Vignette (© Philippe Yves Rémy Simon).

La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative évolutive liée à l’âge entraînant une perte progressive des fonctions cognitives de l’individu ( i.e. , mémoire, langage, raisonnement, etc.). Elle constitue un enjeu majeur de santé publique et touche un nombre croissant de personnes. Dans le monde, près de 50 millions de personnes présenteraient une maladie d’Alzheimer. Elles pourraient être 80 millions en 2040 et 115 millions en 2050. Près de 1,3 million de personnes seraient actuellement concernées en France, soit 2 % de la population générale (15 % des personnes âgées de 80 ans et plus).

L’évolution de la maladie comprend plusieurs stades : 1) le stade asymptomatique durant lequel aucun symptôme n’est détectable, en dépit de la présence de marqueurs biologiques ; 2) le stade prodromal durant lequel des symptômes subtils apparaissent, tels que des troubles de la mémoire, du comportement ou de l’humeur ; 3) le stade léger caractérisé par un déclin cognitif, des troubles de l’orientation temporelle et spatiale, un déficit d’attention ; 4) le stade modéré caractérisé par des atteintes cognitives marquées, des difficultés d’expression et de compréhension ; et 5) le stade sévère caractérisé par une dépendance fonctionnelle et une perte d’autonomie – les manifestations biologiques pouvant apparaître parfois 20 ans avant le diagnostic clinique (au-delà de 65 ans, rarement avant).

Afin d’anticiper la survenue de la maladie, il convient de prendre en compte également l’apathie, un syndrome souvent confondu avec la dépression, caractérisé par un déficit de motivation associé à des manifestations comportementales, cognitives et émotionnelles ¹ allant en s’amplifiant au fur et à mesure que le déclin cognitif se majore – la présence d’une apathie en phase prodromale traduisant un phénotype potentiellement plus sévère de la maladie. En moyenne, près de 60 % des patients présentant une maladie d’Alzheimer seraient concernés par l’apathie [ 1 ]. À ce jour, aucune molécule ne dispose en France d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) spécifique pour cette indication ² .

Les options thérapeutiques restent limitées, et cela d’autant que les troubles sont généralement diagnostiqués tardivement. Les médicaments ayant une AMM pour le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer, des inhibiteurs de la cholinestérase (le donépézil, la galantamine, la rivastigmine) pour les formes légères à modérément sévères, et un antiglutamate (la mémantine) pour les formes modérées à sévères, ont fait l’objet d’une réévaluation remettant en cause leur intérêt clinique, avec un rapport efficacité/effets indésirables faible [ 2 ]. Les essais cliniques de molécules, réalisés dans le cadre de la maladie d’Alzheimer, n’ont donné que peu de résultats (aucune différence avec le placebo pour 99 % d’entre elles), comme en attestent les revues systématiques d’essais cliniques régulièrement publiées sur le sujet [ 3 ]. Cette absence de résultats probants s’expliquerait par le fait que les modèles pré-cliniques utilisés jusqu’à présent n’étaient pas suffisamment représentatifs de la maladie humaine [ 4 ]. Ce constat remet en cause les paradigmes dominants actuels et conduit à envisager d’autres approches thérapeutiques.

Au niveau cellulaire, la maladie d’Alzheimer se caractérise par la formation d’agrégats de peptides β-amyloïdes 1-42 (Aβ _1-42 ), d’abord sous la forme d’oligomères globulaires solubles, dénommés ADDL ( A b -derived diffusible ligands ), puis de fibrilles insolubles, et, progressivement, par la présence d’enchevêtrements neurofibrillaires de protéines tau ( tubulin-associated unit ) anormalement phosphorylées et ubiquitinylées [ 4 – 7 ] ( Figure 1 ), un processus associé à une inflammation chronique.

Figure 1. Mécanismes physiopathologiques de la maladie d’Alzheimer. La maladie d’Alzheimer (M.A.) débute près de vingt ans avant les premiers signes cliniques par l’accumulation dans le cortex de peptides β-amyloïdes (Aβ) ( en jaune ). Durant la prériode précédant le diagnostic, des enchevêtrements neurofibrillaires de protéines Tau anormalement phosphorylées et ubiquitinylées s’accumulent progressivement dans les neurones ( en bleu ), aboutissant à la dégénérescence de ces derniers ( en orange ). À terme, celle-là entraîne la mort des cellules nerveuses – un processus associé à une inflammation chronique se propageant de proche en proche ( en rouge ) (figure adaptée de [ 6 ]).

Figure 1. Mécanismes physiopathologiques de la maladie d’Alzheimer. La maladie d’Alzheimer (M.A.) débute près de vingt ans avant les premiers signes cliniques par l’accumulation dans le cortex de peptides β-amyloïdes (Aβ) ( en jaune ). Durant la prériode précédant le diagnostic, des enchevêtrements neurofibrillaires de protéines Tau anormalement phosphorylées et ubiquitinylées s’accumulent progressivement dans les neurones ( en bleu ), aboutissant à la dégénérescence de ces derniers ( en orange ). À terme, celle-là entraîne la mort des cellules nerveuses – un processus associé à une inflammation chronique se propageant de proche en proche ( en rouge ) (figure adaptée de [ 6 ]).

Il est maintenant clairement établi que les oligomères Aβ _1-42, via leur interaction extracellulaire avec les protéines membranaires PrP ^C ( cellular prion protein ) présentes dans le système nerveux central, activent le récepteur métabotropique de type 5 (mGluR5), puis la kinase Fyn, responsable de l’hyperphosphorylation de la protéine tau, associée à la formation d’enchevêtrements de cette dernière ^3, et à une sensibilisation des synapses à l’excitotoxicité induite par le glutamate. Cette kinase est également responsable de la phosphorylation de récepteurs glutamatergiques de l’acide N-méthyl-D-aspartique (NMDA) à sous-unité NR2B (GluN2B) impliqués dans des processus de mémorisation et de plasticité synaptique ( Figure 2 ), et de leur internalisation par endocytose ; la perte de signalisation qui s’ensuit est responsable de l’altération des capacités cognitives observée dans la maladie d’Alzheimer ^4, , ⁵ [ 8 – 18 ] ( → ).

(→) Voir la Nouvelle de A. Hippolyte et L. Vernis, m/s n° 11, novembre 2019, page 897

Figure 2. Internalisation de récepteurs neuronaux NMDA-NR2B en présence d’oligomères globulaires solubles A b. Le clivage protéolytique de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP) par les sécrétases β et γ conduit à la formation de monomères β-amyloïdes (Aβ). Libérés dans le milieu extracellulaire, ces monomères peuvent rapidement s’agréger pour former des oligomères neurotoxiques. Récepteur des oligomères globulaires solubles Aβ, la protéine membranaire PrP C participe à leur toxicité par un mécanisme impliquant le récepteur métabotropique de type 5, mGluR5, et la phosphorylation par la tyrosine kinase Fyn de la sous-unité NR2B (GluN2B) du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA), suivie de son internalisation par endocytose. Il s’ensuit une perte de signalisation à l’origine des altérations cognitives associées à la maladie d’Alzheimer (figure adaptée de [ 13 ]).

Figure 2. Internalisation de récepteurs neuronaux NMDA-NR2B en présence d’oligomères globulaires solubles A b. Le clivage protéolytique de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP) par les sécrétases β et γ conduit à la formation de monomères β-amyloïdes (Aβ). Libérés dans le milieu extracellulaire, ces monomères peuvent rapidement s’agréger pour former des oligomères neurotoxiques. Récepteur des oligomères globulaires solubles Aβ, la protéine membranaire PrP C participe à leur toxicité par un mécanisme impliquant le récepteur métabotropique de type 5, mGluR5, et la phosphorylation par la tyrosine kinase Fyn de la sous-unité NR2B (GluN2B) du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA), suivie de son internalisation par endocytose. Il s’ensuit une perte de signalisation à l’origine des altérations cognitives associées à la maladie d’Alzheimer (figure adaptée de [ 13 ]).

La capacité d’antagonistes du NMDA, tels que le D-(–)-2-amino-5-phosphonovalérate, à bloquer l’internalisation d’Aβ _1-42 dans les neurones de l’hippocampe, et, consécutivement, l’activation microgliale et la hausse des concentrations en cathepsine D ⁶ , une enzyme capable de dégrader les peptides Aβ, a été également constatée, suggérant l’importance de ce récepteur et des concentrations intraneuronales de Aβ _1-42 dans l’évolution de la maladie [ 19 – 21 ]. Notons que l’endocytose Aβ _1-42 -dépendante des récepteurs NMDA et, par là-même, l’internalisation d’Aβ _1-42 dans les neurones de l’hippocampe, requièrent la présence de récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine α-7 (α7nACh). La liaison d’oligomères Aβ _1-42 à ces récepteurs s’accompagne d’une entrée de calcium (Ca ²⁺ ) qui active la protéine phosphatase 2B (PP2B, ou calcineurine). PP2B active à son tour la phosphatase STEP ( striatal-enriched tyrosine phosphatase ) puis l’endocytose clathrine-dépendante des récepteurs NMDA à sous-unité NR2B [ 10 , 22 – 24 ]. L’implication de l’activation de STEP dans la déphosphorylation des sous-unités AR2 (GluA2) des récepteurs glutamatergiques de l’acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole-propionique (AMPA) et leur endocytose a également été montrée [ 25 , 26 ].

Des mutations responsables de formes héréditaires de la maladie d’Alzheimer (qui représentent environ 1 % des cas) ont été identifiées, en particulier dans le gène codant le précurseur transmembranaire des peptides Aβ, APP ( amyloid precursor protein ), et dans les gènes codant les présénilines 1 (PS1) et 2 (PS2), deux sous-unités protéiques du complexe enzymatique γ-sécrétase impliqué, comme la β-sécrétase, dans le clivage amyloïdogénique de l’APP ( Figure 3 ). Citons en particulier la double mutation « suédoise » K595N/M596L du précurseur amyloïde (APPswe) entraînant une production accrue (environ six à huit fois) des peptides Aβ _1-40 et Aβ _1-42 , sans que leur ratio n’en soit affecté, et la mutation PS1 M146V, qui favorise la formation d’Aβ _1-42 au détriment de l’Aβ _1-40 , moins prompt à l’agrégation. Ces mutations, conjuguées, conduisent à une production anormale d’Aβ _1-42 [ 27 , 28 ]. Ces altérations génétiques sont la base de modèles animaux transgéniques. Toutefois, dans les formes sporadiques de la maladie d’Alzheimer (soit la majorité des cas), il n’est généralement pas retrouvé de mutations dans les gènes considérés, ce qui suppose que d’autres mécanismes sont responsables de l’accumulation des oligomères globulaires solubles Aβ _1-42 , notamment un défaut de dégradation/clairance ( Figure 4 ) [ 6 , 7 ], impliquant le système ubiquitine-protéasome.

Figure 3. Voies de dégradation du précurseur amyloïde APP. Les peptides β-amyloïdes (Aβ) sont produits à partir de leur précurseur transmembranaire (APP) par la voie de clivage dite amyloïdogène impliquant la β-sécrétase, puis la γ-sécrétase. Outre le peptide Aβ libéré dans l’espace extracellulaire, ce processus génère un fragment extracellulaire soluble (sAPPβ) et un fragment correspondant au domaine intracellulaire de l’APP (AICD). Le peptide Aβ peut présenter des tailles allant de 37 à 43 acides aminés. Toutefois, les deux formes majoritaires sont constituées de 40 et 42 acides aminés. Parallèlement, il existe une voie de clivage dite non amyloïdogène, impliquant l’α-sécrétase, puis la γ-sécrétase. Considéré comme non pathogène car empêchant la production de peptides Aβ, ce processus génère un premier fragment extracellulaire soluble (sAPPα), puis un second tronqué, et enfin le fragment intracellulaire AICD, normalement rapidement dégradé.

Figure 3. Voies de dégradation du précurseur amyloïde APP. Les peptides β-amyloïdes (Aβ) sont produits à partir de leur précurseur transmembranaire (APP) par la voie de clivage dite amyloïdogène impliquant la β-sécrétase, puis la γ-sécrétase. Outre le peptide Aβ libéré dans l’espace extracellulaire, ce processus génère un fragment extracellulaire soluble (sAPPβ) et un fragment correspondant au domaine intracellulaire de l’APP (AICD). Le peptide Aβ peut présenter des tailles allant de 37 à 43 acides aminés. Toutefois, les deux formes majoritaires sont constituées de 40 et 42 acides aminés. Parallèlement, il existe une voie de clivage dite non amyloïdogène, impliquant l’α-sécrétase, puis la γ-sécrétase. Considéré comme non pathogène car empêchant la production de peptides Aβ, ce processus génère un premier fragment extracellulaire soluble (sAPPα), puis un second tronqué, et enfin le fragment intracellulaire AICD, normalement rapidement dégradé.

Figure 4. Perturbations de la protéostase cellulaire des peptides β -amyloïdes dans la maladie d’Alzheimer. L’équilibre entre l’anabolisme et le catabolisme des peptides β-amyloïdes (Aβ) détermine leurs concentrations. Dans les formes héréditaires de la maladie d’Alzheimer (M.A. familiale), les dépôts β-amyloïdes (Aβ) sont essentiellement dus à un accroissement de l’anabolisme. À l’inverse, dans les formes sporadiques de la maladie d’Alzheimer (M.A. sporadique), ces dépôts seraient principalement dus à une altération du catabolisme apparaissant avec l’âge (figure adaptée de [ 6 , 7 ]).

Figure 4. Perturbations de la protéostase cellulaire des peptides β -amyloïdes dans la maladie d’Alzheimer. L’équilibre entre l’anabolisme et le catabolisme des peptides β-amyloïdes (Aβ) détermine leurs concentrations. Dans les formes héréditaires de la maladie d’Alzheimer (M.A. familiale), les dépôts β-amyloïdes (Aβ) sont essentiellement dus à un accroissement de l’anabolisme. À l’inverse, dans les formes sporadiques de la maladie d’Alzheimer (M.A. sporadique), ces dépôts seraient principalement dus à une altération du catabolisme apparaissant avec l’âge (figure adaptée de [ 6 , 7 ]).

Le système ubiquitine-protéasome joue un rôle majeur dans le maintien de l’homéostasie protéique intracellulaire (par dégradation sélective des protéines à courte durée de vie, endommagées ou mal conformées, préalablement ubiquitinylées ^7, ). Trois types de sous-unités (et leurs activités) catalytiques constitutives du protéasome standard ⁸ sont impliqués, les sous-unités β1s (de type caspase), β2s (de type trypsine) et β5s (de type chymotrypsine). La présence systématique d’inclusions intraneuronales ubiquitinylées mais non dégradées, chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer, révèle une baisse d’activité du protéasome standard due (et concourant) à la présence accrue d’oligomères globulaires solubles Aβ _1-42 dans les neurones, un dysfonctionnement central dans l’étiologie de la maladie [ 29 – 35 ].

Dans un modèle animal de la maladie d’Alzheimer (les souris Tg2576) ⁹ , un lien causal a été établi entre l’accumulation intraneuronale d’Aβ _1-42 et l’altération, dépendante de l’âge, de la fonction du protéasome dans l’hippocampe, avec, pour conséquence, l’apparition d’agrégats intracellulaires ubiquitinylés dus à l’inhibition, dose-dépendante, des activités trypsine, chymotrypsine et peptidyl-glutamyle du protéasome par les oligomères Aβ (et non par les monomères ou par les fibrilles) [ 32 – 34 ]. Dans plusieurs autres modèles animaux, mais également chez des sujets présentant la maladie, une activité STEP accrue, directement liée à l’inhibition de la fonction du protéasome, a été constatée, elle-même associée à une altération marquée du trafic des récepteurs glutamatergiques NMDA et AMPA aux synapses, et à la survenue de troubles cognitivo-mnésiques [ 22 – 26 ], faisant de STEP une cible thérapeutique potentielle dans le traitement des déficits cognitivo-mnésiques de la maladie d’Alzheimer.

L’existence de processus neuroinflammatoires est une constante dans la maladie d’Alzheimer, ce qui implique une activation persistante de l’immunoprotéasome, un variant du protéasome standard qui présente des propriétés protéolytiques différentes favorisant la production de peptides antigéniques immunogènes [ 36 ]. L’interféron (IFN)-γ induit le remplacement des sous-unités catalytiques du protéasome standard par les sous-unités β1i (LMP2 [ low molecular mass polypeptide ], de type chymotrypsine), β2i (MECL-1 [ multicatalytic endopeptidase complex-like ], de type trypsine) et β5i (LMP7, de type chymotrypsine) propres à l’immunoprotéasome [ 36 – 38 ]. Ces sous-unités sont détectées dans le tissu cérébral de patients présentant des maladies neurodégénératives. C’est notamment le cas de la sous-unité β1i (LMP2), bien plus exprimée au niveau cérébral (dans l’hippocampe) chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer que chez des personnes du même âge [ 36 , 38 , 39 ]. Cet état dommageable est possiblement réversible puisque, dans le modèle des souris Tg2576, les fonctions cognitives peuvent être restaurées par l’administration d’inhibiteurs bloquant sélectivement les sous-unités β1i de l’immunoprotéasome, et donc l’activation gliale et les réponses inflammatoires associées [ 40 , 41 ].

L’implication du système ubiquitine-protéasome dans les processus physiopathologiques de la maladie d’Alzheimer ouvre des perspectives d’intervention thérapeutique. À cet égard, des stratégies combinant des inhibiteurs de l’immunoprotéasome, des activateurs du protéasome standard, et des modulateurs de l’agrégation des peptides Aβ, présentent un grand intérêt clinique. Des inhibiteurs de l’immunoprotéasome de type prodrogue, une molécule inactive qui, après administration, est convertie par l’organisme en médicament pharmacologiquement actif, spécifiquement dédiés au traitement de processus neuroinflammatoires dégénératifs ¹⁰ , sont en développement [ 42 ].

Certaines molécules naturelles, telles que l’oleuropéine (un polyphénol d’olivier) et l’acide bétulinique (un triterpène de bouleau) sont au contraire connues pour activer le protéasome standard. Elles présentent des propriétés anti-oxydantes et anti-vieillissement [ 43 – 46 ]. L’oleuropéine aglycone (privée de glucose) inhibe l’agrégation des peptides amyloïdes Aβ _1-42 en oligomères solubles [ 47 , 48 ]. Cette molécule présenterait donc un intérêt pour la prévention et le traitement de la maladie d’Alzheimer. C’est aussi le cas de l’acide bétulinique qui réduit la formation d’oligomères neurotoxiques [ 46 ].

L’administration de gallate d’épigallocatéchine (un polyphénol de théier), un activateur de l’α-sécrétase et un inhibiteur des activités chymotrypsines du protéasome et de l’immunoprotéasome [ 49 , 50 ], et celle de l’acide férulique (un composé phénolique d’origine végétale), un inhibiteur de la β-sécrétase et de l’agrégation des peptides amyloïdes Aβ _1-42 en oligomères solubles [ 51 , 52 ], réduisent certains effets de la maladie d’Alzheimer (le déficit de mémoire de travail spatiale, par exemple) chez des souris génétiquement modifiées pour présenter les symptômes de la maladie (les souris B6.Cg-Tg(APP _swe ,PSEN1dE9)85Dbo /Mmjax) ¹¹ , mais cela reste à confirmer chez l’homme. Ces composés ont également montré des effets bénéfiques sur d’autres aspects de la maladie : la neuroinflammation, le stress oxydant et la synaptotoxicité des oligomères Aβ _1-42 [ 53 , 54 ]. Il a en effet été mis en évidence, chez des souris APP/PS1 traitées par l’acide férulique, une réduction de l’activation de STEP et une amélioration des fonctions cognitives et comportementales [ 54 ]. L’administration chronique d’acide férulique à ces mêmes souris prévient l’activation immunitaire induite par les peptides Aβ _1-42 et la production de radicaux libres et de cytokines inflammatoires [ 52 , 55 , 56 ].

Au niveau de l’hippocampe, les oligomères globulaires solubles ADDL induisent un défaut de signalisation de l’insuline, contribuant ainsi au développement d’une insulinorésistance centrale et de troubles métaboliques par dysfonction mitochondriale [ 57 , 58 ]. L’administration de resvératrol, un polyphénol végétal qui présente des propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires et neuroprotectrices, réduit l’agrégation des peptides amyloïdes Aβ _1-42 dans l’hippocampe de patients présentant une maladie d’Alzheimer et previent le syndrome métabolique en activant la sirtuine régulatrice SIRT-1 ( silent information regulator-1 ) [ 59 ]. Il protège par ailleurs l’intégrité de la barrière hématoencéphalique, altérée chez les patients [ 59 ].

La compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le développement de la maladie d’Alzheimer et l’élaboration de stratégies d’intervention appropriées constituent le fondement d’approches thérapeutiques innovantes. L’implication du système ubiquitine-protéasome dans le processus physiopathologique de la maladie d’Alzheimer offre de nouvelles possibilités d’intervention thérapeutique. Des stratégies de traitement combinées, associant des inhibiteurs de l’immunoprotéasome, des activateurs du protéasome et des modulateurs de l’agrégation des peptides β-amyloïdes pourraient se révéler utiles à l’avenir pour prévenir et traiter la maladie d’Alzheimer.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Les auteurs tiennent particulièrement à remercier les réviseurs anonymes pour leurs remarques et suggestions constructives. Les analyses et conclusions présentées sont celles des auteurs et ne reflètent pas nécessairement les avis de l’institution à laquelle ils appartiennent.