© Bertrand Jordan

Dans la première famille (famille 1, Figure 1 ), le propositus présentait un phénotype ayant fait évoquer une forme pseudomyopathique de syndrome myasthénique congénital (SMC). Le patient était le seul atteint au sein d’une fratrie de huit enfants issus d’un couple algérien consanguin. Comme indiqué sur l’arbre généalogique, d’autres membres de la parentèle pourraient être atteints mais ils n’ont pas été examinés. L’histoire clinique du patient index était marquée par une hypotonie néonatale suivie d’une ptose palpébrale fluctuante sur plusieurs semaines, ainsi qu’une fatigabilité musculaire très lentement progressive. Cette fatigabilité apparue vers de l’âge de 7 ans pouvait s’aggraver de manière nettement fluctuante dans la journée, et parfois même sur plusieurs semaines.

Figure 1. Famille 1 (phénotype SMC). Les sujets représentés en grisé auraient un phénotype superposable mais n’ont pas été examinés.

Figure 1. Famille 1 (phénotype SMC). Les sujets représentés en grisé auraient un phénotype superposable mais n’ont pas été examinés.

Sur le plan fonctionnel, le périmètre de marche était réduit à 300 mètres et le patient présentait des difficultés à se relever du sol (signe de Gowers positif). L’examen clinique révélait une ophtalmoplégie complète avec ptosis bilatéral, un déficit des muscles du visage y compris au niveau des orbiculaires des yeux, une dysphagie aux liquides, et enfin un déficit moteur aux quatre membres prédominant en proximal et à l’origine d’une démarche dandinante. Le score myasthénique était à 55/100. Les données paracliniques sont résumées dans le tableau comparatif ( Tableau I ). L’ENMG était myopathique avec présence d’un décrément franc. Une atrophie des fibres de type II a été retrouvée sur la biopsie musculaire, comme c’est souvent le cas dans les SMC [ 2 ]. Sur les bases de la clinique et des données de laboratoire, le diagnostic de SMC a été retenu et a conduit à la mise en route d’un traitement symptomatique à base de pyridostigmine. Certains signes cliniques se sont améliorés : le périmètre de marche est passé à 500 mètres et le score myasthénique a atteint 65/100. L’étude génétique a permis d’identifier un variant pathologique à l’état homozygote situé dans l’exon 79 du gène RYR1 . Cette mutation p.R3772W a déjà été rapportée dans la littérature [ 3 ] en lien avec un phénotype de myopathie congénitale (MC) et une susceptibilité à l’hyperthermie maligne (HM).

Les patientes de la famille 2 sont deux sœurs d’origine palestinienne issues d’une union consanguine (famille 2, Figure 2 ). Leur phénotype était en faveur d’une myopathie congénitale avec un déficit moteur proximal, précoce et non fluctuant, présent aux quatre membres. Une scoliose sévère avec retentissement respiratoire était également notée. Leurs données paracliniques sont résumées dans le tableau comparatif. On retiendra le caractère myopathique de l’EMG, la présence de cores sur la biopsie musculaire et une augmentation significative des enzymes musculaires (à six fois la normale). Une mutation homozygote de l’exon 40 du gène RYR1 a été retrouvée dans cette famille. Ce variant référencé p.T2206M est associé à une susceptibilité à l’HM [ 4 ]. Une liste des différents anesthésiques contre-indiqués a été remise aux deux patientes afin de prévenir ce risque majeur potentiellement létal.

Figure 2. Famille 2 (phénotype de myopathie congénitale).

Figure 2. Famille 2 (phénotype de myopathie congénitale).

Ces deux familles porteuses de variants pathologiques du gène RYR1 présentent des phénotypes sensiblement différents. La famille 1 a un phénotype très évocateur de SMC associé à des signes myopathiques tandis que la famille 2 se présente avec un tableau myopathique net et franc, sans fluctuation. Le tableau comparatif illustre bien ces différences phénotypiques.

La même mutation RYR1 que celle identifiée dans la famille 1 a déjà été rapportée chez trois patients issus de deux familles américaines non-apparentées [ 3 ]. Leur phénotype est parfaitement superposable à celui de notre observation. La biopsie avait également mis en évidence une atrophie des fibres de type II, sans présence de cores. Seule différence notable : l’absence de fluctuation des symptômes et la normalité de l’ENG. Dans cette famille, aucun traitement par pyridostigmine n’a été tenté. L’éventail phénotypique des mutations RYR1 pourrait donc, avec ces observations, s’élargir en direction des SMC. On note également que cette même mutation peut se transmettre selon un mode autosomique dominant et n’entraîne qu’une HM isolée [ 5 ]. Des phénotypes sans atteinte myopathique majeure ont par ailleurs été décrits en lien avec d’autres mutations de ce gène [ 6 , 7 ].

Dans la série d’AlBakry [ 6 ], deux patients avaient la même mutation que celle de la famille 2 sans atteinte myopathique nette mais avec une ophtalmoplégie. Ce dernier signe n’avait pas été retrouvé dans notre famille (famille 2), ce qui illustre la variabilité phénotypique de cette mutation capable de donner aussi bien un phénotype SMC qu’un phénotype de myopathie congénitale. Ces éléments étendent le spectre phénotypique des mutations du gène aussi grand que le gène RYR1 est très étendu ; la susceptibilité accrue à l’HM reste toutefois leur point commun [ 8 ]. La notion de « ryanodinopathies » tend à s’imposer et permet d’englober les myopathies congénitales de type central core disease , la myopathie à minicore et certaines affections congénitales neuromusculaires [ 9 ]. La réponse positive de notre patient à la pyridostigmine est également retrouvée chez des patients présentant des phénotypes SMC mais avec une histologie de MC [ 10 ]. Deux autres patients présentant un phénotype SMC typique et similaire au nôtre ont été rapportés [ 11 ]. Leur réponse thérapeutique à la pyridostigmine était là aussi frappante et une mutation non-sens du gène RYR1 a été incriminée (p.Arg2241*). Il s’agissait d’un phénotype myasthenic-like dont la génétique a permis de poser un diagnostic de certitude de MC.

Des anomalies de la jonction neuromusculaire (JNM) peuvent être présentes dans les myopathies congénitales. Chez certains patients atteints de MC, des régions post-synaptiques rudimentaires et un déficit en récepteurs à l’acétylcholine ont été retrouvés. La neurotransmission peut s’en trouver compromise et la réponse post-synaptique amoindrie [ 12 ]. De plus, d’autres gènes responsables de MC peuvent aussi entraîner des anomalies fonctionnelles de la JNM et des récepteurs qui s’y trouvent. Elles sont plutôt incriminées dans des formes plutôt létales d’arthrogrypose congénitale et d’akinésie fœtale [ 13 ]. Par ailleurs, un séquençage complet du gène RYR1 entrepris chez 39 familles avec épisodes de rhabdomyolyse (avec ou sans myalgies), a démontré que 14 d’entre elles portaient des mutations de ce gène. La plupart des personnes concernées ne présentaient pas de faiblesse musculaire et n’avaient pas d’antécédents d’HM [ 14 ]. Ceci illustre parfaitement l’expansion des phénotypes associés à ce gène de très grande taille.

Les variants du gène RYR1 (même si la protéine codée ne fait pas partie stricto sensu des protéines de la JNM) doivent être recherchés devant tout phénotype myasthenic-like avec ou sans réponse positive au traitement par la pyridostigmine [ 15 ], et ce d’autant plus que les gènes des SMC auront été préalablement éliminés.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.