L'étude d'un trait complexe se heurte généralement à plusieurs difficultés. La plus classique est l'identification de la contribution respective des facteurs génétiques et environnementaux qui déterminent ce trait (phénotype). Une autre difficulté relève de la caractérisation précise du trait étudié ; la définition même du phénotype est en effet souvent incertaine pour de nombreux traits complexes. Enfin, quand il s'agit d'un trait quantitatif, les variations éventuelles de la valeur mesurée chez un même individu (ou toute erreur de mesure) contribuent à sous-estimer l'implication des facteurs génétiques.

Cependant, la taille est un des traits complexes dont l'étude soulève moins de difficultés. En effet, un grand nombre d'études menées dans des populations très diverses a montré que l'héritabilité de ce trait est particulièrement élevée ; selon les études, elle varie de 0,5 à 0,9, avec une valeur généralement supérieure à 0,8. Par ailleurs, la taille est un paramètre dont la mesure est extrêmement facile, fiable et précise ; il s'agit d'une donnée stable sur une longue période de la vie. Pour l'ensemble de ces raisons, l'évaluation de ce caractère est très peu discutable ; elle est de plus facilement réalisable en routine, et avec très peu de moyens, sur de grands échantillons de population. À l'échelle de la population, la taille adulte suit une distribution normale, suggérant l'interaction de plusieurs facteurs.

On distingue schématiquement deux types de facteurs déterminant la taille adulte : les facteurs environnementaux et les facteurs génétiques.

L'impact des facteurs d'environnement a fait l'objet de nombreuses études menées, selon les facteurs étudiés, au sein de populations ou à l'échelon individuel. À l'échelle des populations, le statut socioéconomique semble être un facteur important, la taille des personnes issues des couches les plus favorisées tendant à être supérieure à celle des individus de conditions socioéconomiques moins élevées. Selon deux études britanniques, une différence de taille de 5 ou de 6 cm existe ainsi entre les individus appartenant aux classes favorisées et ceux de milieux défavorisés (Walker et coll., 1988 ; Marmot, 1995). Une telle association entre la taille et le statut socioéconomique a également été retrouvée dans d'autres pays comme les Pays-Bas (Mackenbach, 1992), la Norvège (Meyer et Selmer, 1999), la Finlande (Silventoinen et coll., 1999) et la Pologne (Pawlowsky et coll., 2000).

Au cours de l'enfance, on considère que l'état nutritionnel et la survenue d'éventuelles maladies sont les principaux facteurs qui, à l'échelon individuel, peuvent retentir sur la taille. Une malnutrition, imposée dès la vie fœtale, pourrait également retentir sur le poids de naissance et la taille à 5 ans (Kusin et coll., 1992). Cet effet de la malnutrition fœtale n'a cependant pas été retrouvé sur la taille adulte d'individus dont les mères avaient souffert d'une sous-alimentation pendant leur grossesse lors du siège de Leningrad (Stanner et Yudkin, 2001).

Sur la base de plusieurs observations cliniques, physiologiques et pathologiques, il est bien établi que plusieurs gènes contribuent à déterminer la taille d'un individu. De très nombreux gènes ont en effet été associés à des anomalies de la croissance chez l'homme (cf. base de données OMIM1 , Online Mendelian in Man), et il est possible que des polymorphismes de certains de ces gènes contribuent à la variation de la taille des individus à l'échelle de la population. Le rôle des chromosomes sexuels dans le déterminisme de la taille moyenne est essentiel, comme l'attestent le dimorphisme sexuel de la taille au cours du processus de croissance ou la taille anormale de patients présentant des anomalies des gonosomes (Ogata et Matsuo, 1992 ; Ratcliff et coll., 1992 ; Ellison et coll., 1997). L'importance de facteurs génétiques est par ailleurs suggérée par la variabilité de la taille moyenne des individus selon leur origine ethnique (Eveleth et Tanner, 1976 ; Marshall, 1981 ; Eveleth, 1986 ; Rona et Chinn, 1986 ; Ulijaszek, 1994).

D'autres types d'études ont permis de cerner la composante génétique liée à la taille (pour revue Silventoinen, 2003). Il s'agit des études d'adoption et des études de germains, plus particulièrement celles concernant les jumeaux.

Selon les études d'adoption menées dans quelques pays citées par Silventoinen (États-Unis, Canada, Danemark, Suède, Finlande), les corrélations intra-familiales sont bien plus fortes entre les enfants et leurs parents biologiques qu'entre les individus adoptés et leur famille d'accueil. Ces études réalisées sur de petits échantillons n'apportent cependant que peu d'informations sur l'héritabilité.

La première étude de germains s'intéressant à la taille a été réalisée en 1903 par Pearson et Lee sur des données familiales recueillies en Grande-Bretagne (Pearson et Lee, 1903). Ces auteurs ont IDEntifié une corrélation entre germains de l'ordre de 0,5. L'héritabilité estimée secondairement à partir de ces données serait de 0,79 (Crow et Kimura, 1970). Depuis, d'autres études de germains ont été réalisées dans de nombreux pays comme les États-Unis (Garn et coll., 1979), la France (Schreider, 1961), le Brésil (Province et Rao, 1985), ou la Norvège (Tambs et coll., 1992). Les estimations de corrélation entre germains se situent entre 0,34 et 0,46.

Concernant les études de jumeaux, Silventoinen (2003) a résumé les principales informations disponibles et estimé, pour chaque étude, l'héritabilité à partir de ces données. Comme le souligne d'emblée cet auteur, il faut être d'autant plus prudent dans l'interprétation des résultats que, pour la plupart de ces études, on ne peut exclure l'existence de biais de recrutement. Ainsi, dans plusieurs d'entre elles, le nombre de jumeaux monozygotes est supérieur à celui des jumeaux dizygotes, reflétant un meilleur taux de réponse des jumeaux monozygotes, et suggérant un biais possible dans les réponses faites par les jumeaux dizygotes. La première étude rigoureuse de jumeaux, réalisée par Husén en 1959 sur une population de conscrits suédois, a permis d'estimer l'héritabilité de la taille à 0,60. L'héritabilité atteint des valeurs plus élevées dans d'autres populations. Aux États-Unis par exemple, l'héritabilité est estimée à 0,80 pour les hommes (Stunkard et coll., 1986) ; en Finlande, elle est de 0,77 pour les hommes et de 0,76 pour les femmes (Silventoinen et coll., 2000). Ces résultats sont à confronter aux données des différents criblages du génome qui ont été réalisés pour IDEntifier des régions génomiques potentiellement importantes dans la détermination de la taille (tableau 4.I).

Une étude comparant des cohortes de jumeaux (monozygotes et dizygotes) de 8 pays (Australie, Danemark, Finlande, Italie, Pays-Bas, Norvège, Suède, Royaume-Uni) a apporté d'autres informations intéressantes (Silventoinen et coll., 2003). Elle a montré que la taille moyenne varie selon les populations : les valeurs les plus hautes sont observées aux Pays-Bas (184 cm en moyenne pour les hommes et 171 cm en moyenne pour les femmes) et les valeurs les plus basses concernent l'Italie (177 cm en moyenne pour les hommes et 163 cm en moyenne pour les femmes). Ces différences de taille entre les pays du nord et ceux du sud de l'Europe avaient déjà été observées sans que leur origine ait été clairement expliquée. L'évolution séculaire du gain de taille a été très similaire dans tous ces pays. Aussi, il est probable que la persistance d'une différence est liée aux facteurs génétiques. L'héritabilité de la taille semble par ailleurs plus faible chez les femmes que chez les hommes, ce qui suggère que, chez les femmes, les facteurs environnementaux joueraient un rôle plus important dans le déterminisme de la taille. De plus, la variation de l'héritabilité de la taille entre les différents pays est plus grande chez les femmes (0,68 à 0,85) que chez les hommes. En effet, malgré les différences notables de taille moyenne des hommes selon leur pays d'origine, l'héritabilité de ce trait varie peu. Au total, l'étude de Silventoinen et coll. (2003) a donc surtout permis de montrer que la composante génétique de la taille adulte varie peu entre ces différentes populations caucasiennes, notamment au sein de la population masculine.

Il est clair que le chromosome Y joue un rôle dans le déterminisme de la taille moyenne puisque l'on observe une différence de taille entre les hommes et les femmes et une taille plus grande des hommes au caryotype 47,XYY. Cependant, si les facteurs génétiques liés aux chromosomes sexuels jouaient un rôle dans la variation de la taille, on s'attendrait à une corrélation phénotypique plus faible parmi les germains de sexe différent que parmi ceux de même sexe. Or, les résultats de l'étude de Silventoinen (Silventoinen et coll., 2003) effectuée chez des jumeaux dizygotes de sexe différent et de même sexe ne corroborent pas cette hypothèse ; ces facteurs génétiques ne jouent donc qu'un rôle mineur dans la variation de la taille.

De nombreuses études épidémiologiques ont montré une forte association entre la taille ou le poids de naissance et la taille dans l'enfance, à l'adolescence, et à l'âge adulte. Une étude menée chez 40 000 hommes jeunes (Tuvemo et coll., 1999) a mis en évidence une différence moyenne de 7 cm entre des hommes ayant eu un poids de naissance inférieur à 2 500 g et ceux ayant eu un poids de naissance supérieur à 4 500 g. De même, les auteurs ont observé une différence moyenne proche de 10 cm entre les hommes ayant une taille à la naissance de 48 cm et ceux ayant une taille de 55 cm. Cependant, la nature des facteurs pouvant expliquer ces différences est discutée. Selon certains travaux, la malnutrition fœtale pourrait jouer un rôle sur le long terme (Kusin et coll., 1992), alors que selon d'autres ce ne serait pas le cas (Stanner et coll., 1997 ; Ravelli et coll., 1998).

Les travaux de jzerman et coll. (2001) menés chez des jumeaux vivant encore avec leurs parents permettent, par l'étude de jumeaux dizygotes, de s'affranchir des facteurs socioéconomiques, et, par celle de jumeaux monozygotes, de s'affranchir de la quasi-totalité des facteurs génétiques. Après ajustement pour l'âge et le sexe, une association positive a été mise en évidence entre le poids et la taille de naissance et la taille à l'adolescence (17 ans).

Cette étude montre par ailleurs que chez les paires de jumeaux dizygotes et monozygotes, le jumeau ayant le poids ou la taille de naissance le plus bas aura la plus petite taille.

Les différences de poids et taille de naissance entre les jumeaux d'une même paire sont significativement associées aux différences de taille observées à un âge ultérieur, aussi bien chez les jumeaux dizygotes que chez les jumeaux monozygotes. Ainsi, un écart du poids de naissance de 1 kg entre deux jumeaux dizygotes est associé à une différence de taille ultérieure de 4,3 cm.

Trois principales approches permettent d'identifier des variants génétiques modulant la taille : le séquençage de gènes candidats, les études d'association et les études de liaison par criblage du génome (pour revue Palmert et Hirschhorn, 2003). Les approches à utiliser peuvent différer selon que l'on s'intéresse aux maladies rares caractérisées par des anomalies sévères de la croissance ou à l'étude de la variation de la taille dans une population saine.

Des centaines de syndromes répertoriés dans le registre OMIM (Online Mendelian in Man) sont associées à une très petite taille. Il s'agit dans tous les cas de maladies rares. Des anomalies chromosomiques ont été décrites. Quelques unes de ces maladies sont dues à des mutations d'un seul gène. Ainsi, la majorité des retards de croissance de cause endocrinienne est liée à un défaut d'action de l'hormone de croissance (GH) ou à un déficit en GH qui peut être isolé (Isolated Growth Hormone Deficiency ou IGHD) ou combiné à des déficits en d'autres hormones hypophysaires (Combined Pituitary Hormone Deficiency ou CPHD) ; dans cette situation notamment, les patients peuvent présenter d'autres anomalies du développement impliquant des structures extrapituitaires. Plusieurs modes de transmission ont été décrits. Les quelques défauts moléculaires IDEntifiés touchent des gènes exprimés le long de l'axe somatotrope, comme ceux codant la GH, son récepteur (GHR), le récepteur du GHRH ou encore plus rarement le gène du récepteur de la Ghréline (GHSR) (Pantel et coll., 2006), de l'IGF1 (Woods et coll., 1996), de son récepteur (IGF1R) (Abuzzahab et coll., 2003), de l'IGF-ALS (Domene et coll., 2004) ou de STAT5b (Kofoed et coll., 2003), ainsi qu'un nombre grandissant de facteurs de transcription jouant un rôle primordial au cours du développement pituitaire et/ou dans le maintien de l'expression post-natale du gène GH (Dattani et Preece, 2004 ; Reynaud et coll., 2006) : HESX1 (Dattani et coll., 1998), LHX3 (Netchine et coll., 2000), LHX4 (Machinis et coll., 2001), PROP1 (Wu et coll., 1998 ; Duquesnoy et coll., 1998), POU1F1 (Pfaffle et coll., 1992 ; Radovick et coll., 1992 ; Tatsumi et coll., 1992), SOX3 (Laumonier et coll., 2002 ; Woods et coll., 2005) et SOX2 (Kelberman et coll., 2006).

D'autres mutations de nombreux gènes impliqués dans la formation osseuse sont responsables d'une dysplasie squelettique retentissant sur la taille (pour revue Superti-Furga et coll., 2001 ; Kant et coll., 2003). Les principaux gènes en cause sont FGFR3 et COL1A1. Les anomalies du gène SHOX, localisé sur le chromosome X, sont probablement plus fréquentes et ont été impliquées dans la petite taille rencontrée dans plusieurs situations cliniques, comme certaines dysplasies osseuses, mais aussi chez des patients au diagnostic de petite taille IDIopathique (Rappold et coll., 2002). Le déficit en SHOX serait par ailleurs déterminant dans la petite taille et les anomalies squelettiques fréquemment observées chez les sujets au caryotype 45,X présentant un syndrome de Turner (pour revue, Blaschke et Rappold, 2006).

Plus récemment, des anomalies singulières (épimutation) localisées dans une région génomique autosomique soumise à empreinte parentale différentielle (11p15) ont été IDEntifiées chez des patients dont le retard de croissance est présent dès la naissance (retard de croissance intra-utérin du syndrome de Silver-Russel) (Gicquel et coll., 2005). De façon remarquable, il s'agit d'une déméthylation anormale d'une région dont on savait par ailleurs que l'hyperméthylation était associée à un syndrome de croissance excessive (syndrome de Beckwith-Wiedemann) (pour revue Smith et coll., 2007). Des anomalies plus classiques (mutations associées à une perte de fonction) ont été retrouvées dans le gène NSD1 de patients présentant une autre forme syndromique de croissance excessive (syndrome de Sotos) (pour revue, Cytrynbaum et coll., 2005).

Ces données non exhaustives sur les mutations responsables d'anomalies sévères de la croissance chez l'homme sont essentielles pour comprendre la physiopathologie de ces maladies rares, et surtout à l'échelle individuelle, pour assurer une meilleure prise en charge des patients et de leur famille. À titre d'exemple, concernant les CPHD, un même phénotype peut être secondaire à des anomalies moléculaires dans des gènes distincts ; en effet, avant l'âge de la puberté les patients ayant un déficit combiné en GH, en prolactine et en TSH peuvent être porteurs d'anomalies du gène POU1F1 ou PROP1. Cependant, en l'absence de traitement adapté, un hypogonadisme surviendra en cas de mutations du gène PROP1, alors que cette complication n'est pas à craindre en cas d'anomalies du gène POU1F1. Par ailleurs, une mutation précise dans un gène donné peut entraîner un phénotype variable au cours du temps et donc nécessiter une surveillance particulière, comme cela a été décrit pour les anomalies du gène PROP1, avec notamment le risque de voir l'hypophyse augmenter de volume ou celui de survenue d'un déficit secondaire en ACTH qu'il est indispensable de traiter (risque vital) (Mendonca et coll. 1999). Pour toutes ces situations, on comprend donc l'intérêt pour le patient et sa famille de caractériser précisément le défaut moléculaire en cause. Ces travaux sont aussi essentiels pour guider, à l'échelle d'une population, les études visant à mettre en évidence des variants moléculaires plus communs, aux effets bien moins importants, et pouvant contribuer à la détermination d'un trait complexe comme la taille. Les gènes déjà impliqués dans des maladies monogéniques représentent en effet autant de candidats à analyser pour tenter d'expliquer les variations de la taille dans une population donnée. La plupart des études d'association reposent précisément sur l'analyse de ces gènes candidats ; des études d'association à l'échelle du génome entier sont cependant de plus en plus envisageables du fait de l'avènement des cartes de polymorphismes ADN à haute densité et des développements technologiques récents qui permettent un génotypage à haut débit.

La méthode la plus couramment utilisée pour tester si des variations communes contribuent à la détermination d'un trait complexe est représentée par les études d'association. Ces études reposent typiquement sur la comparaison de la fréquence de certains allèles (à un ou plusieurs locus) entre une population de patients et une population témoin (Cardon et Bell, 2001). Pour l'analyse d'un trait quantitatif comme la taille, on peut s'intéresser en particulier aux individus présentant les valeurs extrêmes du trait étudié, ou comparer les valeurs moyennes correspondant à ce trait chez des individus porteurs de différents génotypes. Ces études d'association sont particulièrement intéressantes pour détecter des variants communs aux effets génétiques modestes (Risch et Merikangas, 1996). Cependant, pour espérer mettre en évidence de tels effets, elles nécessitent de grands échantillons, ce qui est rarement réalisé. Aussi, les résultats de ces études sont rarement répliqués.

Des variants de nombreux gènes ont ainsi été étudiés pour leur association avec la taille (tableau 4.II). Ces variants ont été recherchés dans des gènes présentant des mutations sévères responsables de syndromes déjà évoqués caractérisés par une petite taille, ainsi que dans d'autres gènes considérés par les auteurs comme de bons candidats. Si de nombreuses associations ont été rapportées, peu ont été répliquées à ce jour. Plusieurs de ces gènes ont été aussi associés à un autre trait complexe dont l'héritabilité est également élevée : l'âge de la puberté (Palmert et Hirschhorn, 2003).

Plus récemment, l'impact éventuel d'un polymorphisme bi-allélique particulier du gène du récepteur de l'hormone de croissance (GHR) sur la réponse au traitement par la GH d'enfants de petite taille a fait l'objet d'importantes controverses. Il s'agit d'un polymorphisme de la région codante du GHR à l'origine de deux isoformes (GHRd3 et GHRfl) différant par la structure du domaine extracellulaire de ce récepteur transmembranaire (Pantel et coll. 2000), et considéré à juste titre comme un facteur potentiellement impliqué dans la variation interindividuelle de sensibilité à la GH. Malgré la dizaine d'études réalisées par différentes équipes sur des cohortes de patients de petite taille de diverses origines (retard de croissance intra-utérin, IGHD ou CPHD, syndrome de Turner), il est très difficile de conclure, certaines études soulignant une meilleure sensibilité des individus portant au moins un allèle GHRd3 (Dos Santos et coll., 2004 ; Audi et coll., 2006 ; Binder et coll., 2006 ; Jorge et coll., 2006), alors que d'autres ne retrouvent aucune différence selon les génotypes au locus GHR (Pilotta et coll., 2006 ; Ito et coll., 2006 ; Blum et coll., 2006 ; Carrascosa et coll., 2006). D'autres travaux qui prendraient en compte les faiblesses de certaines de ces études s'avèrent donc nécessaires pour savoir si le traitement de ces patients pourrait être adapté en fonction de leur génotype. Soulignons par ailleurs que, selon une étude similaire conduite dans une population d'adultes sains, la taille finale adulte ne serait pas influencée par ce polymorphisme (Kenth et coll., 2007).

Les études de liaison ont été largement utilisées pour IDEntifier de nombreux gènes impliqués dans des maladies de transmission mendélienne. Bien que pour l'étude des traits complexes, les résultats soient bien moins fructueux (Altmuller et coll., 2001), de telles approches restent néanmoins intéressantes pour l'analyse d'un trait complexe à forte héritabilité comme la taille. Ce trait a donc fait l'objet de nombreuses études (tableau 4.III), parmi lesquelles il faut mentionner le travail de l'équipe de Hirschhorn (Hirschhorn et coll., 2001 ; Hirschhorn, 2005) qui a réanalysé les données d'études de liaison par criblage du génome complet de quatre populations d'individus adultes pour lesquelles le génotype et la taille étaient disponibles. Les auteurs ont mis en évidence une liaison impliquant les trois régions chromosomiques suivantes : 7q31.3-36, 12p11.2-q14 et 13q32-33 ; une quatrième région 6q24-25 a donné des résultats proches du seuil de significativité. De manière encourageante, les données concernant les chromosomes 6, 7 et 12 ont été répliquées indépendamment par d'autres équipes (Perola et coll., 2001 ; Xu et coll., 2002 ; Wu et coll., 2003). L'équipe de Deng, qui a repéré 4 autres régions (9q22, Xq24, 6p21 et 2q21) (Deng et coll., 2002b ; Liu et coll., 2004 ; Liu et coll., 2006a), vient par ailleurs d'apporter des données en faveur d'une relation d'épistasie entre deux de ces locus (6p21 et 2q21), qui influencerait la taille adulte dans l'échantillon testé (Liu et coll., 2006b). Des études similaires visant à IDEntifier les régions génétiques impliquées dans la variabilité de la taille ou du poids à la naissance sont en cours (Fradin et coll., 2006). Par ailleurs, selon certains travaux (Mukhopadhyay et coll., 2003), l'origine parentale de plusieurs régions chromosomiques serait un des facteurs déterminant la taille adulte. Si toutes ces études s'avèrent prometteuses, elles n'ont cependant pas encore permis d'identifier les gènes et les variants associés qui jouent un rôle clé dans la variabilité de la taille.

la taille est un trait complexe dont l'héritabilité, évaluée dans plusieurs populations, est très élevée. Cependant, l'identification des gènes contrôlant ce trait est encore débutante. Chez une très faible proportion de patients atteints d'un retard de croissance (souvent sévère), quelques mutations géniques ont été identifiées, laissant la très grande majorité des cas sans explication moléculaire. De la même façon, les gènes impliqués dans les variations de la taille à l'échelle des populations restent à identifier. Les études de liaison et d'association sont des approches particulièrement prometteuses pour l'identification et la caractérisation de la composante génétique d'un trait complexe à forte héritabilité comme la taille. Comprendre les fondements génétiques des anomalies de la croissance reste un enjeu essentiel non seulement pour identifier des gènes dont certains variants contribueraient à la variation de la taille à l'échelle des populations, mais surtout pour une meilleure prise en charge des patients et de leur famille (avec l'espoir à terme de pouvoir proposer le traitement le mieux adapté à chaque patient).

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