Le cytomégalovirus (CMVH) est un bêta-herpèsvirus ubiquitaire infectant 50 à 100 % de la population mondiale, la prévalence variant en fonction du niveau socio-économique. La primo-infection, souvent asymptomatique chez les personnes immunocompétentes, est suivie d’une phase de latence au cours de laquelle peuvent survenir des réactivations. Le CMVH représente l’agent pathogène le plus fréquemment rencontré en transplantation : 50 à 70 % des patients présentent une primo-infection ou une réactivation dans l’année qui suit la greffe [1,2]. Il est également la première cause d’infection congénitale virale dans le monde. Alors que dans les pays industrialisés la prévalence est comprise entre 0,3 et 1,2 %, elle est plus difficile à évaluer dans les pays en développement. Néanmoins, on estime que 1 % des enfants dans le monde sont infectés par le CMVH in utero.

Les antiviraux actuellement disponibles en pratique clinique sont peu nombreux. Le ganciclovir (GCV), et sa prodrogue orale, le valganciclovir (VGCV), le cidofovir (CDV) et le foscarnet (FOS) inhibent l’activité de l’ADN polymérase virale pUL54 (Figure 1). Bien qu’efficaces, ces molécules présentent une toxicité hématologique et/ou rénale, et sont à l’origine de l’émergence de mutations de résistance [3]. De par leur toxicité, leur utilisation est contre-indiquée chez la femme enceinte. L’aciclovir (ACV) ou sa prodrogue orale, le valaciclovir (VACV), ciblent également l’ADN polymérase virale. Ils peuvent être utilisés chez les transplantés, mais uniquement en prophylaxie en raison de leur faible efficacité contre le virus, ou en cas d’infection congénitale, du fait de leur absence de toxicité [4].

Figure 1. Cycle de réplication du CMVH et site d’action des molécules antivirales. Après l’attachement du virus à la cellule, la fusion des membranes cellulaire et virale aboutit à la pénétration du virus qui est transporté via le réseau des microtubules jusqu’au noyau où l’ADN viral est libéré et circularisé. La réplication, selon le modèle du cercle roulant, dépend de plusieurs protéines et plus particulièrement du complexe hélicase-primase (pUL105-pUL102- pUL70) et de l’ADN polymérase pUL54. pUL56, pUL89 et pUL51, formant un hétéro-oligomère nommé complexe terminase, participant à l’encapsidation du génome viral. La sortie du virion ainsi formé nécessite la kinase virale pUL97. Le virion est alors transporté dans le cytoplasme via le réseau des microtubules, permettant sa maturation et son enveloppement dans l’appareil de Golgi avant son excrétion. Les antiviraux actuels (ganciclovir, cidofovir, foscarnet et aciclovir) interfèrent avec l’activité de la polymérase virale pUL54. Le maribavir a pour cible la kinase virale pUL97 et le letermovir agit sur l’étape d’encapsidation du génome viral en interagissant avec le complexe terminase. Les mutations associées à une résistance aux actuels antiviraux sont signalées par une étoile.

Figure 1. Cycle de réplication du CMVH et site d’action des molécules antivirales. Après l’attachement du virus à la cellule, la fusion des membranes cellulaire et virale aboutit à la pénétration du virus qui est transporté via le réseau des microtubules jusqu’au noyau où l’ADN viral est libéré et circularisé. La réplication, selon le modèle du cercle roulant, dépend de plusieurs protéines et plus particulièrement du complexe hélicase-primase (pUL105-pUL102- pUL70) et de l’ADN polymérase pUL54. pUL56, pUL89 et pUL51, formant un hétéro-oligomère nommé complexe terminase, participant à l’encapsidation du génome viral. La sortie du virion ainsi formé nécessite la kinase virale pUL97. Le virion est alors transporté dans le cytoplasme via le réseau des microtubules, permettant sa maturation et son enveloppement dans l’appareil de Golgi avant son excrétion. Les antiviraux actuels (ganciclovir, cidofovir, foscarnet et aciclovir) interfèrent avec l’activité de la polymérase virale pUL54. Le maribavir a pour cible la kinase virale pUL97 et le letermovir agit sur l’étape d’encapsidation du génome viral en interagissant avec le complexe terminase. Les mutations associées à une résistance aux actuels antiviraux sont signalées par une étoile.

De nouvelles molécules présentant une meilleure biodisponibilité orale et une moindre toxicité sont en cours de développement. Le letermovir (ou PREVYMIS^TM) a reçu en novembre 2017 l’approbation de l’Europe et des États-Unis pour une utilisation en prophylaxie dans le cadre de greffes de cellules souches hématopoïétiques. Cette molécule cible une étape exclusivement virale, l’encapsidation du génome (Figure 1).

La réplication du génome du CMVH aboutit à la formation de concatémères d’ADN qui agissent comme substrat lors du processus d’encapsidation (Figure 1). Un complexe de protéines virales, appelé « complexe terminase », permet la reconnaissance, le clivage et la translocation des unités de génome dans des capsides néoformées [5]. Le génome du CMVH comporte, à ses extrémités et en son centre, des séquences répétées, appelées séquences « a », qui contiennent des éléments cis-régulateurs (« pac » ou « cis-acting packaging element »). Le processus d’encapsidation implique un clivage site-spécifique au niveau de séquences riches en AT des éléments « pac ».

Le complexe terminase, hétéro-oligomérique, est constitué des sous-unités pUL56, pUL89 et pUL51 [6,7]. D’autres protéines, pUL52, pUL77 et pUL93, ont également été identifiées comme des partenaires du complexe [8-12]. Après sa translocation dans le noyau, le complexe terminase reconnaît les séquences « pac », effectue un premier clivage de l’ADN viral, et recrute une capside vide. Il réalise alors un second clivage libérant l’ADN viral dans la capside via une interaction avec les protéines pUL104. Le complexe se dissocie finalement, permettant une nouvelle encapsidation [13].

La grande sous-unité pUL56

pUL56, aussi nommée grande sous-unité du complexe terminase, est une protéine de 850 acides aminés codée par un gène de 2 553 paires de bases (pb) situé dans le segment unique long du génome du virus. D’environ 130 kDa, elle est constituée de 12 régions conservées (Figure 2) [14]. pUL56 est hautement conservée. Elle a été identifiée et caractérisée en partie grâce à son homologie avec la protéine pUL28 d’HSV-1 (herpes simplex virus 1) [15,16]. Elle présente la capacité de s’auto-dimériser [17].

Figure 2. Régions conservées de la sous-unité pUL56. pUL56 est composé de 12 régions conservées (I-XII). La région conservée IV représente un domaine doigt de zinc (DZ). La partie centrale de pUL56 et l’extrémité C-terminale comprennent deux régions variables annotées RVI et RVII. Les trois « Leucine zipper », annotées pUL56-LZ, sont indiquées. La séquence située en C-terminale de pUL56 (671WMVVKYMGFF680), essentielle pour l’interaction avec pUL89, est indiquée. Les positions des acides aminés associées à la résistance in vitro au letermovir sont spécifiées [35, 36]. Les mutations associées à des résistances identifiées lors d’études cliniques sont signalées en gras par une étoile (www.accessdata.fda.gov, Reference ID 4179078). La position de la mutation associée à la résistance au benzimidazole (Q204R) est indiquée en rouge (adaptée de [33]).

Figure 2. Régions conservées de la sous-unité pUL56. pUL56 est composé de 12 régions conservées (I-XII). La région conservée IV représente un domaine doigt de zinc (DZ). La partie centrale de pUL56 et l’extrémité C-terminale comprennent deux régions variables annotées RVI et RVII. Les trois « Leucine zipper », annotées pUL56-LZ, sont indiquées. La séquence située en C-terminale de pUL56 (671WMVVKYMGFF680), essentielle pour l’interaction avec pUL89, est indiquée. Les positions des acides aminés associées à la résistance in vitro au letermovir sont spécifiées [35, 36]. Les mutations associées à des résistances identifiées lors d’études cliniques sont signalées en gras par une étoile (www.accessdata.fda.gov, Reference ID 4179078). La position de la mutation associée à la résistance au benzimidazole (Q204R) est indiquée en rouge (adaptée de [33]).

pUL56 est impliquée, notamment, dans l’activité ATPase du complexe terminase et la reconnaissance de motifs cis-régulateurs « pac », nécessaire au clivage des concatémères d’ADN, produits de la réplication virale [18]. Bogner et ses collaborateurs ont en effet mis en évidence l’interaction spécifique de pUL56 avec des motifs « pac » [19]. Le processus d’encapsidation de l’ADN viral est initié dans des structures nucléaires appelées « centres de réplication », dans lesquelles pUL56 s’accumule tardivement après l’infection, et s’associe aux protéines pUL112, pUL113 et pUL44, trois protéines impliquées dans la réplication virale. L’importation de pUL56 dans le noyau est réalisée par une voie importine, par l’interaction de la protéine hSRP1a¹ avec le signal de localisation nucléaire (NLS) situé dans la partie C-terminale de pUL56 (résidus d’acides aminés 816 à 827). Une analyse mutationnelle a permis de préciser que l’arginine 822 et la lysine 823 étaient les résidus essentiels du signal de localisation de pUL56 [20]. Contrairement à pUL56 qui peut se localiser seule dans le noyau, les sous-unités pUL89 et pUL51 nécessitent la présence simultanée des trois sous-unités du complexe (pUL56, pUL89, pUL51) pour leur translocation nucléaire [21]. Une interaction spécifique entre la partie C-terminale de pUL56 et pUL89 a d’ailleurs été mise en évidence par co-immunoprécipitation [22] et nous avons montré qu’une courte séquence de dix résidus localisés dans la région C-terminale de pUL56 (₆₇₁WMVVKYMGFF₆₈₀) était essentielle pour cette interaction [23]. pUL89 est responsable de la première étape du clivage de l’ADN concatémère qui est suivie de la liaison du complexe terminase aux séquences « pac ». Lors du processus d’encapsidation de l’ADN, pUL56 interagit également avec la protéine portail^2, pUL104 via sa partie C-terminale. L’activité du complexe dépend de l’hydrolyse de l’ATP qui implique uniquement pUL56 [18] et une mutagenèse dirigée sur le site de liaison de l’ATP de pUL56 (₇₀₉YNETFGKQ₇₁₆) a montré que la glycine 714 et la lysine 715 étaient essentielles pour cette activité [24].

pUL56 appartiendrait à la famille des « LAGLIDADG homing endonucleases » (LHE). Nous avons en effet mis en évidence, dans la partie N-terminale de la protéine, un motif LATLNDIERFL se rapprochant du motif LAGLIDADG des LHE, et un motif de liaison à l’ADN (doigt de zinc). Par mutagenèse dirigée, nous avons caractérisé les acides aminés potentiellement impliqués dans la dimérisation de pUL56 et dans son activité nucléase, nécessaire au clivage des concatémères d’ADN, et activités essentielles à la réplication virale [25]. Bien que pUL56 soit la protéine présentant le plus grand nombre de fonctions et de zones d’interactions parmi les protéines du complexe, peu de données sont disponibles quant à son interaction avec les autres protéines du complexe et aucune structure cristalline n’a pu être obtenue. Cette absence de données structurales limite ainsi le développement de nouveaux antiviraux.

La petite sous-unité pUL89

La petite sous-unité du complexe terminase du CMVH, la protéine pUL89, est une protéine de 674 acides aminés codée par un gène de 2 025 pb situé dans le segment unique long du génome du CMVH. Différents motifs conservés ont été mis en évidence in silico (Figure 3). On retrouve notamment un motif de fixation de l’ATP (₁₅₆EPFQ₁₅₉), un motif de type « Walker A » ou motif I (₂₁₃PRRHGKT₂₁₉), un motif de type « Walker B » ou motif II (₃₀₅LLLVDEAHFI₃₁₄), et le motif III (₃₃₇SST₃₃₉) [26]. Aucune réelle activité enzymatique n’a été mise en évidence pour pUL89. Néanmoins, il a été montré en 2002 que pUL89 augmentait l’activité ATPasique de pUL56 lors de la formation du complexe [18]. La séquence de vingt acides aminés ₅₈₀GRDKALAVEQFISRFNSGYIK₆₀₀ située dans la partie C-terminale de pUL89 serait suffisante pour son interaction avec pUL56 [22]. La structure de ce court domaine a été résolue sous forme d’une hélice alpha exposée [27].

Figure 3. Régions conservées de la sous-unité pUL89. pUL89 est composé de 12 régions conservées (I-XII), avec plusieurs domaines fonctionnels hypothétiques, tels que le site de localisation nucléaire (NLS-1 et NLS-2), un doigt de zinc et un site de liaison à l’ATP. Les acides aminés soulignés sont des résidus impliqués dans les activités des domaines. Les positions des acides aminés associées à la résistance in vitro au letermovir sont indiquées. La position des mutations associées à une résistance au benzimidazole (D344E et A355T) est indiquée en rouge (adaptée de [33]).

Figure 3. Régions conservées de la sous-unité pUL89. pUL89 est composé de 12 régions conservées (I-XII), avec plusieurs domaines fonctionnels hypothétiques, tels que le site de localisation nucléaire (NLS-1 et NLS-2), un doigt de zinc et un site de liaison à l’ATP. Les acides aminés soulignés sont des résidus impliqués dans les activités des domaines. Les positions des acides aminés associées à la résistance in vitro au letermovir sont indiquées. La position des mutations associées à une résistance au benzimidazole (D344E et A355T) est indiquée en rouge (adaptée de [33]).

La structure cristalline de la région C-terminale de pUL89 a également permis d’identifier trois résidus conservés (Lysine 583, Alanine 586 et Asparagine 595), participant probablement au domaine d’interaction entre pUL89 et pUL56 [28]. Bien qu’aucune preuve expérimentale n’ait été obtenue, deux domaines NLS putatifs ont été proposés pour permettre la translocation nucléaire de pUL89 [26]. Néanmoins, pUL89 ne pourrait rejoindre le noyau qu’associée à pUL56 [29].

L’intérêt grandissant pour le complexe terminase s’explique par ses caractéristiques qui en font une cible virale de choix. En effet, ce complexe hétéro-oligomérique indispensable à la réplication virale ne présente pas d’homologues dans les cellules. De plus, ses différentes fonctions enzymatiques représentent une multitude de cibles potentielles pour de futures molécules antivirales [33]. Outre l’induction de changements de conformation affectant l’orientation du complexe, l’inhibition directe de l’interaction entre les différentes sous-unités ou la protéine portail pUL104 peut être envisagée. D’autres voies peuvent également être explorées, comme l’inhibition de l’activité nucléase ou la liaison de l’ATP à pUL56.

Le letermovir, une molécule de la classe des quinazolines, cible l’encapsidation du génome viral en interagissant avec les protéines du complexe terminase [34]. Les données précliniques obtenues pour cette molécule révèlent sa très forte activité antivirale et, comparée aux autres molécules antivirales, une faible toxicité [35]. Les essais cliniques de phase I et II ont confirmé ces données précliniques [36] : la molécule est bien tolérée et sans effet secondaire notable. Comparé à un placebo, le letermovir présente une forte activité prophylaxique chez les receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques. La réduction de l’incidence de l’infection dépend de la dose utilisée, la dose maximale (480 mg) montrant la meilleure efficacité [37].

Malgré l’efficacité de cette molécule, la possibilité de l’émergence de résistances a été démontrée in vitro. Les premières mutations du virus observées en réponse au letermovir ont été localisées dans la partie N-terminale de pUL56, à proximité du potentiel motif doigt de zinc [38,39]. Des mutations de pUL89 (D344E, N320H et M359I) ont également été identifiées, conférant une faible résistance du virus au letermovir [40]. De même, une potentielle mutation (P91S) de résistance a été détectée in vitro au sein de pUL51 [41]. La caractérisation phénotypique du virus muté a confirmé que cette mutation conférait, à elle seule, une résistance au letermovir 2,4 fois supérieure par rapport à la souche de référence et, lorsque combinée avec des mutations de pUL56 (S229F ou R369M), multipliait par 3 à 6 le niveau de résistance. Lors de l’essai clinique de phase III, certaines mutations affectant les trois sous-unités principales du complexe terminase (pUL56, pUL89, pUL51) ont été détectées chez des patients ne répondant pas au letermovir [42,43], suggérant que le letermovir inhibe une fonction biologique nécessitant l’interaction des trois sous-unités, telle que la fixation aux séquences « pac », le clivage ou la translocation d’une unité de génome dans une pro-capside. En raison des connaissances limitées sur la structure des protéines du complexe terminase, déterminer si les mutations associées à la résistance dans les trois gènes codant les sous-unités correspondent à des sites d’interaction avec le letermovir reste difficile.

Contrairement à d’autres inhibiteurs de l’encapsidation du génome viral, le letermovir est spécifique du CMVH. L’absence d’effet vis-à-vis d’autres herpèsvirus, qui se réactivent également chez les patients immunodéprimés, limite donc le spectre d’activité du letermovir en clinique [44]. Afin de mieux comprendre cette spécificité, nous avons étudié la localisation des mutations associées à la résistance au letermovir, liées aux domaines conservés de pUL56 identifiés par homologie [45]. L’impact potentiel des polymorphismes de pUL56 sur la sensibilité du virus au letermovir a récemment été étudié en utilisant un panel de 74 isolats cliniques [46]. La majorité des polymorphismes qui ont ainsi été identifiés sont situés dans les deux régions variables de pUL56 mais aucun dans la région de résistance au letermovir (AA230 à AA370). Cela suggère fortement que tous les résidus connus pour être associés à une résistance au letermovir sont fortement conservés, sans toutefois être toujours situés dans des domaines conservés de la protéine.

La substitution de l’arginine 369 (R369M/G/S) qui confère une résistance de haut niveau au letermovir, est située dans la région conservée VI de la protéine virale [47]. Ce résidu n’a cependant été retrouvé que dans la protéine du CMVH et de l’HHV-6_B (Figure 4). Chez d’autres herpèsvirus, cette arginine est substituée par un aspartate (HSV-1, HSV-2, HHV-4_1 et HHV-4_2), une asparagine (HHV-6A-GS), une sérine (HHV-3), ou une lysine (MCMV et RCMV). Ces substitutions différentes pourraient expliquer le manque d’efficacité du letermovir pour ces herpèsvirus. Contrairement à d’autres herpèsvirus, HHV-6_B possède également une arginine en position 369, mais la sensibilité de ce virus au letermovir n’a pas été testée. Le manque d’activité du letermovir associé à la substitution de la sérine peut résulter de la différence de taille de cet acide aminé par rapport à celle de l’arginine. Pour l’aspartate, ce défaut reposerait sur la présence d’une charge négative. La présence d’une chaîne latérale plus courte peut également expliquer le manque d’activité que l’on observe dans le cas d’une substitution par l’arginine ou par l’asparagine. Pour mieux comprendre l’impact de l’acide aminé R369 sur l’interaction potentielle de la protéine virale avec le letermovir, nous avons construit un modèle théorique du petit fragment (résidus 224 à 450, région VI comprise) à l’aide du serveur CPHmodels-3.2 (Figure 5). L’acide aminé R369 (en rouge dans la figure) est situé dans une boucle. Les analyses de la région riche en leucine proche de cette boucle ont permis de prédire l’existence de deux hélices alpha qui pourraient constituer un « leucine zipper ». Les leucines sont conservées au sein des bêta-herpèsvirus ou substituées par une isoleucine ou une valine. Le mécanisme d’action du letermovir pourrait reposer sur son interaction avec plusieurs résidus situés dans la boucle (Figure 5).

Figure 4. Alignement des séquences de la région conservée pUL56 VI de 21 herpèsvirus. La numérotation des séquences est conforme à celle des résidus de la souche de référence AD169. Les résidus de CMVH impliqués dans la résistance au letermovir sont représentés par des lettres blanches sur un fond noir. Les résidus des virus contre lesquels le letermovir a été testé sont représentés par des lettres noires sur fond gris.

Figure 4. Alignement des séquences de la région conservée pUL56 VI de 21 herpèsvirus. La numérotation des séquences est conforme à celle des résidus de la souche de référence AD169. Les résidus de CMVH impliqués dans la résistance au letermovir sont représentés par des lettres blanches sur un fond noir. Les résidus des virus contre lesquels le letermovir a été testé sont représentés par des lettres noires sur fond gris.

Figure 5. Modélisation par homologie d’un segment de pUL56 (résidus 224 à 450) mettant en évidence le rôle du résidu R369 dans le mécanisme d’action du letermovir. A. Structure de la moésine de Spodoptera frugiperda (PDB : 2I1K.A). B..Superposition de la structure de la moésine de Spodoptera frugiperda et de la structure théorique de pUL56(224-450). C. Structure théorique de pUL56(224-450) obtenue grâce au serveur CPHmodels-3.2. Le résidu R369 sur la boucle (en vert) est représenté en rouge sur le modèle théorique. Deux hélices alpha représentant une structure « Leucine zipper » sont représentées en bleu.

Figure 5. Modélisation par homologie d’un segment de pUL56 (résidus 224 à 450) mettant en évidence le rôle du résidu R369 dans le mécanisme d’action du letermovir. A. Structure de la moésine de Spodoptera frugiperda (PDB : 2I1K.A). B..Superposition de la structure de la moésine de Spodoptera frugiperda et de la structure théorique de pUL56(224-450). C. Structure théorique de pUL56(224-450) obtenue grâce au serveur CPHmodels-3.2. Le résidu R369 sur la boucle (en vert) est représenté en rouge sur le modèle théorique. Deux hélices alpha représentant une structure « Leucine zipper » sont représentées en bleu.

La plupart des résidus impliqués dans la résistance du letermovir ont été retrouvés chez d’autres herpèsvirus, tels que HSV-1 ou HSV-2. Par exemple, la substitution touchant la leucine 241 (L241P dans le CMVH) a également été identifiée chez tous les alpha-herpèsvirus. Cette leucine est substituée par une glycine chez d’autres bêta-herpèsvirus.

Il pourrait être intéressant d’étudier la capacité relative d’émergence de ces mutations dans un contexte clinique. Ces mutations existant chez d’autres herpèsvirus, elles pourraient représenter un avantage et seraient sélectionnées lors de la réplication virale en contexte clinique. La divergence des séquences protéiques, et donc la conformation des sous-unités du complexe terminase, pourrait probablement expliquer la spécificité du letermovir pour le CMVH.

À côté des inhibiteurs de l’encapsidation, de nouveaux antiviraux sont en cours de développement afin de pallier la toxicité des traitements disponibles et l’émergence de mutations provoquant une résistance. De nombreuses voies sont explorées : des inhibiteurs de la polymérase pUL54 ou des molécules ciblant des voies de la réplication cellulaire interférant avec la réplication virale (artésunate et dérivés, maribavir). Parmi les inhibiteurs de la polymérase, le brincidofovir est une prodrogue du cidofovir conjugué à un lipide afin d’améliorer sa biodisponibilité. Il a été proposé en prévention de la maladie à CMVH dans un essai clinique de phase III. Le bénéfice de son utilisation en thérapeutique, lors d’infections par le CMVH, a été récemment montré, bien que les mutations associées à une résistance à ce traitement, touchant le gène UL54, puissent limiter son efficacité thérapeutique [48]. Le brincidofovir ne permet cependant pas de réduire significativement les infections/maladies à CMV chez les greffés de cellules souches hématopoïétiques. Il présente également des effets indésirables digestifs, ne permettant pas d’envisager son utilisation en clinique [49]. L’artésunate, un dérivé semi-synthétique de l’artémisine, est habituellement préconisé dans le traitement des accès palustres graves [50-52]. Il a été testé en prévention de la maladie à CMVH, mais son utilisation n’a pas été poursuivie en raison d’une efficacité médiocre sur la charge virale [53]. L’artésunate semble interférer avec la voie de signalisation impliquant NF-κB (« nuclear factor-kappa B ») en inhibant la fixation de sa sous-unité RelA/p65 à l’ADN cellulaire [54]. Des dérivés de l’artesunate sont actuellement évalués dans des essais pré-cliniques [55].

Le maribavir^3, est un dérivé benzimidazolé lévogyre du BDCRB⁴, qui cible la kinase virale pUL97. Il présente une faible toxicité et une bonne biodisponibilité [56]. Lors des premiers essais cliniques de phase III, son efficacité en prophylaxie à faibles doses n’a pas été démontrée [57]. Cependant, son efficacité à fortes doses en cas d’infection résistante aux anti-polymérases [58] a justifié la poursuite de son développement clinique [59].

De nouvelles cibles thérapeutiques ont été mises en évidence pour cibler les alpha-herpèsvirus : le complexe hélicase-primase ciblé par le pritelevir (HSV-1, HSV-2 et VZV) et l’amenamevir (HSV-1 et HSV-2). Ces molécules ne présentent cependant aucune activité contre le CMVH, les domaines conservés de l’hélicase-primase du CMVH présentant des différences significatives avec ceux des alpha-herpèsvirus sensibles [60]. Ce complexe pourrait ainsi devenir une cible antivirale de choix pour le traitement de l’infection par le CMVH.

Étudier la relation entre structure et fonction des protéines virales pourrait permettre de mieux appréhender le fonctionnement de complexes viraux impliqués dans le cycle de réplication du virus. Ces connaissances pourraient constituer un point de départ essentiel à l’identification de nouvelles cibles virales et, par conséquent, au développement de molécules à visée préventive, thérapeutique ou diagnostique. Elles permettraient également de mieux comprendre le mécanisme d’action de molécules en développement.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.