Auparavant considérée comme un moyen d'exclure une pathologie curable lors de l'établissement du diagnostic de maladie d'Alzheimer, l'imagerie cérébrale s'avère aujourd'hui d'un grand intérêt d'un point de vue fondamental, car elle contribue à une meilleure compréhension de la physiopathologie de cette maladie. De plus, elle devrait devenir un outil d'importance sur le plan clinique, en particulier dans le diagnostic précoce et la prédiction de l'évolution des troubles (Scheltens et Korf, 2000 ; Devous, 2002 ; Bastos Leite et coll., 2004 ; Norfray et Provenzale, 2004 ; Zamrini et coll., 2004 ; pour revues sur l'ensemble de ces méthodes).

Les lésions neuropathologiques de la maladie d'Alzheimer conduisent au dysfonctionnement et à la mort des neurones qui se traduisent au niveau macroscopique par une altération de l'activité cérébrale et une atrophie du cerveau. Ces altérations macroscopiques peuvent désormais être étudiées in vivo, grâce à la tomographie par émission de positons (TEP) et à l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Les modifications fonctionnelles qui concernent surtout le cortex associatif postérieur contrastent avec les altérations structurales qui touchent en premier lieu la région hippocampique. Cette discordance entre les deux profils d'atteinte cérébrale suggère des hypothèses qui trouvent un support dans les études d'activation en IRM fonctionnelle (IRMf) et en TEP ainsi que dans les études en IRM du tenseur de diffusion (DTI pour Diffusion Tensor Imaging) qui s'intéressent à la connectivité entre les différentes structures. Ces études permettent également de mieux comprendre le rôle des altérations cérébrales dans l'apparition des troubles cognitifs et les mécanismes compensatoires, qui diffèrent selon le stade de la maladie. Enfin, grâce au développement de nouveaux marqueurs, il est maintenant possible de marquer in vivo les atteintes neuropathologiques de la maladie d'Alzheimer.

Le profil d'atrophie dans la maladie d'Alzheimer est maintenant bien décrit grâce à l'IRM anatomique. Cette technique d'imagerie cérébrale permet d'étudier les modifications de densité et de volume de substance grise, donc l'atrophie, à partir d'images anatomiques acquises en trois dimensions. Les premières études en IRM anatomique se sont focalisées sur le lobe temporal interne, cible privilégiée des dégénérescences neurofibrillaires et impliqué dans les troubles de la mémoire qui dominent le tableau clinique de la maladie d'Alzheimer. Grâce à une analyse visuelle (Scheltens et coll., 1997 ; Korf et coll., 2004) ou à la méthode des régions d'intérêt (ROIs) (Du et coll., 2001), qui consiste à tracer le contour de la région manuellement, l'atrophie de cette structure, et plus particulièrement de l'hippocampe et du cortex entorhinal, a été mise en évidence dans la maladie d'Alzheimer dès le stade léger (Scheltens et coll., 2002 ; Chételat et Baron, 2003 ; pour revues). L'altération structurale de cette région est déjà présente au stade pré-démentiel de MCI et elle semble distinguer, parmi les patients atteints de MCI (Mild Cognitive Impairement), ceux qui évoluent vers une maladie d'Alzheimer (« converteurs ») des « non converteurs » avec une efficacité variable selon les études (Mosconi et coll., 2007, pour revue).

La méthode d'analyse visuelle qui peut s'appuyer sur une échelle de taux d'atrophie en plusieurs points peut sembler facile à utiliser (Korf et coll., 2004), mais il s'agit d'une méthode subjective, qui demande de l'expertise et ne permet pas d'obtenir des données quantitatives du degré d'atrophie. La méthode des ROIs présente aussi des limites, dans la mesure où leur délimitation dépend de l'expertise de l'observateur. L'ensemble de ces méthodes ne permet pas d'étudier l'atrophie cérébrale de manière exhaustive et objective. Une méthode automatique et reproductible a donc été employée pour analyser l'ensemble du cerveau, voxel par voxel (Voxel Based Morphometry, VBM). Cette méthode, utilisée pour la première fois dans un groupe important de patients par Baron et coll. (2001), puis par de nombreux autres auteurs (Ohnishi et coll., 2001 ; Burton et coll., 2002 ; Frisoni et coll., 2002 ; Good et coll., 2002 ; Boxer et coll., 2003 ; Busatto et coll., 2003 ; Gee et coll., 2003 ; Karas et coll., 2003 ; Grossman et coll., 2004 ; Zahn et coll., 2005 ; Bozzali et coll., 2006 ; Kawachi et coll., 2006 ; Shiino et coll., 2006 ; Xie et coll., 2006) a montré que l'atrophie s'étendait au-delà du lobe temporal interne. Ainsi, à un stade léger à modéré de la maladie d'Alzheimer, l'atrophie touche non seulement la région hippocampique, mais aussi le cortex temporo-pariétal, le cortex cingulaire postérieur et le précuneus. L'atrophie d'autres structures est parfois observée, comme le cortex cingulaire antérieur, le cortex frontal, le thalamus, les noyaux caudés et les putamen ou l'insula. Chez des patients atteints de MCI, les études VBM ont également mis en évidence une atrophie du lobe temporal interne, ainsi que d'autres régions cérébrales (Chételat et coll., 2002 ; Karas et coll., 2004 ; Pennanen et coll., 2005). La perte de substance grise y est cependant moins marquée dans le MCI que dans la maladie d'Alzheimer (Chételat et coll., 2002 ; Karas et coll., 2004). Enfin, l'atrophie du cortex entorhinal (Hirata et coll., 2005), de l'hippocampe, des gyri parahippocampique et fusiforme, du cortex cingulaire postérieur et du précuneus (Chételat et coll., 2005a) est plus importante chez les converteurs que chez les non converteurs. Des études récentes ont tenté de spécifier la partie de la région hippocampique la plus atrophiée. Ainsi, l'atteinte du champ CA1 de l'hippocampe semble plus marquée chez les converteurs que chez les non converteurs (Apostolova et coll., 2006) et être le meilleur indice prédictif du déclin cognitif chez des patients à risque (Csernansky et coll., 2005).

En résumé, l'atrophie évolue avec la sévérité de la maladie d'Alzheimer, du lobe temporal interne au néocortex, de façon superposable à la progression topographique des dégénérescences neurofibrillaires (DNF) (Duyckaerts et coll., 1998 ; Delacourte et coll., 1999). L'estimation de l'atrophie hippocampique varie entre 20 et 52 % dans la maladie d'Alzheimer et entre 11 et 23 % dans le MCI (Chételat et Baron, 2003). Son pouvoir discriminant est estimé à environ 70 à 80 % selon les études sur la maladie d'Alzheimer à un stade léger (Chételat et Baron, 2003). La combinaison de mesures améliore la discrimination entre les patients et les sujets sains. Ceci a été montré en combinant des mesures d'atrophie de l'hippocampe et de l'amygdale (Lehéricy et coll., 1994 ; Hampel et coll., 2002), ou du cortex entorhinal et du néocortex temporal (Killiany et coll., 2000).

Des modifications fonctionnelles de certaines structures cérébrales ont été mises en évidence en utilisant la TEP au 18-fluorodésoxyglucose (TEP­¹⁸FDG) ou la TEMP (tomographie d'émission monophotonique) au ^99mTc-HMPAO (HéxaMéthyl Propylène Amine Oxime) ou au ^99mTc-ECD (EthylCysteine Dimer) chez des patients au repos. Ces techniques mesurent des paramètres qui varient localement avec l'activité neuronale, et permettent donc l'étude de l'activité fonctionnelle du cerveau au niveau régional. La TEMP mesure le débit sanguin cérébral, tandis que la TEP-¹⁸FDG au repos, plus sensible, mesure la consommation cérébrale de glucose, paramètre qui reflète principalement l'activité synaptique. Cette technique permet ainsi de visualiser et de quantifier les modifications fonctionnelles locales dues soit à la perte synaptique locale, soit à un dysfonctionnement synaptique, invisible en imagerie structurale, induit par des désordres biochimiques ou reflétant l'effet à distance de lésions d'autres structures (par dysconnexion).

Le profil d'atteinte fonctionnelle dans la maladie d'Alzheimer est relativement constant à travers les études utilisant la méthode des ROIs ou la méthode SPM (Statistical Parametric Mapping) qui explore l'ensemble du cerveau de façon objective (Matsuda, 2001 ; Herholz, 2003 ; Nestor et coll., 2004 ; Mosconi, 2005 ; pour revues). Ainsi, sur le plan régional, l'hypométabolisme ou l'hypoperfusion du cortex temporo-pariétal et du gyrus cingulaire postérieur, constitue l'anomalie la plus précoce et la plus fréquente (Minoshima et coll., 1997 ; Kawachi et coll., 2006 ; voir Demetriades, 2002, pour revue). La baisse du métabolisme s'étend ensuite au cortex frontal (Desgranges et coll., 1998a ; Alexander et coll., 2002 ; Nestor et coll., 2003b ; Zahn et coll., 2005), mais le métabolisme du cortex primaire moteur et sensoriel, des noyaux gris centraux et du cervelet est relativement préservé (figure 7.1). Ce profil métabolique est en accord avec l'altération des fonctions cognitives et la préservation des fonctions sensorimotrices observées chez la majorité des patients.

Le dysfonctionnement du cortex cingulaire postérieur existe également chez des sujets sains porteurs de l'allèle ɛ4 du gène de l'apolipoprotéine E (APOE4), qui présentent un risque accru de développer la maladie d'Alzheimer, qu'ils soient âgés (Reiman et coll., 1996) ou jeunes (Reiman et coll., 2004). Les patients atteints de MCI, comparés à des sujets sains, présentent aussi un hypométabolisme (Chételat et coll., 2003b ; Nestor et coll., 2003b) ou une hypoperfusion (Hirao et coll., 2005) au niveau de cette région. De plus, son atteinte est plus importante chez les converteurs que chez les non converteurs (Huang et coll., 2002 ; Chételat et coll., 2003b ; Drzezga et coll., 2003 ; Hirao et coll., 2005), mais c'est le dysfonctionnement du cortex temporo-pariétal qui différencie le mieux ces deux populations de patients MCI, que ce soit en TEP-¹⁸FDG (Arnaiz et coll., 2001 ; Chételat et coll., 2003b ; Drzezga et coll., 2003 ; Mosconi et coll., 2004 ; Anchisi et coll., 2005) ou en TEMP (Huang et coll., 2003 ; Hirao et coll., 2005). De plus, l'hypométabolisme du cortex temporo-pariétal chez les converteurs a été montré à l'échelle individuelle (Nestor et coll., 2003a). Il permettrait de distinguer les converteurs des non converteurs avec une efficacité de 100 % (Chételat et coll., 2003b) et serait prédictif du déclin cognitif ultérieur (Chételat et coll., 2005b).

Une asymétrie nette au niveau de l'atteinte du cortex temporo-pariétal est rapportée dans la plupart des études en TEP-¹⁸FDG, qui impliquent préférentiellement, voire exclusivement, l'hémisphère droit dans le MCI (Chételat et coll., 2003b ; Drzezga et coll., 2003; Mosconi et coll., 2004) ou dans la maladie d'Alzheimer à un stade léger (Nagahama et coll., 2003 ; Kawachi et coll., 2006 ; Chételat et coll., 2006, pour revue). Ce résultat suggère que lorsque l'hypométabolisme temporo-pariétal touche l'hémisphère droit, les patients sont à un stade débutant de la maladie d'Alzheimer, alors que lorsqu'il s'étend à l'hémisphère gauche, les patients sont à un stade plus sévère de la maladie. Plusieurs hypothèses peuvent être envisagées afin de rendre compte de ce phénomène. Premièrement, l'hémisphère droit pourrait être plus sensible aux atteintes fonctionnelles, il serait donc touché en premier. Les troubles cognitifs seraient alors encore mineurs, voire compensés par le recrutement d'autres régions cérébrales. L'hémisphère gauche ne serait altéré d'un point de vue fonctionnel que plus tard dans l'évolution de la maladie, induisant des troubles cognitifs plus notables. Deuxièmement, cette prédominance de l'atteinte droite pourrait refléter un biais lié aux tests utilisés pour diagnostiquer les patients. En effet, les évaluations sont principalement basées sur les capacités verbales, et seraient donc plus sensibles aux perturbations de l'hémisphère gauche, par opposition aux capacités visuo-spatiales, davantage sous-tendues par l'hémisphère droit. Par conséquent, une atteinte temporo-pariétale droite s'accompagnerait de déficits mineurs lors des évaluations, tandis qu'une atteinte équivalente à gauche induirait des troubles plus faciles à détecter par les tests, les patients n'étant alors pas diagnostiqués MCI, mais maladie d'Alzheimer probable.

Par ailleurs, alors que l'atteinte structurale de l'hippocampe est précoce et marquée, son atteinte fonctionnelle est loin d'être constamment observée, ce qui constitue un véritable paradoxe, et suscite des débats dans la littérature (Ishii et coll., 1998 ; Desgranges et coll., 2004 ; Chételat et coll., 2006, pour revues). Ainsi, elle n'a pas été mise en évidence dans une étude portant sur près de 400 patients (Herholz et coll., 2002). De façon paradoxale, une hypoperfusion de cette région a été mise en évidence en TEMP (Desgranges et coll., 2004, pour revue), mais il pourrait s'agir d'un artefact dû à l'« effet de volume partiel » c'est-à-dire à la sous-estimation de l'activité synaptique pour certaines régions de petite taille ou atrophiques due aux faibles résolutions spatiales de ces techniques d'imagerie (et donc plus importantes avec la TEMP), comme le suggère l'étude de Matsuda et coll. (2002). Des méthodes permettent actuellement de corriger cet effet, en TEP, comme en TEMP. Ainsi, Ibanez et coll. (1998) et Bokde et coll. (2001) ont montré dans la maladie d'Alzheimer une persistance de l'hypométabolisme temporo-pariétal et cingulaire postérieur après avoir corrigé les valeurs de consommation de glucose de l'effet de volume partiel. À l'inverse, Matsuda et coll. (2002) ont montré que l'hypodébit hippocampique observé avant correction des effets de volume partiel disparaissait après cette correction. D'autres questions méthodologiques ont été soulevées, par exemple la méthode des régions d'intérêt détecte mieux l'hypométabolisme de l'hippocampe que la méthode SPM (Nestor et coll., 2003b ; Mosconi et coll., 2005 ; Edison et coll., 2007). L'effet de différents facteurs méthodologiques a été testé dans une étude récente qui montre un hypométabolisme hippocampique grâce à l'approche voxel par voxel (Mevel et coll., sous presse). Quoi qu'il en soit, lorsqu'un dysfonctionnement de l'hippocampe est détecté, il est toujours moins important que dans les régions corticales, il n'est jamais le plus précoce et il est plus facile à mettre en évidence chez les patients atteints de démence modérée que légère (Kogure et coll., 2000 ; Kitayama et coll., 2001 ; Mosconi, 2005).

L'hypométabolisme de l'hippocampe serait plus fréquent chez les patients porteurs du gène de l'APOE4 ayant débuté leur maladie avant l'âge de 65 ans (Hirono et coll., 2002). Plusieurs autres études se sont intéressées à l'influence de ce facteur sur les perturbations du métabolisme cérébral, et convergent vers des atteintes plus marquées chez les patients « à début précoce ». Selon les études, l'altération concerne le cortex frontal (Kim et coll., 2005 ; Kalpouzos et coll., 2005), le cortex pariétal (Sakamoto et coll., 2002 ; Kim et coll., 2005 ; Kalpouzos et coll., 2005), les noyaux gris (Kim et coll., 2005), ou le cortex cingulaire postérieur (Salmon et coll., 2000 ; Sakamoto et coll., 2002). Ces différences existent même lorsque les groupes sont appariés en termes de sévérité de la maladie, ce qui suggère l'existence de « réserves cognitives » qui leur permettraient de compenser en partie leurs déficits. L'altération plus importante chez les sujets jeunes est également en accord avec l'hypothèse d'un déclin plus rapide chez ces patients (Kim et coll., 2005).

En résumé, le profil d'atteinte fonctionnelle est dominé par l'hypométabolisme du cortex cingulaire postérieur et temporo-pariétal. Des études récentes ont souligné la similitude entre ce profil d'altération fonctionnelle et le « réseau à l'état de base » (REB) mis en évidence par l'étude des désactivations observées lors de tâches cognitives chez le sujet sain (Buckner et coll., 2005). Ce REB serait constitué d'un ensemble de régions, plus activées au repos que lors de sollicitations cognitives, et sous-tendrait le fonctionnement « par défaut » du cerveau (Gusnard et coll., 2001 ; Greicius et coll., 2004 ; Fouquet et coll., sous presse, pour revue).

La sensibilité de la TEP aux altérations cérébrales de la maladie d'Alzheimer est estimée à plus de 90 % et sa spécificité à plus de 70 % (Silverman et coll., 2001), voire davantage (Herholz, 2003 ; Devous, 2002 ; Small, 2004, pour revues). La supériorité de la TEP sur les performances neuropsychologiques, mais également sur les mesures d'atrophie en IRM ou de perfusion en TEMP est bien établie (Drzezga et coll., 2003 ; Zamrini et coll., 2004 ; Chételat et coll., 2005b ; Hirao et coll., 2005 ; Kawachi et coll., 2006).

À un stade débutant de la maladie, le dysfonctionnement des régions cingulaire postérieure et temporo-pariétale contraste donc avec l'atrophie de la région hippocampique. Les hypothèses avancées afin d'expliquer cette discordance suggèrent d'une part un phénomène de dysconnexion et, d'autre part des mécanismes de compensation fonctionnelle (Chételat et coll., 2006). Plus précisément, les DNF et l'atrophie au niveau de la région hippocampique pourraient induire l'altération fonctionnelle des régions qui lui sont connectées, comme les cortex cingulaire postérieur et temporo-pariétal, par dysconnexion. Cette hypothèse, déjà avancée par Minoshima et coll. (1997), est étayée par les résultats d'une étude chez le babouin attestant de l'hypométabolisme des cortex temporo-pariétal et cingulaire postérieur après une lésion par neurotoxines au niveau du cortex entorhinal (Meguro et coll., 1999), et d'une étude chez l'homme montrant une corrélation entre l'hypométabolisme de la région temporo-pariétale et l'atrophie de l'hippocampe (Meguro et coll., 2001). La mise en évidence de corrélations significatives entre la densité de substance grise au niveau de l'hippocampe et l'activité du cortex cingulaire postérieur lors d'une tâche de mémoire (Garrido et coll., 2002 ; Rémy et coll., 2005) va également dans ce sens. Quant à la relative préservation fonctionnelle de la région hippocampique, elle pourrait résulter d'une compensation fonctionnelle liée à la plasticité élevée de cette région. Une augmentation de la neurogenèse (Jin et coll., 2004) ainsi qu'un rétro-contrôle cholinergique positif (DeKosky et coll., 2002) hippocampiques ont effectivement été mis en évidence dans la maladie d'Alzheimer. Cette idée trouve également un support dans les travaux récents de Dickerson et coll. (2005), réalisés en IRMf chez des patients atteints de MCI qui présentent des activations hippocampiques plus importantes que chez les sujets sains (voir infra). Les auteurs interprètent ces activations accrues comme une réponse compensatoire à la survenue de la maladie. La nature exacte de ces phénomènes reste à déterminer : modifications du couplage neuro-vasculaire liées à la maladie ou véritable compensation fonctionnelle reposant sur l'expansion des synapses restantes et le recrutement (voire la formation) de nouveaux neurones. Ces arguments indirects permettent d'appuyer les hypothèses proposées pour interpréter la discordance entre les atteintes structurales et fonctionnelles, mais elle reste encore mal comprise.

Deux types d'approche permettent d'étudier le rôle des altérations cérébrales dans les troubles cognitifs.

Cette approche qui consiste à établir des liens entre des altérations cérébrales et des troubles neuropsychologiques, a pour objectif d'identifier les régions cérébrales dont le dysfonctionnement est responsable de troubles cognitifs spécifiques (Desgranges et coll., 2004, pour revue). Des liens entre l'atrophie de l'hippocampe et des déficits de mémoire épisodique antérograde (Deweer et coll., 1995 ; Pantel et coll., 2004) et rétrograde (Gilboa et coll., 2005) ont ainsi été mis en évidence chez des patients atteints de maladie d'Alzheimer, à l'aide de la méthode des ROIs. Chez des patients atteints de MCI, l'analyse voxel par voxel a également montré des corrélations significatives entre la densité de substance grise de l'hippocampe et des scores de mémoire épisodique (Chételat et coll., 2003a). Grossman et coll. (2004) ont aussi montré des liens entre des performances de dénomination d'images et la densité de substance grise dans le lobe temporal antérieur gauche.

L'approche corrélative a surtout été utilisée avec des mesures métaboliques, à l'aide de la méthode ROIs (Perani et coll., 1993) et de la méthode SPM (Desgranges et coll., 1998b et 2002 ; Chételat et coll., 2003a ; Lekeu et coll., 2003 ; Eustache et coll., 2001 et 2004 ; Teipel et coll., 2006 ; Rauchs et coll., sous presse). Ces travaux ont montré que le dysfonctionnement de différentes régions cérébrales était responsable des troubles de différents systèmes de mémoire (Desgranges et coll., 1998). Les troubles précoces de la mémoire épisodique sont sous-tendus par le dysfonctionnement de la région hippocampique (Eustache et coll., 2001 ; 2004 ; Lekeu et coll., 2003), tandis que les troubles de la mémoire sémantique sont liés au dysfonctionnement du cortex temporal gauche (Desgranges et coll., 1998 ; Hirono et coll., 2001). Dans la maladie d'Alzheimer à un stade modéré, cette approche a aussi permis de souligner l'existence de mécanismes compensatoires mis en jeu dans une tâche de mémoire épisodique. Ces mécanismes seraient sous-tendus par des régions néocorticales temporales, normalement dévolues à la mémoire sémantique (Desgranges et coll., 2002). Chez des patients atteints de MCI, une étude a montré que les troubles de l'encodage et de la récupération semblent dépendre de deux structures cérébrales différentes, respectivement l'hippocampe et le gyrus cingulaire postérieur (Chételat et coll., 2003a) (figure 7.2), deux structures-clés dans le fonctionnement normal de la mémoire épisodique (voir Cabeza et Nyberg, 2000, pour revue). D'autres déficits cognitifs ont été mis en relation avec des troubles de la perfusion ou du métabolisme, notamment la dyscalculie et le métabolisme du cortex temporal et pariétal gauches (Hirono et coll., 1998).

La plupart des études d'activation en TEP ou en IRMf effectuées dans le cadre de la maladie d'Alzheimer s'intéressent à la mémoire épisodique, mesurant les modifications de l'activité cérébrale pendant l'encodage, ou pendant la récupération d'informations. En dépit de résultats parfois discordants, une première observation consensuelle émerge : la diminution des activations hippocampiques, tant lors de l'encodage que lors de la récupération (Desgranges et Eustache, 2005 ; Fouquet et coll., / sous presse, pour revues) chez les patients atteints de maladie d'Alzheimer par rapport aux témoins (Bäckman et coll., 1999 ; Rombouts et coll., 2000 ; Kato et coll., 2001 ; Garrido et coll., 2002 ; Grön et coll., 2002 ; Machulda et coll., 2003 ; Sperling et coll., 2003 ; Dickerson et coll., 2005 ; Golby et coll., 2005 ; Pariente et coll., 2005 ; Rémy et coll., 2005 ; Starr et coll., 2005 ; Celone et coll., 2006 ; Hämäläinen et coll., sous presse). Cette hypoactivation semble réellement témoigner d'une altération fonctionnelle puisqu'elle est retrouvée même lorsque les différences de volume hippocampique sont contrôlées entre les groupes (Dickerson et coll., 2005).

Chez des patients à risque accru de développer la maladie d'Alzheimer, c'est-à-dire des sujets asymptomatiques porteurs d'au moins un allèle ɛ4 du gène de l'apolipoprotéine E (Bookheimer et coll., 2000 ; Bondi et coll., 2005 ; Han et coll., 2007), des sujets porteurs de cet allèle et présentant une histoire familiale de maladie d'Alzheimer sporadique (Fleisher et coll., 2005 ; Bassett et coll., 2006 ; Johnson et coll., 2006b) ou des patients atteints de MCI (Dickerson et coll., 2004 et 2005 ; Celone et coll., 2006 ; Hämäläinen et coll., sous presse ; Kircher et coll., sous presse), l'activité de la région hippocampique semble au contraire augmentée, par rapport à des sujets témoins à l'occasion de tâches de mémoire épisodique. De plus, Bookheimer et coll. (2000) et Dickerson et coll. (2004) ont montré le caractère prédictif de l'hyperactivité hippocampique sur le déclin cognitif ultérieur des sujets.

Cette hyperactivation hippocampique aux stades précoces de la maladie demeure néanmoins controversée puisque plusieurs études ont montré, lors de tâches de mémoire épisodique, des activations hippocampiques équivalentes entre les groupes (Sandström et coll., 2006 ; Heun et coll., 2007) ou au contraire inférieures chez les sujets à risque (Machulda et coll., 2003 ; Grön et coll., 2004 ; Johnson et coll., 2006a ; Lind et coll., 2006 ; Trivedi et coll., 2006). L'hétérogénéité des résultats s'explique en partie par la diversité des méthodologies employées ainsi que par des différences de stade de la maladie. En effet, l'hyperactivation hippocampique compensatoire pourrait être transitoire et se manifester uniquement à un stade précoce. Cette activité pourrait par la suite chuter en dessous de celle des témoins avec l'évolution de la maladie (Prvulovic et coll., 2005). Deux travaux récents semblent confirmer cette hypothèse. Celone et coll. (2006) ont montré que des patients atteints de MCI dont les performances cognitives sont plus altérées présentent une hypoactivation hippocampique du même niveau que celle des patients atteints de la maladie d'Alzheimer alors que des MCI dont les performances cognitives sont moins altérées présentent au contraire une hyperactivation hippocampique. Dans une étude de cas portant sur des sujets d'une famille porteuse d'une mutation génétique d'une forme familiale de la maladie d'Alzheimer, Mondadori et coll. (2006) rapportent quant à eux une hyperactivation hippocampique chez un sujet jeune dont les performances cognitives sont normales et une hypoactivation de l'hippocampe chez un sujet de 45 ans qui remplissait les critères diagnostiques de MCI amnésique.

Un deuxième résultat émerge des études d'activation dans la maladie d'Alzheimer : l'augmentation des activations, principalement situées dans le cortex frontal et supposées sous-tendre les mécanismes compensatoires. Des augmentations d'activations frontales sont effectivement très souvent rapportées (Grady et coll., 1993 ; Becker et coll., 1996 ; Woodard et coll., 1998 ; Bäckman et coll., 1999 ; Garrido et coll., 2002 ; Grön et coll., 2002 ; Grossman et coll., 2003 ; Sperling et coll., 2003 ; Hao et coll., 2005 ; Pariente et coll., 2005 ; Rémy et coll., 2005 ; Starr et coll., 2005 ; Xie et coll., 2005a ; Yetkin et coll., 2006). Elles pourraient s'expliquer par l'atteinte plus tardive de cette région cérébrale, et sont souvent considérées comme le témoin de la mise en œ uvre plus importante des ressources attentionnelles et/ou des fonctions exécutives par les patients pour effectuer la même tâche que les sujets âgés sains. L'hyperactivation de la région frontale a également été mise en évidence chez des patients MCI, lors de tâches de mémoire épisodique (Heun et coll., 2007), de mémoire de travail (Wishart et coll., 2006) ou de tâche attentionnelle (Rosano et coll., 2005).

Cependant, les différences observées entre patients Alzheimer et sujets sains sont parfois de faible amplitude, notamment en cas de contrôle de la différence de complexité des tâches (Gould et coll., 2005), voire inexistantes ou en faveur des sujets sains (Saykin et coll., 1999 ; Stern et coll., 2000 ; Kato et coll., 2001 ; Schröder et coll., 2001 ; Elgh et coll., 2003 ; Golby et coll., 2005). Dans certaines études, l'hyperactivation frontale n'est observée qu'à un stade prédémentiel et le sens de la différence s'inverse au stade de démence (Celone et coll., 2006 ; Hämäläinen et coll., sous presse). Ces résultats soulignent les difficultés et limites des simples comparaisons de groupe pour mettre en évidence les phénomènes de compensation cérébrale. De plus, dans la plupart des études, l'efficacité des « mécanismes compensatoires » n'était pas établie et semblait pour le moins insuffisante, puisque le niveau moyen de performance des patients était inférieur à celui des témoins. Quelques études ont pourtant conforté cette hypothèse en montrant d'une part une corrélation négative entre le volume hippocampique et l'activité corticale au sein du lobe frontal (Johnson et coll., 2000 ; Garrido et coll., 2002 ; Rémy et coll., 2005) et d'autre part des corrélations positives entre les activations frontales et les performances mnésiques (Rémy et coll., 2005, voir aussi Grady et coll., 2003 ; Golby et coll., 2005).

En résumé, au stade précoce de la maladie, la région hippocampique semble être le siège de modifications fonctionnelles compensatoires, tandis qu'à un stade plus avancé, les mécanismes compensatoires seraient pris en charge par des régions néocorticales, principalement frontales, parfois pariétales (Pariente et coll., 2005 ; Wishart et coll., 2006). Les résultats concernant les autres régions cérébrales sont plus divergents, aucune altération fonctionnelle cérébrale n'étant retrouvée de manière consensuelle. Quelques études rapportent cependant des activations plus faibles chez les patients au niveau du cortex cingulaire postérieur lors de tâches d'encodage (Gould et coll., 2005 ; Rémy et coll., 2005) ou de récupération (Johnson et coll., 2006a ; Ries et coll., 2006) en mémoire. Une hyperactivation de cette région a également été observée chez des sujets porteurs du gène de l'APOE4 (Han et coll., 2007) ou des patients atteints de maladie d'Alzheimer (Sperling et coll., 2003). De plus, le défaut d'activation de cette région apparaît dépendant de la tâche, puisqu'elle s'active normalement lors d'une tâche d'auto-évaluation à partir d'adjectifs fournis et non lors de la récupération mnésique des adjectifs (Ries et coll., 2006).

Enfin, il faut garder à l'esprit que l'activité neuronale mesurée par l'imagerie cérébrale fonctionnelle en activation reste une mesure indirecte. En effet, le signal enregistré n'est que le reflet des modifications vasculaires à proximité des neurones activés. Ainsi, D'Esposito et coll. (2003) rappellent qu'il faut rester prudent car les modifications observées en imagerie fonctionnelle hémodynamique pourraient également témoigner d'altérations du couplage neuro-vasculaire liées à la maladie d'Alzheimer. De fait, les dépôts amyloïdes extraneuronaux caractéristiques de la maladie sont aussi présents au niveau vasculaire et pourraient ainsi interférer avec le couplage neuro-vasculaire (Iadecola, 2004). L'imagerie cérébrale en activation est donc un outil précieux dans l'étude de la maladie d'Alzheimer puisqu'elle permet de mieux comprendre le rôle des altérations cérébrales dans les troubles cognitifs et de mettre en évidence les compensations fonctionnelles mises en place par les patients. Toutefois, les observations demeurent hétérogènes et de nombreux aspects restent à préciser et à comprendre.

Le développement de l'IRM du tenseur de diffusion (DTI), depuis le milieu des années 1980, offre la possibilité d'étudier l'intégrité structurale des fibres de la substance blanche et permet ainsi d'étudier la connectivité fonctionnelle de différentes régions cérébrales. La DTI est une technique qui repose sur les propriétés intrinsèques des mouvements de l'eau (Le Bihan et coll., 2001). Dans un tissu, la diffusion des molécules d'eau ne se fait pas de façon aléatoire mais elle est contrainte par différents facteurs environnants (les membranes cellulaires, les fibres axonales et diverses macromolécules). Leur diffusion dans la substance blanche, riche en fibres axonales, correspond donc à une diffusion anisotropique qui peut être caractérisée en DTI, grâce à deux indices de cette diffusion anisotropique : la diffusivité qui évalue le taux de diffusion indépendamment de la direction, et l'anisotropie qui estime la « directionnalité » de la diffusion. Ainsi, une modification de ces indices indique une altération de l'intégrité des fibres de la substance blanche et donc de la communication entre les régions qu'elles relient. Ces mesures permettent d'aboutir à la construction d'une cartographie des différents faisceaux composant la substance blanche (tractographie). La maladie d'Alzheimer entraîne une démyélinisation et une perte axonale. Ces lésions entraînent une diminution de l'anisotropie et une augmentation de la diffusivité dans la substance blanche qui connecte les cortex associatifs (corps calleux, substance blanche des lobes temporaux, frontaux et pariétaux), et au niveau de la substance blanche du système limbique. Ainsi, la majorité des études montrent une atteinte des fibres au niveau du splénium du corps calleux qui connecte les cortex associatifs postérieurs (Rose et coll., 2000 ; Bozzali et coll., 2002 ; Takahashi et coll., 2002 ; Head et coll., 2004 ; Naggara et coll., 2006 ; Zhang et coll., 2007). L'altération de la partie postérieure du cingulum, qui connecte la région hippocampique au cortex cingulaire postérieur, a également été montrée (Takahashi et coll., 2002 ; Yoshiura et coll., 2002), y compris à un stade pré-démentiel (Zhang et coll., 2007). De plus, l'indice d'anisotropie dans cette région serait corrélé au volume de l'hippocampe (Xie et coll., 2005b), ainsi qu'aux performances mnésiques (Fellgiebel et coll., 2005). Les résultats de ces études sont particulièrement intéressants dans la mesure où ils renforcent l'hypothèse d'une dysconnexion entre l'hippocampe et le cortex cingulaire postérieur, avancée pour expliquer l'atteinte fonctionnelle précoce de cette région (voir supra).

Les résultats au niveau de l'hippocampe sont contradictoires : préservé (Choi et coll., 2005) ou atteint (Fellgiebel et coll., 2004 ; Xie et coll., 2006), mais ils convergent vers une atteinte des faisceaux de la région parahippocampique (Rose et coll., 2006 ; Zhang et coll., 2007), en particulier, de la voie perforante, qui relie le cortex entorhinal à l'hippocampe, cette atteinte étant corrélée avec les scores de mémoire (Kalus et coll., 2006). L'atrophie de la région temporale interne caractéristique de la maladie d'Alzheimer s'accompagne donc d'une vulnérabilité des fibres hippocampiques et parahippocampiques. Les faisceaux hippocampiques sont également atteints chez les patients atteints de MCI (Fellgiebel et coll., 2004 ; Muller et coll., 2005) ainsi que les fibres du cortex parahippocampique (Zhang et coll., 2007), notamment entorhinal (Rose et coll., 2006), la voie perforante en particulier (Kalus et coll., 2006). Là encore, ces atteintes sont corrélées aux faibles performances de rappel mnésique (Muller et coll., 2005 ; Kalus et coll., 2006).

Ainsi, la DTI est une technique sensible à des altérations précoces qui ne sont pas mises en évidence en IRM anatomique et qui participeraient aux déficits cognitifs. La DTI pourrait aussi présenter un intérêt diagnostique puisque Kantarci et coll. (2005) ont montré, chez des patients atteints de MCI, que l'indice de diffusivité dans l'hippocampe était un bon indice prédictif de la conversion vers la maladie d'Alzheimer. Enfin, certains résultats obtenus en DTI apportent des arguments qui étayent l'hypothèse d'une dysconnexion entre les régions hippocampique et cingulaire postérieure suggérée par les résultats en imagerie fonctionnelle au repos. La DTI apparaît donc comme une technique complémentaire pour mieux comprendre la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer.

De nouveaux marqueurs TEP permettant le marquage in vivo des atteintes neuropathologiques (DNF et/ou plaques séniles) ont été récemment développés. Plusieurs études ont ainsi été réalisées chez l'homme (Shoghi-Jadid et coll., 2002 ; Klunk et coll., 2004 ; Small et coll., 2006). Klunk et collaborateurs (2004) ont réalisé une étude en TEP avec un nouveau traceur, le ¹¹C-PIB, qui marque de façon relativement sélective les dépôts β-amyloïdes. Leurs résultats et ceux d'autres études convergent vers une localisation préférentielle de ce traceur dans les régions corticales, surtout frontales, temporo-pariétales et cingulaires postérieures, en contraste avec une faible localisation dans la région hippocampique (Kemppainen et coll., 2006 ; Edison et coll., 2007). Selon l'étude récente de Ziolko et coll. (2006), les mesures de rétention du PIB seraient plus efficaces que celles de la consommation de glucose pour différencier un groupe de patients atteints de maladie d'Alzheimer et un groupe de sujets sains. Dans la première étude longitudinale réalisée à l'aide de cette technique, Engler et coll. (2006) ont montré qu'alors que la consommation cérébrale de glucose a diminué d'environ 20 % entre deux examens TEP-FDG réalisés à deux ans d'intervalle, le taux de rétention du PIB n'a pas augmenté, suggérant l'existence d'une phase de plateau assez tôt dans l'évolution de la maladie. Cette étude montre également des corrélations significatives avec des performances mnésiques, dans le sens attendu, positives avec la consommation de glucose et négatives avec le taux de rétention du PIB (voir aussi Edison et coll., 2007). Selon Klunk et collaborateurs (2006), ces résultats pourraient cependant être influencés par la progression du taux d'atrophie, qui accentue la diminution de la consommation de glucose alors qu'elle aurait plutôt tendance à diminuer le taux de rétention du PIB. De plus, il existe une importante variabilité inter-individuelle, qui ne permet pas de généraliser ces résultats. En effet, la rétention du PIB a augmenté chez plus de la moitié des patients, mais ceci est masqué par les résultats moyens du groupe. Deux publications portant sur un petit groupe de patients atteints de MCI (dont plusieurs sont les mêmes) montrent que certains patients se comportent comme des sujets sains et d'autres comme des patients atteints de maladie Alzheimer (Lopresti et coll., 2005 ; Price et coll., 2005). Mintun et coll. (2006) ont de plus mis en évidence des anomalies de la rétention du PIB chez quelques sujets sains, ce qui, selon eux, pourrait augurer une évolution ultérieure vers la maladie d'Alzheimer, qui reste toutefois à confirmer. Ainsi, ce marqueur présente un intérêt majeur dans l'étude de la maladie d'Alzheimer, y compris à un stade très précoce, même s'il est limité par son absence de sensibilité pour l'atteinte de la région hippocampique, épargnée par les dépôts amyloïdes au début de la maladie (De Leon et Klunk, 2006, pour revue).

Shoghi-Jadid et coll. (2002) ont utilisé un autre traceur, le ¹⁸F-FDDNP, qui marque à la fois les DNF et les dépôts β-amyloïdes. Les auteurs montrent une accumulation importante de ce marqueur dans la région hippocampique, une bonne superposition des zones de fixation du [18F]FDDNP et des zones d'hypométabolisme mises en évidence par le ¹⁸FDG ainsi qu'une corrélation négative entre l'accumulation de ce marqueur et le degré global d'atteinte cognitive, ainsi que des troubles de la mémoire épisodique. La localisation préférentielle de ce marqueur ainsi que son lien avec les troubles cognitifs suggèrent qu'il reflète au moins la pathologie Tau (Lockhart, 2006). Une étude récente publiée par la même équipe (Small et coll., 2006) montre que ce marqueur est plus puissant que le FDG pour différentier des groupes de patients atteints de MCI ou de maladie d'Alzheimer et des sujets témoins. Ces résultats prometteurs laissent entrevoir l'intérêt de ces marqueurs non seulement pour la compréhension de la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer, mais aussi dans le domaine de la recherche thérapeutique.

les différentes méthodes d'imagerie cérébrale ont conduit à une meilleure compréhension de la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer et des liens entre anomalies cérébrales et expression clinique. L'imagerie cérébrale fonctionnelle est la plus puissante en terme de diagnostic précoce et de prédiction du déclin cognitif. Même si les résultats obtenus à partir de groupes de patients ne sont pas encore applicables au niveau individuel, ils ont mis l'accent sur des anomalies qui peuvent faire craindre un pronostic péjoratif. L'imagerie apparaît supérieure aux autres méthodes (Chételat et coll., 2005b ; Zamrini et coll., 2004), mais la combinaison des approches d'imagerie et de neuropsychologie est recommandée car elle s'avère plus efficace que le recours à une seule technique (Kitayama et coll., 2001 ; Huang et coll., 2003 ; Cabranes et coll., 2004 ; Chong et Sahadevan, 2005, pour revue). Il serait cependant inutile de multiplier les mesures. Les indices les plus efficaces sont l'atrophie de la région hippocampique (s'étendant à une autre région), l'hypométabolisme du cortex cingulaire postérieur et temporo-pariétal associés à des troubles « authentiques » de la mémoire épisodique.

De nouvelles méthodes d'imagerie se développent actuellement pour mettre en évidence les troubles de la connectivité entre les régions et les anomalies de la substance blanche, et pour étudier in vivo la distribution régionale des plaques séniles et des dégénérescences neurofibrillaires, mais leur application clinique n'est pas immédiate. Des études, réalisées en électrophysiologie, ont montré des anomalies du tracé EEG (Koenig et coll., 2005 ; Babiloni et coll., 2006), ou des potentiels évoqués (Olichney et coll., 2002 ; Phillips et coll., 2004 ; Missonier et coll., 2005 ; Olichney et coll., 2006). D'autres études ont utilisé la spectroscopie pour détecter des perturbations du fonctionnement neuronal (Norfray et Provenzale, 2004, pour revue ; Modrego et coll., 2005), y compris dans le MCI (Ackl et coll., 2005). Les résultats sont cependant difficiles à appliquer au niveau individuel, car non spécifiques.

De nombreux articles concluent sur les perspectives d'application au diagnostic précoce, quelle que soit la méthode d'imagerie employée, notamment l'IRMf, et même l'imagerie moléculaire. Quelques études suggèrent même la possibilité de détecter des anomalies cérébrales chez des sujets sains susceptibles de répondre ensuite aux critères de MCI (De Leon et Klunk, 2006, pour revue). Cependant, compte tenu des contraintes expérimentales imposées par de tels protocoles (élaboration du paradigme, groupe témoins, coûts...), il est difficile d'imaginer leur faisabilité en routine. À l'heure actuelle, c'est l'imagerie morphologique en IRM qui reste la plus facile à mettre en œ uvre. Sa contribution devrait encore s'intensifier avec l'automatisation de techniques de traitement d'image permettant de visualiser l'atrophie cérébrale dans des régions jouant un rôle crucial dans la survenue des troubles cognitifs. Parmi les autres méthodes, la TEP pourrait jouer un rôle important sur le plan clinique dans les années à venir, en particulier en cas de diagnostic difficile.

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