune donnée consistante concernant l’enfant ou l’adolescent. Compte-tenu de la quantité des études publiées sur les potentiels mécanismes de la FM et de la divergence des résultats obtenus à cause entre autres de la variabilité qualitative importante entre ces études, nous renvoyons fréquemment dans ce chapitre à des revues récentes pour appuyer notre analyse, référençant elles-mêmes les travaux appuyant les hypothèses évoquées.

Mécanismes centraux potentiellement à l’origine
du syndrome de fibromyalgie

Hyperexcitabilité des systèmes nociceptifs centraux

La FM se caractérise au premier chef par des douleurs diffuses intéressant notamment les muscles squelettiques, les articulations et les tendons, qui sont exacerbées par la pression ou le contact. En l’absence d’arguments en faveur d’une atteinte périphérique, les chercheurs ont envisagé dès les années 1980 que cette hypersensibilité généralisée pouvait être le reflet d’une hyperexcitabilité pathologique des systèmes nociceptifs centraux. Cette hypothèse a été confortée par une série d’études cliniques confirmant l’existence d’une hypersensibilité diffuse à la douleur chez ces patients. C’est en particulier le cas d’études reposant sur les méthodes d’évaluation quantifiée de la sensibilité. Ces méthodes dérivées de la psychophysique visent à quantifier les sensations, notamment la douleur, évoquées par des stimulations sensorielles de diverses natures (thermique, mécanique) dont l’intensité est contrôlée (Backonja et coll., 2013renvoi vers). En pratique, elles consistent en la mesure des seuils de détection et de douleur, c’est-à-dire la plus petite intensité de stimulation nécessaire pour évoquer une simple sensation (seuil de détection) ou une douleur (seuil de douleur). On peut ainsi évaluer les différentes modalités sensorielles, notamment la sensibilité thermique au chaud et au froid, ainsi que la sensibilité mécanique (sensibilité à la pression ou la piqûre) et mettre en évidence, soit un déficit sensoriel caractérisé par une augmentation des seuils de détection et/ou de douleur, soit, à l’inverse, une hypersensibilité caractérisée par une diminution de ces seuils. Rappelons qu’une diminution des seuils de douleur correspond par définition à une allodynie, qu’il est possible d’identifier et de quantifier grâce à ces techniques. Ces méthodes permettent également d’évaluer la réponse à des stimulations supraliminaires (dont l’intensité est supérieure au seuil de douleur) pour mettre en évidence et quantifier les phénomènes d’hyperalgésie, correspondant à une réponse exagérée à des stimulations normalement peu douloureuses.
L’application de ces techniques a permis de confirmer que la FM était associée à une hypersensibilité à la douleur, non limitée aux points douloureux, mais concernant l’ensemble du corps y compris les viscères (Smythe, 1986renvoi vers ; Lautenbacher et coll., 1994renvoi vers ; Kosek et coll., 1995renvoi vers). Ces études ont en effet mis en évidence une diminution des seuils de douleur, qui dans la plupart des cas concernait autant la sensibilité à la pression que la sensibilité au chaud et au froid, ainsi qu’une augmentation des réponses à des stimulations supraliminaires (Kosek et coll., 1996arenvoi vers et brenvoi vers ; Kosek et Hansson, 1997renvoi vers ; Sörensen et coll., 1998renvoi vers ; Carli et coll., 2002renvoi vers ; Petzke et coll., 2003renvoi vers). Cette hypersensibilité pourrait ne pas être limitée à la douleur, mais concerner l’ensemble des systèmes sensoriels, notamment l’audition (Gerster et coll., 1984renvoi vers ; Dohrenbusch et coll., 1997renvoi vers ; Geisser et coll., 2008renvoi vers). La FM, mais également d’autres troubles dysfonctionnels comme le syndrome de l’intestin irritable, pourrait ainsi correspondre à un syndrome d’amplification sensitive liée à une augmentation du « gain » de l’ensemble des processus sensoriels (Yunus, 2015renvoi vers).
D’autres méthodes ont permis de confirmer l’hyperexcitabilité des systèmes nociceptifs centraux. C’est le cas notamment des enregistrements électrophysiologiques du réflexe RIII, un réflexe nociceptif considéré comme l’équivalent des réflexes de retrait couramment utilisés dans les études sur la nociception chez l’animal (Sandrini et coll., 2005renvoi vers). Ce réflexe peut être déclenché par la stimulation électrique d’un nerf sensitif (usuellement le nerf sural au niveau de la cheville) et être enregistré au moyen de méthodes électrophysiologiques classiques au niveau d’un muscle fléchisseur (usuellement le biceps fémoral). Le seuil d’apparition du réflexe et son amplitude sont directement corrélés au seuil et à l’intensité de la douleur évoquée par la stimulation du nerf. Ce réflexe est considéré comme un index objectif et quantifiable de la transmission des messages nociceptifs au niveau de la moelle épinière. Il a été utilisé dans un très grand nombre d’études visant à analyser les mécanismes médullaires de la douleur chez des volontaires sains ou des patients douloureux chroniques (Sandrini et coll., 2005renvoi vers). Il a ainsi été montré que le seuil du réflexe RIII était significativement réduit chez les patients atteints de FM, ce qui tend à confirmer l’hyperexcitabilité des systèmes nociceptifs centraux (Desmeules et coll., 2003renvoi vers, 2014renvoi vers ; Banic et coll., 2004renvoi vers).
Ces données ont été corroborées par celles d’études s’appuyant sur une autre méthode électrophysiologique, l’enregistrement des potentiels évoqués par des stimulations cutanées au moyen d’un laser. Ce type de stimulations permet d’activer de façon très sélective les nocicepteurs, c’est-à-dire les fibres de petit diamètre peu ou pas myélinisées, les fibres Aδ et C, qui transmettent les messages nociceptifs vers la moelle épinière (Valeriani et coll., 2012renvoi vers). L’enregistrement des potentiels corticaux évoqués par ce type de stimulation fournit donc un moyen objectif d’analyse de la transmission des messages nociceptifs depuis la périphérie jusqu’au cortex cérébral. Plusieurs études ont mis en évidence une augmentation de l’amplitude ou une réduction de la latence des potentiels évoqués laser dans la FM (Lorenz et coll., 1996renvoi vers ; Lorenz, 1998renvoi vers ; De Tommaso et coll., 2014renvoi vers ; Truini et coll., 2015renvoi vers). Même si ces résultats n’ont pas toujours été confirmés (De Tommaso et coll., 2017renvoi vers), ils sont eux aussi compatibles avec la notion d’une hyperexcitabilité des systèmes nociceptifs chez ces patients. Les données de la neuroimagerie fonctionnelle ont, de façon générale, elles aussi montré une hyperactivation des réseaux cérébraux impliqués dans la perception de la douleur chez ces patients lors de l’application de stimulations douloureuses expérimentales.
Si ces travaux confortent l’hypothèse d’une l’hyperexcitabilité des systèmes nociceptifs chez les patients atteints d’une FM, ils ne fournissent pas d’indications sur les mécanismes qui la sous-tendent. Deux principaux types de mécanismes ont été envisagés (figure 17.1ARenvoi vers et 17.1BRenvoi vers). Le premier est l’altération des systèmes endogènes de modulation de la douleur. Le second est la sensibilisation centrale. Il est important de souligner d’emblée que ces deux mécanismes physiopathologiques ne sont en aucun cas mutuellement exclusifs et, qu’en réalité, ils sont même synergiques.
Figure  17.1 Hypothèses des mécanismes biologiques à l’origine des douleurs diffuses chroniques dans le syndrome fibromyalgique - A
Figure  17.2 Hypothèses des mécanismes biologiques à l’origine des douleurs diffuses chroniques dans le syndrome fibromyalgique - B

Altération des systèmes endogènes de modulation de la douleur

Il est établi, au moins depuis les années 1960, que la transmission des messages nociceptifs est fortement modulée dans le système nerveux central. Des mécanismes dits segmentaires interviennent d’abord dans la moelle épinière où l’activité des neurones nociceptifs est modulée par l’interaction entre les messages afférents non nociceptifs, véhiculés par les fibres de gros calibre, et les messages nociceptifs véhiculés par les fibres de petit diamètre. Ces données sont à la base de la classique théorie du portillon (ou gate control theory) proposée en 1965 (Melzack et Wall, 1965renvoi vers). Quelques années plus tard, on a découvert que la transmission médullaire des messages nociceptifs était également fortement modulée par des systèmes trouvant leur origine dans le cerveau, principalement au niveau du tronc cérébral. Il a d’abord été montré chez l’animal que la stimulation électrique de certaines structures comme la substance grise périaqueducale ou le noyau du raphé, entraînait une analgésie très puissante en agissant directement sur les neurones nociceptifs médullaires grâce à des projections descendant du tronc cérébral vers la corne postérieure de la moelle épinière (Basbaum et Fields, 1984renvoi vers ; Le Bars et coll., 1992renvoi vers ; Le Bars, 2002renvoi vers). De très nombreux travaux ont ensuite été consacrés à la caractérisation de ces contrôles dits « descendants » de la transmission nociceptive (Millan, 2002renvoi vers ; Ossipov et coll., 2014renvoi vers). On a montré qu’ils mettaient notamment en jeu les opioïdes endogènes ainsi que les systèmes noradrénergiques et sérotoninergiques. Outre les systèmes inhibiteurs, des mécanismes facilitateurs de la douleur, trouvant eux aussi leur origine dans le tronc cérébral, ont également été mis en évidence (Porreca et coll., 2002renvoi vers). De fait, on considère aujourd’hui que la transmission médullaire des messages nociceptifs est la résultante de l’interaction entre les afférences périphériques et ces systèmes modulateurs inhibiteurs et facilitateurs au niveau des neurones de la corne postérieure de la moelle (Porreca et coll., 2002renvoi vers ; Ossipov et coll., 2014renvoi vers).
Ces travaux ont eu un impact considérable dans le domaine de la douleur. Ils ont fourni une base neurophysiologique à certains phénomènes bien connus des cliniciens, comme la très forte modulation de la douleur par les facteurs psychologiques (attention et stress par exemple) ou encore par l’effet placebo (De Felice et Ossipov, 2016renvoi vers). En outre, ils ont permis de renouveler les hypothèses physiopathologiques dans la mesure où des altérations de ces puissants systèmes de régulation et de contrôle de la transmission des messages nociceptifs pouvaient rendre compte de nombreuses douleurs pathologiques, dont celles de la FM. Enfin, ils ont conduit au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques dites de neuromodulation visant non pas à bloquer le transfert des messages nociceptifs, mais à activer ou restaurer des systèmes de modulation défaillants à l’aide de méthodes non invasives comme les stimulations magnétiques transcrâniennes qui ont fait la preuve d’une certaine efficacité dans la FM (Passard et coll., 2007renvoi vers ; Mhalla et coll., 2011renvoi vers).
Le mécanisme de modulation de la douleur le mieux connu, tant chez l’animal que chez l’homme, est le système des Contrôles Inhibiteurs Diffus induits par stimulations Nociceptives ou CIDN (Le Bars et Villanueva, 1988renvoi vers ; Le Bars et coll., 1992renvoi vers ; Le Bars 2002renvoi vers). Les CIDN reposent sur la mise en jeu d’une boucle anatomique partant de la moelle pour aller vers le bulbe rachidien puis redescendre vers la moelle pour y inhiber l’activité des neurones nociceptifs. Ces mécanismes inhibiteurs mettent en jeu des systèmes opioïdergiques, noradrénergiques et sérotoninergiques (Le Bars et coll., 1992renvoi vers). Les CIDN peuvent facilement être étudiés chez l’animal et chez l’homme en appliquant de façon simultanée deux stimulations nociceptives sur deux parties distinctes du corps (stimulations dites hétérotopiques). Ils représentent le substrat physiologique du classique phénomène d’inhibition d’une douleur par une autre douleur : la douleur la plus forte inhibe la plus faible (Le Bars, 2002renvoi vers).
En utilisant ce paradigme expérimental simple, plusieurs études ont montré que ces mécanismes inhibiteurs étaient défaillants chez les patients atteints de FM (Kosek et coll., 1996brenvoi vers ; Kosek et Hansson, 1997renvoi vers ; Lautenbacher et Rollman, 1997renvoi vers ; Staud et coll., 2003renvoi vers ; Potvin et coll., 2009renvoi vers ; Lannersten et Kosek, 2010renvoi vers ; Paul-Savoie et coll., 2012renvoi vers ; Hilgenberg-Syndey et coll., 2016renvoi vers ; Potvin et Marchand, 2016renvoi vers ; O’Brien et coll., 2018renvoi vers). Dans une méta-analyse récente menée sur 23 études (625 femmes et 23 hommes atteints de FM contre 591 femmes et 81 hommes contrôles), un effet de taille de 0,53 (IC 95 % 0,23 à 0,83) correspondant à une différence relative de 68 % a été observée pour la sommation temporelle (14 études) ; la modulation conditionnée de la douleur (12 études) montrait quant à elle une différence relative de 65 % avec un effet de taille de -0,57 (IC 95 % -0,88 à -0,26 ; O’Brien et coll., 2018renvoi vers). Les mécanismes conduisant à cette réduction des CIDN ne sont pas connus, mais elle pourrait être liée à la diminution de concentration dans le système nerveux central de la noradrénaline et de ces métabolites, ainsi que celle de la sérotonine et de ses précurseurs, mesurées dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) des patients atteints de FM (Russell et coll., 1992renvoi vers ; Russell, 1998renvoi vers).
Quoi qu’il en soit, comme nous le verrons pour d’autres mécanismes physiopathologiques proposés, la diminution des CIDN n’est pas spécifique de la FM puisqu’elle est également observée dans d’autres troubles somatiques fonctionnels douloureux comme le syndrome de l’intestin irritable, les syndromes douloureux de l’articulation temporo-mandibulaire ou encore certaines céphalées chroniques (Mayer et Gebhart, 1994renvoi vers ; Wilder-Smith et Robert-Yap, 2007renvoi vers ; Staud, 2012renvoi vers ; Yarnitzky, 2015renvoi vers ; Moana-Filho et coll., 2018renvoi vers). Ceci souligne les similitudes physiopathologiques entre ces différents syndromes douloureux qui sont d’ailleurs souvent associés chez un même patient (voir chapitre « Épidémiologie du syndrome fibromyalgique »).

Sensibilisation centrale

La sensibilisation centrale est une notion issue d’études électrophysiologiques menées chez l’animal qui ont montré que dans des conditions pathologiques de type inflammation ou lésion nerveuse, se développait un état d’hyperexcitabilité durable et pathologique des neurones nociceptifs (notamment au niveau de la moelle), lié à des modifications directes de leurs propriétés électrophysiologiques (Woolf, 2011renvoi vers). Ces dernières consistent non seulement en des réponses accrues à des stimulations normalement nociceptives, mais également en l’apparition d’une activité spontanée, en une augmentation des réponses à des stimulations non nociceptives et en une augmentation de la taille de leur champ récepteur excitateur, c’est-à-dire de la région cutanée dont la stimulation entraîne leur activation. On considère aujourd’hui que ce phénomène, qui peut contribuer à amplifier et pérenniser la douleur, joue un rôle majeur dans la physiopathologie de nombreuses douleurs chroniques (Arendt-Nielsen et coll., 2018renvoi vers). La plupart des travaux ont concerné les douleurs inflammatoires ou neuropathiques. Dans ces cas on considère que le développement de la sensibilisation centrale est dépendant, au moins au stade initial, d’une hyperactivité des nocicepteurs (récepteurs de la douleur) liée soit aux processus inflammatoires responsables de leur sensibilisation, soit à une lésion neurologique avec l’apparition d’activités anormales dites ectopiques au niveau des fibres lésées.
Les mécanismes cellulaires et moléculaires susceptibles de conduire à la sensibilisation des neurones de la corne postérieure de la moelle ont fait l’objet de multiples investigations au cours des vingt dernières années (Latremolière et Woolf, 2009renvoi vers ; Woolf, 2011renvoi vers). Il est bien établi en particulier que les acides aminés excitateurs, notamment le glutamate, jouent un rôle essentiel dans l’initiation de ces processus via l’activation des récepteurs NMDA (Dickenson et Sullivan, 1987renvoi vers ; Latremolière et Woolf, 2009renvoi vers). Après avoir été initiés par les afférences périphériques, les mécanismes de sensibilisation pourraient s’autonomiser, c’est-à-dire que ces processus d’amplification de la douleur pourraient évoluer pour leur propre compte et se maintenir indépendamment des afférents périphériques (Woolf, 2011renvoi vers). Parmi les nombreux mécanismes susceptibles de contribuer au maintien de la sensibilisation centrale, on compte l’altération des systèmes endogènes de modulation de la douleur que nous avons décrits plus haut (Yarnitsky, 2015renvoi vers ; Arendt-Nielsen et coll., 2018renvoi vers).
L’hypersensibilité à la douleur caractérisant la FM pourrait résulter de phénomènes de sensibilisation centrale. En l’absence d’arguments en faveur de mécanismes périphériques susceptibles d’entraîner une augmentation des afférences nociceptives, il a été proposé que la sensibilisation centrale pourrait résulter d’altérations des systèmes modulateurs, même si l’origine (acquise ou développementale) de ces altérations restait à être déterminée. Une diminution des contrôles inhibiteurs, une augmentation de contrôles facilitateurs ou encore les deux phénomènes à la fois pourraient ainsi être à l’origine d’une sensibilisation centrale (Staud et coll., 2012renvoi vers). Ce mécanisme de sensibilisation centrale ne serait pas spécifique à la FM puisqu’il pourrait également intervenir dans d’autres troubles somatiques fonctionnels douloureux comme le syndrome de l’intestin irritable, syndromes douloureux de l’articulation temporo-mandibulaire et certaines céphalées chroniques (Staud et coll., 2012renvoi vers ; Arendt-Nielsen et coll., 2018renvoi vers). Comme nous l’avons déjà souligné, le fait que ces syndromes partagent des mécanismes physiopathologiques pourrait expliquer leur comorbidité.
Il n’est pas possible d’étudier directement la sensibilisation centrale chez l’Homme, mais on peut le faire de façon indirecte en analysant les réponses à des stimulations douloureuses expérimentales répétées à fréquence rapide. L’application de stimulations à fréquence relativement élevée (par exemple une dizaine de stimulations mécaniques ou thermiques à la fréquence d’une stimulation par seconde) produit une augmentation progressive de la douleur alors que l’intensité de la stimulation n’a pas changé. Cette augmentation de la douleur liée à la sommation temporelle des messages nociceptifs est considérée comme un équivalent du phénomène de wind up, décrit au niveau des neurones nociceptifs de la moelle chez l’animal (Woolf, 2011renvoi vers). Cette augmentation progressive de la douleur liée à la sommation temporelle chez l’Homme et le wind up de l’activité neuronale chez l’animal, seraient un reflet de la sensibilisation centrale (Arendt-Nielsen et coll., 2018renvoi vers ; O’Brien et coll., 2018renvoi vers). Un des arguments en ce sens est que les deux phénomènes sont spécifiquement inhibés par les antagonistes des récepteurs NMDA (Dickenson et Sullivan, 1987renvoi vers). Il est donc possible d’utiliser ce modèle expérimental simple de la sommation temporelle des stimulations nociceptives pour analyser la sensibilisation centrale chez les patients. Les études s’appuyant sur ce modèle expérimental ont montré que les effets de la sommation temporelle étaient exacerbés chez les patients atteints de FM, ce qui est compatible avec l’hypothèse de la sensibilisation centrale (Price et coll., 2002renvoi vers ; Staud et coll., 2003renvoi vers, 2008renvoi vers ; Potvin et coll., 2012renvoi vers ; Coppieters et coll., 2015renvoi vers ; Hilgenberg-Sydney et coll., 2016renvoi vers). Une méta-analyse récente incluant 12 études (370 patients atteints de FM contre 355 contrôles) a ainsi montré un effet de taille de 0,53 pour la sommation temporelle dans le groupe FM (IC 95 % 0,23 à 0,83) correspondant à une différence relative de 68 % avec le groupe contrôle (O’Brien et coll., 2018renvoi vers).
D’autres arguments indirects en faveur de cette hypothèse reposent sur des études utilisant la spectroscopie cérébrale par résonance magnétique – une technique permettant d’analyser les modifications de concentrations locales de certains composés biochimiques – qui ont montré une augmentation de la concentration en glutamate (dont on a déjà mentionné le rôle dans le développement de la sensibilisation centrale) dans plusieurs régions cérébrales chez les patients atteints de FM (Harris et coll., 2009renvoi vers ; Fayed et coll., 2010renvoi vers ; Harris et Clauw, 2012renvoi vers ; Pyke et coll., 2017renvoi vers). Une revue systématique de la littérature menée sur 8 études (472 participants dont 203 patients [181 femmes] atteints de FM) fait ainsi état de 7 études sur 8 montrant une corrélation positive (gyrus cingulaire postérieur, cortex insulaire postérieur, cortex préfrontal ventrolatéral, amygdale) contre 1 détectant une diminution du niveau de glutamate dans la région hippocampique (Pyke et coll., 2017renvoi vers). Une augmentation de la concentration en glutamate a également été mise en évidence dans le LCR de 20 patients dont 17 femmes (Sarchielli et coll., 2007renvoi vers). Des données pharmacologiques concernant les effets positifs d’antagonistes des récepteurs NMDA comme la kétamine (Graven-Nielsen et coll., 2000renvoi vers ; Staud et coll., 2005renvoi vers ; Cohen et coll., 2006renvoi vers ; Olivan-Blázquez et coll., 2014renvoi vers) tendent elles aussi à confirmer le rôle de la sensibilisation centrale dans la FM (voir chapitre « Prise en charge médicamenteuse du syndrome fibromyalgique »). On peut également citer ici un travail mené sur 30 patients atteints de FM et de syndrome de l’intestin irritable suggérant qu’un régime pauvre en glutamate (mené sur une période de 4 semaines) a eu un effet bénéfique (diminution de 30 % des symptômes) pour 84 % d’entre eux (Holton et coll., 2012renvoi vers).
On a longtemps considéré que seuls des mécanismes centraux intervenaient dans la FM, mais des données récentes tendent à remettre en cause cette notion (voir paragraphe « mécanismes périphériques » ci-dessous). De fait, on ne peut exclure aujourd’hui que, comme dans d’autres syndromes douloureux chroniques d’origine inflammatoire ou neuropathique (Woolf, 2011renvoi vers ; Arendt-Nielsen et coll., 2018renvoi vers), des anomalies périphériques d’origine musculaire ou neuronale interviennent également dans le développement et le maintien de la sensibilisation centrale dans la FM.

Les anomalies de la réponse au stress

De façon parallèle aux travaux concernant les modifications fonctionnelles des systèmes nociceptifs centraux résumés ci-dessus, de très nombreuses études ont été consacrées aux altérations des mécanismes de la réponse au stress chez les patients atteints de FM. Ces travaux visaient non seulement à fournir une base physiopathologique à la douleur diffuse dont souffrent ces patients, mais également aux nombreux autres symptômes associés comme la fatigue, les troubles du sommeil ou encore l’anxiété.
Le stress peut être défini comme un état de perturbation aiguë ou chronique de l’homéostasie de l’organisme lié à des événements divers (maladies, infections, traumatismes physiques ou psychologiques), qui, en réponse, déclenche un ensemble de processus physiologiques adaptifs visant à rétablir l’homéostasie. Si ces mécanismes adaptatifs ont a priori un rôle protecteur, ils peuvent dysfonctionner soit par excès, soit par défaut et devenir pathologiques (Chrousos et coll., 1992renvoi vers ; Martinez-Lavin, 2007renvoi vers)2 .
Les mécanismes physiologiques de la réponse au stress sont relativement bien connus. On sait en effet de longue date qu’ils font intervenir deux grands systèmes qui, il est important de le souligner, sont interconnectés de façon très forte. Le premier est l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). Classiquement, on considère que la libération de CRH (pour Corticotropin-Releasing Hormone ou corticolibérine) par l’hypothalamus (au sein du sous-noyau paraventriculaire) agit au niveau de l’hypophyse pour induire la libération dans la circulation de l’ACTH (hormone adrénocorticotrope) (figure 17.2Renvoi vers). L’ACTH agit elle-même au niveau de la glande cortico-surrénale en entraînant une augmentation de la sécrétion de cortisol, qui intervient dans la régulation de nombreuses fonctions métaboliques et immunitaires notamment. Le cortisol exerce en outre un rétrocontrôle négatif de la libération de CRH par l’hypothalamus. Le second grand effecteur de la réponse au stress est le système sympathique via notamment une interaction entre l’hypothalamus et le locus coeruleus, le principal noyau noradrénergique du tronc cérébral et un élément majeur du système sympathique. Rappelons que les systèmes autonomes (également appelés végétatifs) sont un ensemble de systèmes qui régulent de façon automatique toutes les grandes fonctions physiologiques (cardiovasculaires, respiratoires, digestives, thermorégulatrices, sexuelles, etc.). Les deux grands sous-systèmes de régulations autonomes que sont le système sympathique et le système parasympathique ont, de façon générale, des actions opposées, le premier étant plutôt excitateur et le second inhibiteur.
Le rôle potentiel des perturbations de l’axe du stress dans la FM a été envisagé à partir des observations cliniques faisant état d’une fréquence élevée d’antécédents traumatiques, remontant souvent jusqu’à l’enfance, chez ces patients (Lee, 2010renvoi vers ; Low et Schweinhardt, 2012renvoi vers ; voir également le chapitre « Épidémiologie du syndrome fibromyalgique »). Or, la répétition des expériences traumatisantes et stressantes, qu’elles soient liées à des traumatismes physiques (accidents domestiques ou de la voie publique, hospitalisations répétées, maladies chroniques, etc.) ou psychologiques (maltraitance dans l’enfance et abus sexuels notamment), peut entraîner des perturbations des systèmes de réponse au stress, via notamment les nombreuses connexions qui existent entre l’hypothalamus et l’amygdale, l’hippocampe ou le cortex préfrontal (Martinez-Lavin, 2007renvoi vers ; Schmidt-Wilcke et Clauw, 2011renvoi vers ; Eller-Smith et coll., 2018renvoi vers). Du fait du caractère très ubiquitaire des systèmes HHS et sympathique, des anomalies de la réponse aux stress peuvent a priori avoir des répercussions sur de nombreuses fonctions de l’organisme et pourraient ainsi rendre compte de plusieurs symptômes fibromyalgiques comme la douleur, la fatigue, les troubles du sommeil, l’anxiété ou encore les symptômes de dépression (Martinez-Lavin, 2007renvoi vers ; Sarzi-Puttini et coll., 2010renvoi vers). Ces anomalies seraient encore amplifiées chez des patients ayant une prédisposition génétique les rendant moins aptes à répondre aux situations stressantes (Eller-Smith et coll., 2018renvoi vers). Dans ce contexte, il devenait important d’analyser la fonction de l’axe du stress dans la FM.
Figure  17.2 Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

Anomalies du système hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS)

La méthode la plus utilisée pour évaluer l’axe HHS a été la mesure du cortisol, qui peut être facilement dosé dans la salive, le plasma, les urines ou encore le LCR. Près de 30 études ont été réalisées dans ce domaine au cours des 20 dernières années dans la FM. La plupart ont conclu que la FM était associée à un hypocortisolisme, mais des résultats inverses ont également été publiés (Tak et Rosmalen, 2010renvoi vers ; Tak et coll., 2011renvoi vers). Cependant, du fait de leur très grande variabilité, la fiabilité des mesures de cortisol à l’état basal est considérée comme modeste (Tanriverdi et coll., 2007renvoi vers). D’autres travaux ont montré une perte des fluctuations nycthémérales du cortisol et une moindre réponse aux tests de stimulation de la libération de cortisol, comme le test au synacthène (ACTH), le test au CRH ou encore le test à l’insuline, qui permettent d’évaluer la fonctionnalité des différentes parties de l’axe HHS (Tanriverdi et coll., 2007renvoi vers). Ces tests dynamiques, qui sont sans doute plus sensibles que les dosages de cortisol basal, n’ont été utilisés que dans peu d’études qui, de façon générale, ont mis en évidence une moindre réactivité de l’axe HHS dans la FM.
Ces anomalies ne sont encore une fois en rien spécifiques de la FM. Elles sont présentes dans d’autres troubles somatiques fonctionnels (syndrome de fatigue chronique, par exemple) ainsi que dans divers autres syndromes douloureux chroniques ou encore dans la dépression (Tak et coll., 2011renvoi vers). On peut également ajouter que les modifications observées sont en réalité de très faible amplitude avec un fort recouvrement des résultats observés chez les contrôles et chez les patients atteints de FM (Tak et Rosmalen, 2010renvoi vers ; Tak et coll., 2011renvoi vers). Cette faible spécificité est liée à de nombreux facteurs confondants, parmi lesquels on peut citer le déconditionnement à l’effort, l’obésité, les troubles du sommeil, les comorbidités psychiatriques (dépression et anxiété) ou encore les antécédents de maltraitance infantile, qui peuvent, en dehors de tout contexte de FM, entraîner le même type d’anomalies de l’axe HHS (Tak et coll., 2011renvoi vers ; Hassett et Clauw, 2011renvoi vers). De fait, il n’est pas possible aujourd’hui d’envisager l’utilisation de ce type de mesures pour diagnostiquer ou évaluer la sévérité de la pathologie. En outre, les mécanismes sous-tendant les effets de ces perturbations de l’axe HHS sur la perception de la douleur ne sont pas bien connus. Ils pourraient être médiés par des mécanismes neuro-immuns dans la mesure où la corticolibérine active les mastocytes présents dans de nombreux tissus, dont la peau, et ainsi entraîner la libération de substances pronociceptives comme les cytokines capables de sensibiliser les nocicepteurs (Eller-Smith et coll., 2018renvoi vers).

Anomalies du système nerveux sympathique

Au cours des vingt dernières années, plus de 80 études ont concerné l’autre grand effecteur de la réponse au stress qu’est le système nerveux sympathique3 . Ces travaux se sont appuyés sur diverses techniques comme la mesure de la variabilité de la fréquence cardiaque, la réponse à l’orthostatisme contrôlé (test d’inclinaison) et la réponse électrodermale (Martinez-Lavin, 2007renvoi vers ; Kulshreshta et Deepak, 2013renvoi vers). Les résultats de ces études sont relativement homogènes dans la mesure où plus de 60 % montrent que la FM est associée à une augmentation du tonus sympathique basal qui pourrait notamment intervenir dans les troubles du sommeil, la fatigue, les troubles digestifs ou encore l’anxiété associés (Tak et coll., 2009renvoi vers ; Martínez-Martínez et coll., 2014renvoi vers). Cette augmentation du tonus basal du système nerveux sympathique est associée à une diminution de sa réponse lors des épreuves de stimulation par des stress expérimentaux, qu’ils soient physiques ou psychologiques (Martinez-Lavin, 2007renvoi vers ; Kulshreshta et Deepak, 2013renvoi vers). Ces résultats a priori paradoxaux pourraient s’expliquer par une désensibilisation progressive suivie d’une véritable diminution de la densité des récepteurs β adrénergiques, liées à leur stimulation chronique et excessive par la noradrénaline (Martinez-Lavin, 2007renvoi vers). D’autres données vont également, bien que de façon indirecte, dans le sens d’une dysfonction des systèmes noradrénergiques chez les patients atteints de FM, en particulier la mise en évidence de certains polymorphismes génétiques qui seraient plus fréquents dans la FM, dont le variant faux sens p.Val158Met de l’enzyme catechol-O-méthyl transférase (COMT), conduisant à une diminution de l’activité de cette enzyme majeure du catabolisme des catécholamines comme la noradrénaline, principal neuromédiateur du système sympathique (Gürsoy et coll., 2003renvoi vers ; Desmeules et coll., 2012renvoi vers ; Lee et coll., 2015renvoi vers ; Estévez-López et coll., 2018renvoi vers). Il ressort de ces travaux que la FM se caractérise par un système nerveux sympathique hyperactif à l’état basal, mais hyporéactif au stress. Ces données doivent, là encore, être interprétées avec prudence, car il existe un important recouvrement entre les résultats observés chez les patients atteints de FM et ceux obtenus dans la population contrôle. Toutefois, on ne peut exclure l’existence d’altérations plus marquées dans un ou plusieurs sous-groupes de patients, qui pourraient ainsi être identifiés et définis sur des critères biologiques objectifs (Martinez-Lavin, 2007renvoi vers ; Tak et Rosmalen, 2010renvoi vers ; Martínez-Martínez et coll., 2014renvoi vers).
Si les résultats résumés ci-dessus tendent, de façon générale, à confirmer l’existence d’un lien entre anomalies de la réponse au stress et FM, leur interprétation reste difficile. En effet, il s’agit, pour l’essentiel, de données issues d’études transversales faites à un moment T sur une population de patients sélectionnés le plus souvent dans des centres très spécialisés, pas forcément représentatifs de l’ensemble des patients atteints de FM. Ces données ne permettent donc pas de conclure quant à l’existence d’une relation de cause à effet entre les anomalies observées et les symptômes de la pathologie, en particulier la douleur. Les relations entre stress et douleur étant bidirectionnelles, on ne peut pas exclure que les perturbations de l’axe du stress observées dans ces études soient en réalité davantage une conséquence qu’une cause de la douleur. Seules des études prospectives longitudinales permettraient d’apporter des éléments de réponse à cette question cruciale du rôle causal des mécanismes identifiés dans la symptomatologie. De façon intéressante, une étude prospective de ce type, réalisée en Grande-Bretagne sur un échantillon composé de 267 personnes représentatif de la population générale (de 25 à 65 ans, 67 % de femmes) tend à confirmer que des anomalies de l’axe HHS non seulement précèdent, mais seraient prédictives du développement de douleurs chroniques diffuses, indépendamment notamment des facteurs psychologiques (McBeth et coll., 2007renvoi vers). Ces derniers résultats, qui devront être vérifiés par d’autres études, ne concernent certes pas directement la FM mais confortent l’implication de dysfonctions de l’axe du stress dans le déterminisme de douleurs chroniques observées dans cette dernière.

Les mécanismes périphériques

Une série de travaux récents ont conduit à remettre en cause les hypothèses physiopathologiques reposant uniquement sur des mécanismes centraux. Des modifications périphériques intéressant les muscles squelettiques et surtout les nerfs ont été identifiées et pourraient, au moins chez certains patients, jouer un rôle physiopathologique important. Néanmoins, la plupart de ces données sont encore fragiles et le lien de causalité entre ces anomalies et la symptomatologie reste débattu.

Anomalies musculaires

La recherche d’altérations de la fonction ou de la structure des muscles susceptibles de rendre compte des symptômes cardinaux de la FM que sont les douleurs musculaires, la raideur matinale ou encore la fatigue, a initialement été le plus souvent négative (Geel, 1994renvoi vers ; Simms, 1998renvoi vers). Certaines études réalisées dans les années 1980-1990 avaient suggéré diverses altérations structurelles concernant les fibres nerveuses, les mitochondries ou encore les processus oxydatifs (Yunus et coll., 1986renvoi vers ; Drewes et coll., 1993renvoi vers ; Bennett et Jacobsen, 1994renvoi vers ; Wortmann, 1994renvoi vers ; Vestergaard-Poulsen et coll., 1995renvoi vers ; Olsen et Park, 1998renvoi vers ; Park et coll., 1998renvoi vers), mais ces résultats, qui reposaient sur de petites populations de patients, n’ont pas été confirmés par la suite.
Le rôle potentiel des anomalies musculaires a été analysé dans plusieurs études récentes s’appuyant sur des techniques plus modernes. Ces travaux tendent à confirmer l’existence d’anomalies biochimiques musculaires comme une augmentation des concentrations locales en pyruvate, lactate ou glutamate ou encore des modifications de la microcirculation, consistant notamment en une diminution de la densité des capillaires pouvant engendrer un défaut d’oxygénation musculaire (Shang et coll., 2012renvoi vers ; Srikuea et coll., 2013renvoi vers ; Gerdle et coll., 2016renvoi vers). Ces altérations pourraient être à l’origine de phénomènes ischémiques impliqués dans la douleur musculaire ou la fatigue associées à la FM. Cependant, comme nous l’avons vu pour d’autres mécanismes physiopathologiques, le rôle causal des anomalies musculaires dans le déclenchement de la symptomatologie est remis en question, car on ne peut exclure que les anomalies observées soient en réalité secondaires au déconditionnement à l’effort associé à la FM (Schmidt-Wilcke et Clauw, 2011renvoi vers). S’il paraît légitime de discuter le rôle causal de ces mécanismes musculaires, on ne peut exclure qu’ils contribuent au maintien, voire à l’amplification de la douleur une fois celle-ci installée par des mécanismes initiateurs autres, tels que ceux qui interviennent au niveau central cités précédemment.

Anomalies des fibres nerveuses périphériques

Une série de travaux publiés depuis 2013 ont mis en évidence des anomalies des fibres nerveuses de petit diamètre chez 30 % à 50 % des patients atteints de FM étudiés (Oaklander et coll., 2013renvoi vers ; Uceyler et coll., 2013renvoi vers ; Caro et Winter, 2014renvoi vers ; Caro et Winter, 2015renvoi vers ; Kosmidis et coll., 2014renvoi vers ; Lodhal et coll., 2017renvoi vers ; Lawson et coll., 2018renvoi vers). Ces travaux, qui ont surtout utilisé des biopsies cutanées réalisées au niveau des membres inférieurs (Sommer et Lauria, 2007renvoi vers), ont montré une diminution significative de la densité intra-épidermique en fibres nerveuses de petit diamètre (fibres Aδ et C qui comprennent les nocicepteurs) chez les patients étudiés comparés à une population contrôle de volontaires sains. On peut rappeler que la fonction des fibres nerveuses de petit calibre ne peut pas être étudiée au moyen de l’électromyographie conventionnelle, qui ne permet d’analyser que la fonction des fibres de gros diamètre. Des résultats concordants ont été retrouvés dans d’autres études utilisant la microscopie confocale cornéenne, une technique non invasive de mesure de la densité en petites fibres nerveuses (Ramirez et coll., 2015renvoi vers ; Garcia-Martin et coll., 2016renvoi vers ; Oudejans et coll., 2016renvoi vers). Ces anomalies sont similaires à celles observées chez les patients présentant une neuropathie des petites fibres, dont une des principales étiologies est le diabète, mais qui dans bien des cas sont considérées comme idiopathiques4 (Terkelsen et coll., 2017renvoi vers). On peut souligner que les altérations des petites fibres nerveuses ne sont pas spécifiques de la FM car elles ont également été observées dans d’autres syndromes douloureux chroniques ou dans d’autres maladies neurologiques non douloureuses (Sommer et Lauria, 2007renvoi vers ; Terkelsen et coll., 2017renvoi vers).
L’interprétation physiopathologique de ces données fait encore l’objet de discussions et débats (Clauw, 2015renvoi vers ; Oaklander, 2016renvoi vers). Doit-on considérer comme certains auteurs (Oaklander et coll., 2013renvoi vers ; Caro et Winter, 2014renvoi vers) que nombre de patients diagnostiqués comme atteints de FM présentent en réalité une forme particulière de neuropathie périphérique des petites fibres ? Dans cette hypothèse, les douleurs répondraient à des mécanismes similaires à ceux des autres douleurs neuropathiques. Le fait que la description clinique des douleurs de la FM ressemble à celles des douleurs neuropathiques classiques, avec l’utilisation fréquente de termes comme brûlures, décharges électriques, picotements, etc. milite en faveur de cette hypothèse (Simms et Goldberg, 1988renvoi vers ; Koroschetz et coll., 2011renvoi vers ; Üçeyler et coll., 2013renvoi vers). Les données d’une étude reposant sur des enregistrements électrophysiologiques de fibres nerveuses chez 30 femmes atteintes de FM comparées à 17 femmes atteintes de neuropathies à petites fibres et 9 femmes contrôles, au moyen des techniques de microneurographie, sont compatibles avec cette hypothèse (Serra et coll., 2014renvoi vers). Ce travail a mis en évidence, chez près de 80 % des femmes diagnostiquées FM âgées de 41 ± 10 ans étudiées (n = 30), une hyperexcitabilité des nocicepteurs dits « silencieux », consistant en l’apparition d’une activité spontanée (31 % des nocicepteurs) et des réponses accrues lors de stimulations nociceptives (24,2 % des nocicepteurs). Ces valeurs étaient similaires à celles observées chez des femmes présentant une forme classique de neuropathie des petites fibres (34 % et 22,7 %, respectivement, n = 17) et supérieures à celles observées dans le groupe contrôle (2,2 % et 3,7 % respectivement, 9 femmes).
Une des difficultés liées à cette interprétation « neuropathique » de la FM est que la symptomatologie des neuropathies des petites fibres classiques est en réalité assez différente de celle de la FM. En particulier, les douleurs associées aux neuropathies ne sont pas diffuses, mais localisées au niveau distal des membres, surtout inférieurs. Cette topographie des symptômes, dite « en chaussettes et en gants », est très caractéristique des polyneuropathies en général (Terkelsen et coll., 2017renvoi vers). Elle est liée au fait que l’atteinte nerveuse est le plus souvent longueur dépendante, c’est-à-dire que les fibres les plus longues sont les premières touchées par les processus pathologiques. Ces considérations cliniques ont amené à comparer de façon plus fine les modifications structurelles des fibres nerveuses de petit diamètre dans le cas de la FM par rapport à celles observées dans des neuropathies des petites fibres de cause plus classique comme le diabète. L’analyse comparative de l’ultrastructure de ces fibres par microscopie électronique, réalisée chez 32 patients atteints de FM (28 femmes, 4 hommes) et 15 patients (12 femmes, 3 hommes) présentant une neuropathie des petites fibres, a montré que dans le cas de la FM, au-delà de la réduction du nombre de fibres, il existait d’autres altérations histologiques consistant en une réduction significative du diamètre des fibres restantes et en des modifications des cellules de Schwann, les cellules myélinisantes du système nerveux périphérique (Doppler et coll., 2015renvoi vers). Les auteurs suggèrent que ces différences subtiles pourraient être le reflet de mécanismes physiopathologiques distincts susceptibles d’expliquer les différences dans l’expression clinique des douleurs associées entre les deux pathologies. Bien que séduisante, cette hypothèse, qui confèrerait à la FM des mécanismes physiopathologiques spécifiques proches de ceux des douleurs associées aux neuropathies à petites fibres, nécessite d’être confirmée dans des études de plus grande ampleur.
Plusieurs éléments tendent à mettre en doute ou à minimiser le rôle physiopathologique de modifications des fibres nerveuses périphériques dans la FM. Il s’agit en particulier du fait que la plupart des études mentionnées ci-dessus n’ont pas mis en évidence de corrélation entre la symptomatologie douloureuse (intensité ou qualité de la douleur) et l’atteinte des petites fibres (Üçeyler et coll., 2013renvoi vers ; Kosmidis et coll., 2014renvoi vers ; Clauw, 2015renvoi vers ; Lawson et coll., 2018renvoi vers). Les résultats des études psychophysiques et électrophysiologiques que nous avons résumés plus haut (« Mécanismes centraux potentiellement à l’origine du syndrome fibromyalgique ») sont eux aussi difficiles à interpréter dans le cadre d’une hypothèse neuropathique. En effet, ils montrent en général une diminution des seuils de douleur et une augmentation de l’amplitude des potentiels évoqués par stimulation laser chez une large majorité des patients. Or, les neuropathies périphériques se caractérisent par des résultats inverses, à savoir une augmentation des seuils nociceptifs et une diminution de l’amplitude des potentiels évoqués, reflétant le déficit en fibres nerveuses (Terkelsen et coll., 2017renvoi vers).
Bien qu’il ne soit pas possible aujourd’hui de conclure quant au rôle physiopathologique de ces anomalies du système nerveux périphérique dans le déterminisme de la symptomatologie de la FM, force est de constater que ces travaux ont eu un fort impact conceptuel. De fait, ils remettent en cause sur la base de données objectives, la prédominance des hypothèses physiopathologiques purement centrales qui ont largement prévalu au cours des quinze à vingt dernières années. Comme nous l’avons déjà mentionné pour d’autres mécanismes physiopathologiques, il semble absolument capital aujourd’hui de réaliser des études prospectives de grande ampleur pour explorer un éventuel lien causal entre ces altérations périphériques et la symptomatologie fibromyalgique. Même si elles étaient avérées, il est vraisemblable que ces anomalies du système nerveux périphérique ne concerneront qu’un sous-groupe de patients, ce qui, encore une fois, conforte l’idée qu’un démembrement de la FM en plusieurs groupes est nécessaire.

Les processus inflammatoires

Une des conséquences des travaux concernant l’intervention de mécanismes neuropathiques résumés ci-dessus a été de remettre au goût du jour le rôle potentiel des processus inflammatoires dans la FM. En effet, un des mécanismes susceptibles d’expliquer ce type d’atteinte neurologique et permettant également de rendre compte de l’hyperexcitabilité des fibres nerveuses est l’intervention de mécanismes immunologiques et inflammatoires médiés notamment par les cytokines (Menzies et Lyon, 2010renvoi vers ; Rodriguez-Pintó et coll., 2014renvoi vers ; Ernberg et coll., 2018renvoi vers). De nombreuses études ont analysé les modifications des cytokines pro-inflammatoires (IL1, IL2, IL6, TNFα) ou anti-inflammatoires (IL-4, IL-10 ; Rodriguez Pinto et coll., 2014renvoi vers) dans le sang ou la peau de patients atteints de FM. L’hypothèse de travail principale de ces études était qu’une augmentation de certaines cytokines inflammatoires et/ou une diminution des cytokines anti-inflammatoires pourraient être impliquées notamment dans les mécanismes de la douleur. Cependant, il ressort d’une méta-analyse récente portant sur 25 études, que la qualité méthodologique des travaux dans ce domaine est globalement faible et que les résultats sont trop peu concordants pour permettre des conclusions solides (Üceyler et coll., 2011renvoi vers). Des résultats contradictoires ont également été retrouvés dans des études plus récentes (Xiao et coll., 2013renvoi vers ; Üceyler et coll., 2014renvoi vers ; Mendieta et coll., 2016renvoi vers ; Ranzolin et coll., 2016renvoi vers). En particulier, si une étude assez ancienne avait montré une augmentation de la concentration cutanée en cytokines pro-inflammatoire (IL-1β), IL6 et TNFα chez 53 patients (Salemi et coll., 2003renvoi vers), cela n’a pas été reproduit dans une étude plus récente de 25 patients (Üceyler et coll., 2014renvoi vers). L’intervention des cytokines dans le développement d’une sensibilisation des nocicepteurs dans la FM ne semble donc pas vérifiée. Les cytokines et, de façon plus générale, des mécanismes inflammatoires ou immunitaires pourraient toutefois intervenir à d’autres niveaux, notamment au niveau central par la mise en jeu de processus neuro-inflammatoires favorisant le développement de la sensibilisation centrale (Gur et Oktayoglu, 2008renvoi vers ; Staud, 2015renvoi vers ; Kosek et coll., 2015renvoi vers ; Littlejohn et Guymer, 2018renvoi vers).

Biomarqueurs issus des travaux de recherche fondamentaux

Les données et hypothèses issues des études physiopathologiques résumées ci-dessus ont logiquement conduit à des tentatives d’identification de biomarqueurs de la FM pour en faciliter le diagnostic. Nous avons déjà mentionné dans les paragraphes précédents que les multiples anomalies objectivées au niveau de l’axe HHS, du système sympathique, des muscles squelettiques, des nerfs périphériques ou encore des processus inflammatoires, ne sont en rien spécifiques de la FM. Par conséquent, aucun test ou mesure s’appuyant sur ces données ne peut être envisagé dans un but diagnostique. Il en est bien sûr de même des altérations fonctionnelles concernant les seuils de douleurs, les mécanismes de modulation de type CIDN ou encore des modifications fonctionnelles révélées par l’électroencéphalogramme (EEG) ou les potentiels évoqués laser. Parmi les autres pistes explorées au cours des dernières années, nous distinguerons ici principalement les marqueurs génétiques, qui ont fait l’objet de très nombreux travaux, et mentionnerons brièvement les autres biomarqueurs potentiels qui s’appuient sur des méthodes en plein développement comme la protéomique.

Marqueurs génétiques

Des observations cliniques ont suggéré de longue date l’existence d’une prédisposition familiale pour la FM (voir également le chapitre « Épidémiologie du syndrome fibromyalgique »). Arnold et coll. ont ainsi estimé que pour un parent au premier degré d’un patient atteint soit de FM soit de polyarthrite rhumatoïde (PR), le risque de développer la même pathologie était 8 fois plus important pour la FM que pour la PR (IC 95 % 2,8-26, P = 0,0002) en étudiant une population américaine de 78 patients atteints de FM (Arnold et coll., 2004renvoi vers). Cependant, cette étude ne faisait pas la part des facteurs environnementaux qui pouvaient, en plus des facteurs génétiques, être à l’origine des résultats. Des études menées en Suède sur le registre national de jumeaux (31 318 jumeaux âgés de 41 à 64 ans dont 3 220 jumeaux monozygotes) ont quant à elles révélé une influence génétique modeste sur la sensibilité à la douleur et le développement de douleurs chroniques diffuses (Kato et coll., 2006arenvoi vers, brenvoi vers, 2009renvoi vers).
Les mécanismes génétiques sous-tendant une possible prédisposition à l’hypersensibilité à la douleur ne sont pas encore connus, mais plusieurs polymorphismes de gènes potentiellement impliqués dans la modulation des messages nociceptifs ont été identifiés comme associés à cette hypersensibilité (Ablin et Buskila, 2015renvoi vers ; Park et Lee, 2017renvoi vers pour revues). Il s’agit en particulier du gène codant pour la COMT, enzyme impliquée dans le métabolisme des catécholamines, et des gènes codant pour des transporteurs de la sérotonine, dont on connaît également le rôle dans la modulation endogène de la douleur. Cependant, les résultats des études d’association menées dans la FM sont hétérogènes et ne permettent pas de conclure (Offenbaecher et coll., 1999renvoi vers ; Gürsoy et coll., 2003renvoi vers ; Hagen et coll., 2006renvoi vers ; Vargas-Alarcón et coll., 2007renvoi vers ; Tander et coll., 2008renvoi vers ; Cohen et coll., 2009renvoi vers ; Tammimäki et Männistö, 2012renvoi vers). Des polymorphismes concernant certains sous-types des récepteurs des catécholamines (les récepteurs adrénergiques α et β ; Vargas-Alarcón et coll., 2009renvoi vers), des récepteurs de la sérotonine (polymorphisme nucléotidique « T102C » localisé dans le promoteur du gène codant pour le récepteur 5-HT2A ; Bondy et coll., 1999renvoi vers ; Tander et coll., 2008renvoi vers) ou les récepteurs D3 et D4 de la dopamine (Buskila et coll., 2004renvoi vers ; Potvin et coll., 2009renvoi vers), ont également été identifiés comme associés à la FM. Là encore, il n’y a aucune spécificité puisqu’une fréquence plus élevée de certains polymorphismes des gènes COMT ou codant pour le récepteur à la sérotonine 5-HTTLPR a également été observée dans d’autres syndromes douloureux et d’autres pathologies comme la dépression (Andersen et Skorpen, 2009renvoi vers ; Karg et coll., 2011renvoi vers). Cependant, même si ces résultats doivent être interprétés avec prudence, ils pourraient indiquer que la FM est potentiellement associée (au moins chez certains patients) à une altération de la synthèse ou de la fonction de neurotransmetteurs comme la noradrénaline, la sérotonine et la dopamine, largement impliqués dans les mécanismes de modulation de la douleur et, pour la noradrénaline, dans les régulations impliquant le système sympathique.
Ces résultats peuvent être mis en parallèle avec ceux de plusieurs études que nous avons pour certaines déjà mentionnées montrant une augmentation de la concentration en neurotransmetteurs pronociceptifs comme la substance P (Russell et coll., 1992renvoi vers ; Russell, 1998renvoi vers ; Schwarz et coll., 1999renvoi vers), le glutamate (Sarchielli et coll., 2007renvoi vers ; Harris et coll., 2009renvoi vers ; Fayed et coll., 2010renvoi vers) ou encore le NGF (Giovengo et coll., 1999renvoi vers) dans le LCR ou le cerveau de patients. Selon ces données, une diminution de l’activité des processus inhibiteurs et une augmentation de l’activité des processus facilitateurs de la douleur seraient présentes dans la FM. Il serait maintenant important de vérifier si ces résultats obtenus sur la base de comparaison de groupes peuvent avoir une signification au niveau individuel. Plusieurs autres polymorphismes dans des gènes codant pour des protéines potentiellement impliquées dans la nociception, comme les récepteurs TRPV2 et TRPV3 (Park et coll., 2016renvoi vers), le canal sodique sensible au voltage Nav1.7 (Vargas-Alarcón et coll., 2012renvoi vers) ou la cyclohydrolase 1 (Kim et coll., 2013renvoi vers) ont été également associés à la FM dans une population coréenne (TRPV2 et 3, cyclohydrolase 1) et mexicaine (origine mixte européenne et amérindienne ; Nav1.7). Outre ces études ayant été menées par des approches « gènes candidats », des études d’association pan génomiques ont révélé de nouveaux gènes candidats potentiels, codant pour des protéines dont le rôle est à ce jour inconnu (Docampo et coll., 2014renvoi vers ; Feng et coll., 2013renvoi vers). Si ces études ont indiscutablement ouvert des pistes de recherche très intéressantes, elles n’ont pas abouti à l’identification d’un ou plusieurs biomarqueurs utilisables en clinique en raison de la faible spécificité des associations génétiques identifiées vis-à-vis de la FM.
D’autres types de marqueurs génétiques que les polymorphismes géniques, et dont l’étude est en plein développement, sont les modifications épigénétiques incluant les micro-ARN et la méthylation du génome5 . Les micro-ARN sont de courts ARN simple-brin et non codants qui jouent un rôle important dans la régulation de l’expression génique. Ils sont présents dans de nombreux tissus et fluides biologiques et leur expression peut être modifiée lors de processus normaux (comme le développement) ou pathologiques. Au cours des dernières années, ils sont devenus une cible majeure pour l’identification de biomarqueurs dans le domaine de la douleur (Andersen et coll., 2014renvoi vers). Des modifications d’expression de plusieurs micro-ARN ont ainsi été mises en évidence dans la FM (Bjersing et coll., 2013renvoi vers ; Cerda-Olmedo et coll., 2015renvoi vers ; Masotti et coll., 2017renvoi vers), mais les résultats sont peu concordants d’un échantillon étudié à l’autre et de nouvelles études sont nécessaires pour vérifier l’intérêt de ces micro-ARN dans la FM.
Il en est de même pour l’analyse des modifications du génome liées, non pas à la séquence nucléotidique de l’ADN, mais à sa méthylation dans des régions spécifiques en réponse à des facteurs environnementaux. Ces modifications par méthylation régulent l’expression des gènes qu’elles touchent, sont stables dans un même organisme et peuvent être transmises d’une génération à l’autre. Tout comme les micro-ARN, la méthylation génomique varie en réponse à des processus normaux ou pathologiques. Des études récentes ont suggéré que la FM était associée à une hypométhylation de plusieurs gènes impliqués dans des processus cellulaires neurobiologiques généraux comme la transduction des signaux, les interactions ligands-récepteurs, mais également de gènes impliqués dans la réponse au stress (Menzies et coll., 2013renvoi vers ; Ciampi de Andrade et coll., 2017renvoi vers). Ciampi de Andrade et coll. ont par exemple récemment identifié 1 610 régions du génome différentiellement méthylées (69 % hypométhylées) dans l’ADN (cellules sanguines) de 24 patientes atteintes de FM (critères ACR2010) comparées à 24 contrôles. Dans cet échantillon, une corrélation a été observée entre niveau de méthylation et excitabilité corticale mesurée par stimulation transcrânnienne (Ciampi de Andrade et coll., 2017renvoi vers). Il s’agit là encore de résultats intéressants et encourageants sur un plan fondamental, mais qui doivent être confirmés par d’autres. Il est donc trop tôt pour envisager l’utilisation de ce type de méthodes dans un but diagnostique.

Autres biomarqueurs

Les développements technologiques récents, issus de la physique, de la chimie ou de la biologie moléculaire, ont fourni de nouveaux moyens d’exploration clinique très puissants et complémentaires des analyses génétiques. C’est le cas des analyses transcriptomiques, protéomiques ou métabolomiques, ces deux dernières s’appuyant notamment sur la spectrométrie de masse, qui permettent une exploration globale des protéines ou des métabolites primaires et secondaires présents dans un tissu ou un organisme. Il est ainsi possible d’établir des profils transcriptomiques (ARN exprimés), protéiques ou métaboliques à partir de prélèvements sanguins, salivaires, urinaires ou de LCR de patients et de les comparer entre eux pour établir des profils communs et avec des groupes contrôles pour caractériser les pathologies. Ces techniques ont été utilisées dans plusieurs études récentes pour identifier un ou des profils caractéristiques de la FM (Caboni et coll., 2014renvoi vers ; Malataji et coll., 2017renvoi vers ; Ciregia et coll., 2019renvoi vers ; Khoonsari et coll., 2019arenvoi vers, brenvoi vers). Malgré des résultats prometteurs, ces travaux sont encore trop préliminaires pour véritablement évaluer leur intérêt dans l’identification de biomarqueurs.

Conclusion

Nous avons assisté au cours des dernières années à une véritable explosion des études physiopathologiques dans le domaine de la FM. Alors que jusqu’aux années 1980 cette pathologie se caractérisait surtout par l’absence de base physiopathologique, nous sommes, à l’inverse, confrontés aujourd’hui à une pléthore de mécanismes potentiels et d’hypothèses physiopathologiques non mutuellement exclusives. De fait, de très nombreuses anomalies physiologiques, biochimiques ou histologiques ont été mises en évidence, tant au niveau périphérique que central, chez ces patients, de telle sorte qu’on peut considérer que la très riche symptomatologie associée à cette pathologie dépend probablement de plusieurs types de mécanismes (développementaux, périphériques, centraux, susceptibilité génétique, épigénétique, etc.) qui s’additionnent les uns aux autres pour aboutir à une fibromyalgie comme c’est le cas pour d’autres formes de douleurs chroniques (Denk et coll., 2014renvoi vers). Toutefois, une des difficultés majeures liées à l’interprétation des données actuelles est l’établissement d’un lien de causalité entre les anomalies observées, pas toujours reproductibles d’une étude à l’autre, et les symptômes de la FM. En d’autres termes, ces anomalies sont-elles la cause ou la conséquence de la pathologie ? Il est toujours très difficile de répondre à ce type de question dans le contexte de la recherche clinique. Cependant, des études prospectives visant à comparer l’évolution dans le temps des symptômes à celle des mécanismes physiopathologiques pourraient sans doute apporter des éléments de réponse à cette question capitale. Quoi qu’il en soit, il ressort des données disponibles aujourd’hui que la FM est hétérogène sur le plan physiopathologique. Les travaux futurs devront donc viser, non pas à une explication unique de la pathologie, mais plutôt à identifier des groupes de patients répondant à des mécanismes physiopathologiques distincts et spécifiques. Il paraît donc absolument capital de poursuivre et d’encourager les recherches dans ce domaine.
La mise au point de biomarqueurs susceptibles d’aider au diagnostic doit aussi rester un des objectifs majeurs des recherches futures. Compte tenu de la multiplicité des mécanismes physiopathologiques potentiels, on peut penser qu’on n’identifiera non pas un, mais plusieurs biomarqueurs. Le développement et la validation de nouveaux tests diagnostiques s’appuyant sur ces marqueurs pourraient donc conduire à un démembrement de la FM en plusieurs groupes sur des bases physiopathologiques.

Références

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