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Le syndrome de Schwartz-Jampel (SJS, OMIM #255800, ORPHA:800) est une affection génétique autosomique récessive ultra-rare (prévalence < 1/1 000 000) qui se caractérise par des manifestations d’allure myotonique et des anomalies ostéo-articulaires.

Si l’histoire a retenu les noms d’Oscar Schwartz et de de Richard S. Jampel, principalement à cause de leur publication de 1962 [ 1 ], d’autres auteurs ont également été associés aux premières descriptions du SJS [2-6]. Schwartz et Jampel étaient deux praticiens américains exerçant dans le même hôpital de Brooklyn, l’un comme pédiatre, l’autre comme ophtalmologue. En 1962, ils rapportent conjointement l’observation d’un frère et d’une sœur nés d’un couple non apparenté et en bonne santé. Ces deux enfants présentaient un blépharophimosis congénital associé à une myopathie, des déformations articulaires et une taille en dessous du troisième percentile [ 1 ]. La composante myotonique du syndrome n’a pas été identifiée à l’époque car il n’avait pas été possible de réaliser un électromyogramme (EMG) chez aucun des enfants. Faute de cet élément capital, les auteurs avaient proposé de classer cette observation originale plutôt dans le groupe des arthrogryposes multiples complexes. Trois ans plus tard, en 1965, Donald C. Aberfeld, exerçant comme neurologue dans le même hôpital new-yorkais, rapporte, en compagnie de confrères orthopédistes, les données cliniques et paracliniques de la même fratrie, cette fois-ci dans la revue Brain, mais en omettant volontairement de citer les travaux de Schwartz et Jampel ! [ 3 ] La comparaison des photographies des deux articles ne laisse aucun doute sur le fait qu’il s’agissait bien des deux mêmes malades. Aberfeld va même jusqu’à revendiquer le fait qu’il s’agit d’un nouveau syndrome comme l’indique le titre de son article - Myotonia, dwarfism, diffuse bone disease and unusual ocular and facial abnormalities – a new syndrome. Les enfants ont grandi, bien que gardant une petite taille. Aberfeld note le caractère strident de leur voix ainsi qu’une incontestable myotonie lors du mouvement volontaire ainsi qu’à la percussion des éminences thénar. Cette fois-ci, un EMG démontre clairement la présence d’anomalies s’apparentant à des phénomènes myotoniques (d’après l’auteur, le son enregistré est comparable à celui d’un bombardier en piqué) avec en plus, un tracé de type interférentiel. La biopsie musculaire s’avère néanmoins non concluante, ne décelant qu’une discrète atrophie des fibres musculaires au caractère non spécifique. Les anomalies articulaires et osseuses sont mieux décrites, et l’hypothèse d’une composante chondrodysplasique conduisant à un nanisme est formulée. En revanche, la piste de l’origine congénitale de l’arthrogrypose est abandonnée, toujours selon Aberfeld, car ces deux enfants étaient, d’après les parents et les professionnels de santé, normaux à la naissance. La sœur cadette décédera brutalement dans un accident de voiture quelque temps après et son autopsie n’apportera pas plus d’information médicale.

Pour des raisons peu claires, seuls les noms de Schwartz et Jampel se sont imposés au fil des ans, même si le SJS continue d’être référencé par certains spécialistes comme le syndrome de Schwartz-Jampel-Aberfeld. D’autres auteurs ont préféré s’en tenir à une terminologie plus descriptive parlant alors de syndrome myotonique chondrodystrophique comme proposée en 1970 par Aberfeld dans le but de couper court à toute polémique. Dans son article publié en 1970 [ 6 ], ce dernier précise que, description clinique et photographies à l’appui, la paternité du syndrome SJS revient en fait à Werner Catel, un éminent spécialiste allemand des anomalies osseuses constitutionnelles en général et des chondrodysplasies en particulier. Ce dernier avait publié dès 1951 un patient au phénotype clinique strictement identique mais ceci dans une revue en langue allemande à faible diffusion et à l’écho par conséquent limité [ 2 ]. Catel avait qualifié les lésions ostéo-articulaires de dysostose endochondrale méta-épiphysaire. Toujours dans le même article de 1970, Aberfeld cite cette-fois Schwartz et Jampel mais pour critiquer leur description de 1962 et en particulier pour contester le caractère congénital du blépharophimosis. Le neurologue américain en a longtemps conçu une certaine amertume comme en témoigne aussi une lettre au vitriol envoyée en 1979 à l’éditeur du journal Annals of Neurology dans laquelle il fustige les travaux d’auteurs canadiens au motif que ces derniers faisaient de nouveau référence exclusivement à Schwartz et à Jampel… [ 7 ]

Figure 1. Une fratrie indienne atteinte d’une forme sévère de syndrome de Schwartz-Jampel. Notez l’asymétrie du blépharophimosis de la soeur ainée, la musculature hyperdéveloppée du jeune frère, et la petite taille des deux (DR J. Andoni Urtizberea).

Figure 1. Une fratrie indienne atteinte d’une forme sévère de syndrome de Schwartz-Jampel. Notez l’asymétrie du blépharophimosis de la soeur ainée, la musculature hyperdéveloppée du jeune frère, et la petite taille des deux (DR J. Andoni Urtizberea).

Tout au long de ces années faites de polémiques, un nombre significatif de publications concernant le SJS ont continué à voir le jour [8-17] en Europe, aux USA et en Afrique, tout particulièrement en Afrique du Sud et en Afrique du Nord. Peter Beighton et Denis Viljoen, deux généticiens spécialistes des malformations osseuses basés à Cape Town, ont été les premiers à décrire le SJS dans des populations noires. Le groupe tunisien de Mongi Ben Hamida, au sein de l’Institut national de neurologie de la Rabta, a également largement contribué à une meilleure connaissance du SJS au Maghreb. Un peu plus à l’Est, Haluk Topaloglu, enfin, jeune neuropédiatre formé à Londres, avait également diagnostiqué de nombreuses familles consanguines en Turquie.

En 1991, un neurologue américain d’Indianapolis, Robert Pascuzzi, compile les données de la littérature de tous les cas de SJS publiés et tente, assez adroitement, de rendre à César ce qui est à César, citant les travaux des auteurs cités précédemment (Catel, Schwartz, Jampel et Aberfeld) tout en promouvant l’appellation, plus neutre, de myotonie chondrodystrophique [ 18 ]. Cette méta-analyse permet également de mieux définir le syndrome avec comme guide le double prisme neuromusculaire et malformatif.

La description des formes ultra-précoces de SJS ont fait, dès 1978, l’objet de vifs débats parmi les experts, certains voulant en faire une entité à part (d’où l’apparition d’une classification binaire entre SJS1 – classique et SJS2 – à début néonatal) ou, au contraire, des variants alléliques de la même maladie.

Les années 90 sont également la période durant laquelle d’importants travaux de cartographie génétique sont entrepris afin d’identifier le gène du SJS. Il fallait, pour cela, collecter l’ADN des patients atteints de SJS, en particulier celui des familles consanguines multiplex afin de cheminer plus vite et plus sûrement sur le génome grâce à la méthode dite du clonage positionnel.

Ces travaux menés par un consortium international avec à sa tête les équipes de l’unité INSERM, ainsi que celles du Généthon et du futur Institut de Myologie de Paris, ont été une première fois couronnés de succès en 1995 avec la découverte du premier locus du SJS dans la région 35-36 du bras court du chromosome 1 par Sophie Nicole au sein du laboratoire INSERM dirigé par Bertrand Fontaine [ 19 ]. En 1995, Giedon propose d’intégrer toutes ces nouvelles données dans une classification du SJS en trois sous-groupes : le SJS1A, le SJS1B et le SJS2 [ 20 ] ( Tableau 1 ) .

Cinq années supplémentaires seront nécessaires pour cloner définitivement le gène du SJS et mettre en évidence les premiers variants de séquence du gène causal du SJS [ 21 ]. HSPG2 , le gène identifié en 2000 par le groupe de Sophie Nicole [ 21 ] et confirmé par un groupe japonais deux ans plus tard [ 22 ], s’est avéré coder le perlecan, une protéine de grande taille située dans la matrice extra-cellulaire des cellules endothéliales et épithéliales. Le fait qu’il s’agisse d’une protéine de structure a été en soi une surprise. SJS1A et SJS1B se sont avérés en relation avec des mutations dans le gène codant cette même protéine de structure. Il a ensuite rapidement été démontré que les formes néonatales de SJS (SJS2 selon la nomenclature en vigueur à l’époque) n’étaient pas liées à ce nouveau gène. Une analyse phénotypique plus poussée a également permis de rapprocher ces dernières d’une autre entité malformative appelée syndrome de Stüve-Wiedemann (SWS). Dans le SWS, les malformations ostéo-articulaires sont plus marquées et plus précoces. Les enfants porteurs du syndrome survivent rarement au-delà de quelques semaines ou mois de vie. Le gène LIFR à l’origine du SWS mais aussi du SJS2, perlécan , sera finalement identifié en 2004 par un autre groupe français sous la direction de Valérie Cormier-Daire [ 23 ]. Avec ces travaux, il est désormais établi que SWS et SJS2 ne font donc finalement qu’un.

La découverte du perlecan, le produit du gène HSPG2, n’a pas levé les doutes sur la physiopathologie du SJS et donc sur la façon de le classer. Comme d’autres pathologies à cheval entre plusieurs organes / systèmes, il est parfois difficile de faire rentrer le SJS dans le cadre des maladies neuromusculaires. Ainsi, et s tricto sensu, le SJS ne fait pas partie des syndromes myotoniques non dystrophiques, à l’inverse des canalopathies musculaires liées aux canaux chlore ou sodium.

Quand bien même il y aurait consensus pour qualifier le SJS de maladie neuromusculaire, la question de savoir s’il correspond à une authentique myotonie, clinique et/ou électrique, continue de faire débat, certains contributeurs n’hésitant pas à le ranger dans les neuromyotonies (cf. aspects physiopathologiques) ou, de façon plus globale, dans les syndromes d’hyperexcitabilité membranaire.

Il n’existe pas officiellement de registre de patients atteints de SJS au niveau national ou international. A ce jour, on estime à environ 150 le nombre de cas de SJS publiés dans le monde. Tous, loin s’en faut, n’ont pas été validés par une étude positive du gène HSPG2 en biologie moléculaire. En France, on estime l’incidence à un nouveau cas tous les deux ans environ et la prévalence à une dizaine de patients régulièrement suivis dans l'hexagone.

La transmission autosomique récessive est la règle dans le SJS et explique pourquoi la prévalence du syndrome est plus élevée dans les zones de forte endogamie comme le sous-continent indien, le Moyen-Orient ou le Maghreb [19, 24-26].

Les cas à transmission autosomique dominante rapportés par quelques auteurs relèvent de l’exception voire, selon certains analystes, d’une erreur de diagnostic [27, 28]. La maladie est observée sous toutes les latitudes, indépendamment de l’origine ethnique. Le fait que le SJS ait été un moment sur-représenté en Afrique du Sud est probablement lié à un biais de recrutement, Peter Beighton et Denis Viljoen ayant développé une authentique passion pour ce syndrome et les patients qui en souffraient [15, 16].

Il faut enfin signaler, dans certaines communautés très endogames, d’authentiques mais rarissimes cas de SJS pseudo-dominants ont été rapportés (communication personnelle). Les patients atteints de SJS passés à l’âge adulte ne sont en effet pas infertiles et il n’est pas exceptionnel que certains d’entre eux fondent une famille.

La complexité et la taille du gène HSPG2 ne facilitent pas le recensement et la validation des diagnostics de SJS à travers le monde même si les techniques de séquençage à haut débit (NGS) rendent cette tâche moins ardue qu’auparavant [29-31]. A contrario , la banalisation du recours au NGS dans l’exploration étiologique des syndromes polymalformatifs non ou mal étiquetés permet d’élargir le spectre phénotypique du SJS en direction de formes moins typiques et/ou moins graves de la maladie.

Le gène HSPG2 est habituellement criblé à l’aide de panels de gènes (panel « myotonies », panel neuromusculaire large, panel « dysplasies osseuses », panel « nanisme », etc.) ou d’une étude en exome entier. Le séquençage complet en Sanger du seul gène HSPG2 a vécu, car chronophage et paradoxalement plus onéreux que le NGS. Une étude de la ségrégation familiale des variants de séquence potentiellement pathologiques est fortement recommandée tant les polymorphismes bénins de HSPG2 sont fréquents du fait de la grande taille du gène.

Des études fonctionnelles sont parfois utilisées pour valider les résultats de biologie moléculaire dont la signification reste équivoque. Elles consistent, en autres, à étudier l'expression du perlécan dans les fibroblastes. Ces analyses complémentaires relèvent néanmoins de la recherche et non de la routine.

Toutes sortes de variants du gène HSPG2 ont été rapportées [32, 33]. Les mutations faux-sens existant à l’état homozygote ou hétérozygote composite sont les plus fréquentes. Les délétions tronquantes du gène ne sont pas exceptionnelles tout comme les mutations introniques. Il n’existe pas à proprement parler de réelle corrélation génotype-phénotype. L’interprétation des variants du gène HSPG2 reste globalement un exercice délicat. Les cas avec un seul variant HSPG2 identifié malgré un phénotype SJS indiscutable sont assez fréquents.

HSPG2, le gène en cause dans le SJS, code le perlécan ( heparan-sulfate-proteoglycan) , une protéoglycane ubiquitaire située au niveau des lames basales. Le gène est constitué de 97 exons correspondant à une taille de 120 kilobases. HSPG2 code une protéine composée de 4 391 acides aminés. Le perlécan a un poids naturel de 467 kDa auquel s’ajoute le poids de résidus 3-4 glycosaminoglycanes. L’ensemble, d’un poids moléculaire total de 750 kDa, constitue une des principales molécules monomériques de la matrice-extracellulaire [34-39]. Le gène lui-même est très conservé dans l’évolution comme en témoignent de nombreuses homologies de séquence entre différentes espèces.

Le perlécan contient cinq domaines (de I à V) composés d’éléments répétitifs en tandem, d’où la référence au terme de « perle ». Les gènes orthologues de HSPG2 ont été décrits chez le ver C.elegans (Unc-52) et chez la drosophile ( Trol ). Les fonctions du perlécan sont multiples et encore mal connues. Ce dernier jouerait un rôle important dans le développement, la réparation tissulaire et la morphogenèse, tout particulièrement au niveau du cartilage. L’invalidation complète du gène HSPG2 chez la souris est létale pendant la période embryonnaire du fait de malformations du cerveau et du cœur mais aussi d’hémorragies dans plusieurs tissus et organes. Plusieurs modèles hypomorphes du SJS ont été développés chez la souris. Dans l’un deux, un défaut de maturation des terminaisons nerveuses a été noté ainsi que l’apparition, plus tardive, d’une neuropathie et d’une dystrophie musculaire [ 40 ].

Des mutations de HSPG2 sont en pathologie humaine à l’origine de deux maladies héréditaires : le SJS d’une part et la dysplasie segmentaire de type Silverman-Handmaker (DDSH, OMIM#224410) de l’autre. Le DDSH est une variante exceptionnellement rare, plus sévère et rapidement létale, du SJS dans laquelle le perlécan n’est pas sécrété du tout [ 41 ].

Les mécanismes de l’hyperexcitabilité membranaire sont encore mal connus. Deux théories, possiblement complémentaires, ont été développées jusqu’à présent. Dans la première, le perlécan interagirait au niveau de la jonction neuromusculaire en fixant d’un côté les molécules d’acétylcholinestérase et de l’autre celles du dystroglycane. Le dysfonctionnement secondaire de l’acétylcholine-estérase empêcherait la dégradation physiologique de l’acétylcholine et abaisserait ainsi le seuil de sensibilité du récepteur à l’acétylcholine [ 42 ]. Dans la seconde, le perlécan pourrait agir directement sur les canaux ioniques sodium et chlore en perturbant leur fonction.

Ce n’est généralement pas dans les premiers jours ou semaines de vie que le diagnostic de SJS est évoqué. Du fait des différents modes d’entrée et d’expression de la maladie, les enfants atteints de SJS sont amenés, le cas échéant, à consulter plusieurs spécialistes : l’ophtalmologue, du fait d’anomalies oculaires qui deviennent évidentes au fil des années, un généticien du fait de l’aspect dysmorphique du visage et/ou de la constatation d’un retard de croissance staturale, un orthopédiste du fait d’une dysplasie de hanches précoce ou de troubles de la marche, ou enfin un pédiatre généraliste. Il est rare que le neuropédiatre soit sollicité d’emblée sauf en cas de syndrome myotonique au premier plan. Les formes très précoces de SJS peuvent être vues en néonatalogie mais ce cas de figure reste exceptionnel.

La conjonction des signes cliniques suffit à évoquer très fortement le diagnostic, notamment la dysmorphie faciale caractéristique avec blépharophimosis, la petite taille et les déformations ostéo-articulaires. En revanche, la myotonie peut être très discrète ou absente, surtout chez les plus jeunes, comme rapporté antérieurement. ce n'est donc pas un élément très fort pour affirmer ou infirmer le diagnostic.

La dysmorphie faciale a une origine double. Comme résultat de la contraction permanente du muscle, on observe un faciès figé des enfants, volontiers qualifié de rire sardonique (en référence à au « sourire amer » d’Ulysse lors d’une étape de son périple odysséen), avec un rétrécissement des fentes palpébrales et le blépharophimosis, et un même phénomène de rétrécissement au niveau du muscle orbicularis oris avec un aspect de lèvres pincées. Un menton plissé et une dystopie canthale complètent souvent le syndrome dysmorphique. D’autres anomalies oculaires sont plus rarement rapportées : microphtalmie, micro-cornée, cataracte juvénile et myopie. En revanche, une rétro-micrognathie, des oreilles décollées à implantation basse ainsi que d’autres malformations ostéo-articulaires du visage sont à mettre plutôt sur le compte du processus chondrodysplasique.

L’apparition de la myotonie est insidieuse et se fait sur plusieurs semaines ou mois. Elle est à rechercher en priorité au niveau des mains et des paupières (blépharospasme). Elle peut être plus subtile à détecter et n’être visible que lors de la percussion des masses musculaires (éminence thénar, muscles radiaux ou autres). Elle s’accompagne d’une hypertrophie musculaire parfois impressionnante d’où un aspect pseudo-herculéen très évocateur. Cet aspect est d’autant plus visible que le tissu sous-cutané est souvent de faible épaisseur chez ces patients. La myotonie n’est ni aggravée par le froid ni améliorée par l’échauffement. Chez certains patients, on peut noter une faiblesse musculaire mais celle-ci est rarement progressive. De façon générale, il est souvent difficile de faire la part du déficit musculaire, de la myotonie et des malformations articulaires dans la limitation des mouvements.

Les troubles ostéo-articulaires sont très variés dans le SJS. Au niveau des membres, on note classiquement des anomalies de développement au niveau des hanches, des coudes et des genoux. Celles-ci sont à l’origine d’enraidissements articulaires ou, beaucoup plus rarement, de recurvatum multiples. Les os longs sont volontiers arqués. Quant au rachis, il est le siège d’une dysplasie vertébrale épiphysaire d’importance variable et, assez souvent, d’une cypho-scoliose associée. Le tout aboutit à des troubles de la marche, et à des déformations des membres, du rachis et du thorax, et à un nanisme.

Une atteinte respiratoire est à redouter en cas de déformations thoracique/rachidienne importantes avec comme corollaire, des infections pulmonaires à répétition. Un syndrome d’apnées du sommeil peut venir, le cas échéant, majorer ces troubles.

D’autres signes moins fréquents ont été rapportés dans le SJS : stridor laryngé, palais ogival, hernies inguinales ou ombilicales, micro-orchidie…

Les personnes atteintes de SJS ont, sauf exception, une intelligence et une cognition normales. Du fait de leur dysmorphie et de leur petite taille, beaucoup d’entre elles souffrent toutefois de stigmatisation sociale et d’isolement, le tout pouvant conduire à des troubles de l’humeur réactionnels (dépression, autres).

Le bilan initial comporte une examen physique complet à la recherche des signes cardinaux qui caractérisent le SJS : la dysmorphie faciale, le blépharophimosis, avec ou sans blépharospasme, le nanisme, la rigidité articulaire, la myotonie et l’hypertrophie des masses musculaires.

Le bilan doit comporter :

- un bilan radiologique complet (radios du rachis, du thorax et des membres, âge osseux) afin d’apprécier tout signe de dysplasie, en particulier au niveau des hanches et des vertèbres.

- les taux des créatine-phospho-kinase (CPK) sont en général normaux ou modérément augmentés. Il n’existe pas d’autres marqueurs biologiques dans le SJS à ce jour. Le bilan phospho-calcique et les dosages hormonaux ne révèlent pas d’anomalie.

- les études électrophysiologiques sont difficiles à réaliser, surtout chez les tout-petits. L’EMG est le plus souvent très contributif en montrant des décharges répétitives complexes mais sans variations crescendo ou decrescendo comme celles observées dans les myotonies vraies. Ces tracés évoquent plus une hyperexcitabilité membranaire qu’une véritable myotonie. Cette activité persiste au repos, lors du sommeil et même lors d’une anesthésie générale induite par les curares. Un pattern de type I a été mis en évidence dans une fratrie atteinte de SJS grâce à un protocole EMG d'exercice court. De façon générale, rappelons, s’il en était besoin, que l’EMG ne fait pas partie des outils de suivi, une fois le diagnostic initial de SJS posé. En revanche, tester les parents en EMG au moment du bilan initial, fait partie des pratiques acceptables, surtout s’il s’agit d’éliminer un autre syndrome myotonique (dystrophie myotonique de type 1, myotonie congénitale).

- la biopsie musculaire n’a pas d’intérêt diagnostique sauf pour éliminer une autre pathologie neuromusculaire. Les lésions rapportées par différents auteurs sont peu ou pas spécifiques.

- une biopsie de peau peut être utile dans le but de cultiver des fibroblastes qui serviront, si nécessaire, à étudier la l'expression du perlécan.

- le dosage sur buvard de l’activité de la maltase acide doit être systématique, la maladie de Pompe pouvant mimer, sur certains points, un SJS (décharges complexes répétitives surtout au niveau des muscles paraspinaux, hypertrophie musculaire).

- les épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR) sont recommandées, a fortiori s’il existe une déformation thoracique. Elles permettent de détecter précocement une baisse de la capacité vitale respiratoire, signe d’une insuffisance respiratoire chronique débutante, et de rechercher une hypoventilation alvéolaire notamment nocturne (intérêt de l’oxymétrie nocturne).

- du fait de la grande fréquence des anomalies dentaires et maxillaires, l'avis d'un dentiste, d'un chirurgien maxillo-facial ou d'un orthodontiste est vivement conseillé. Un panoramique dentaire, voire une reconstruction en 3D des os de la face, permettront d’évaluer le degré de malocclusion et la présence de malformations dentaires.

- l’étude du gène HSPG2 est recommandée pour conforter le diagnostic mais peut s’avérer complexe à interpréter ( cf . supra).

Figure 2. Une forme de SJS peu sévère avec dysmorphie faciale modérée et discrète dysplasie de l’articulation coxo-fémorale (DR J. Andoni Urtizberea).

Figure 2. Une forme de SJS peu sévère avec dysmorphie faciale modérée et discrète dysplasie de l’articulation coxo-fémorale (DR J. Andoni Urtizberea).

Dans la forme classique du SJS, le doute est rarement permis. Encore faut-il avoir le réflexe de penser à ce syndrome ultra-rare devant un faciès très évocateur associé à une petite taille, une myotonie et une musculature hyper développée.

Le problème se pose encore plus dans les formes incomplètes ou de sévérité intermédiaire qui peuvent conduire à une longue errance diagnostique. La dysmorphie peut être plus discrète tout comme les phénomènes myotoniques. Le faciès figé ou le rire sardonique par exemple ne sont pas l’apanage du SJS. On peut l’observer dans le tétanos, l’intoxication à la strychnine ou encore dans la maladie de Wilson.

Par ailleurs, certains patients ont une taille et des articulations coxo-fémorales normales. Il faut alors discuter d’autres diagnostics en fonction de la porte d’entrée.

Si la myotonie est au premier plan, les autres étiologies à éliminer en priorité sont les dystrophies myotoniques (avant tout, la forme congénitale de maladie de Steinert) et les myotonies non-dystrophiques (plus la myotonie de Becker, par définition autosomique récessive, que la maladie de Thomsen à transmission autosomique dominante). La paramyotonie congénitale pourrait également donner le change avec un SJS mais le caractère aggravant du froid n’existe pas chez ce dernier. De façon générale, un aspect pseudo-herculéen est fréquent dans les myotonies congénitales mais aussi dans la myopathie liée au gène codant la myostatine.

Comme vu plus haut, et si l’on considère que les anomalies EMG observées ne relèvent pas d’une vraie myotonie dans le SJS, les autres causes génétiques d’hyperexcitabilité de la membrane musculaire ou d’hyperactivité musculaire continue sont à considérer (pathologies liées à HINT1, maladie de Brody, autres). Des études électrophysiologiques complémentaires (protocoles d’exercice de longue et courte durée) peuvent être utiles avant le retour des analyses moléculaires. In fine , les tests génétiques (panel de gènes « syndromes myotoniques », autres) permettent en général de lever le doute avec ces diagnostics alternatifs, à la nuance près que la recherche de la maladie de Steinert requiert un test spécifique (recherche d’une expansion de triplets nucléotidiques CTG) non couvert par les techniques actuelles de NGS.

Si les troubles orthopédiques sont le motif principal de consultation, le praticien sera amené, avant l’obtention des résultats des tests génétiques, à discuter des autres malformations osseuses constitutionnelles au premier rang desquels figurent le syndrome de Kniest et le syndrome de Pyle. En cas de forme précoce et gravissime, comme déjà évoqué, le SWS a une base moléculaire distincte (mutation du gène LIFR ). En revanche, des études génétiques récentes ont permis d’affirmer que la dysplasie squelettique de Burton, tout comme la dysplasie de type Catel-Hempel, correspondaient en fait à d’authentiques SJS. Les subluxations ou luxations complètes de hanche peuvent également évoquer une épiphysiolyse (maladie de Legg-Perthes-Calvé) ou les conséquences d’une myopathie congénitale. Une mucopolysaccharidose de type Morquio peut être également discutée d’autant que des cas de SJS avec syndrome du canal carpien associé ont été rapportés. De manière générale, les autres causes de nanisme et de dysplasie osseuse sont à évoquer font désormais l’objet d’études NGS sur panels de gènes.

Quant à la dysmorphie faciale, elle peut faire évoquer celle décrite dans le syndrome de Freeman-Sheldon.

Les patients atteints de SJS nécessitent un suivi médical régulier, et ce tout au long de leur existence. Une fois passée la phase diagnostique, les enfants les plus jeunes requièrent des visites de suivi au minimum semestrielles tout au long de la croissance. Chez les adultes stabilisés, l’intervalle entre deux visites de contrôle peut être plus espacé. Selon les cas et en fonction de l’offre de soins locale, les malades sont généralement suivis dans des centres de référence ou de compétence pour maladies rares, en particulier ceux dédiés à la pathologie neuromusculaire (filière FILNEMUS) ou aux pathologies osseuses constitutionnelles rares (filière OSCAR). En particulier, le centre de référence pour les canalopathies musculaires de la Salpêtrière a une grande expérience dans le domaine.

Dans ces consultations ou centres spécialisés, l’approche se doit d’être pluridisciplinaire, la priorité étant donnée à l’évaluation de la myotonie, des troubles orthopédiques et des répercussions possibles au niveau respiratoire et au niveau oculaire. L’avis du psychologue est également primordial, surtout dans cette pathologie très souvent stigmatisante du fait du nanisme et de la dysmorphie faciale. L’accompagnement des patients atteints de SJS et de leurs familles peut se faire avec les référents parcours santé (RPS) de l’AFM-Téléthon, cette dernière reconnaissant le syndrome de Schwartz-Jampel comme une maladie neuromusculaire à part entière.

Logiquement, le SJS a d’abord été décrit dans la population pédiatrique. Les formes de l’adolescence ou de l’adulte sont rarement publiées et correspondent toujours à des enfants atteints de SJS ayant grandi et/ou ayant connu de très longues périodes d’errance diagnostique.

Il faut tenir compte des trois composantes essentielles de la maladie pour imaginer comment les patients diagnostiqués dans l’enfance vont évoluer.

Beaucoup de malades atteints de SJS ont un risque important de perdre la marche, non pas tant du fait de la faiblesse musculaire que des déformations articulaires et de l'enraidissement qui en découle. Les rétractions sont volontiers progressives jusqu’à l’adolescence puis ont tendance à se stabiliser.

L’atteinte oculaire, traitée ou non traitée, est rarement évolutive en tant que telle, tout comme la dysmorphie faciale laquelle aurait même tendance à s’estomper un peu avec le temps. Pour autant, le blépharophimosis peut parfois mettre en jeu le pronostic visuel. Quant à la myotonie, elle a nettement tendance à s’amender après l’adolescence à la différence de l’hypertrophie musculaire qui semble persister plus longtemps.

Les complications cardiaques ne sont pas décrites dans le SJS ce qui ne dispense pas de les rechercher à titre systématique au moment du diagnostic puis lors du suivi.

Sauf complication intercurrente, les patients atteints de SJS semblent avoir une espérance de vie dans la norme, en tout cas dans la forme classique du syndrome.

En l’absence de traitement curatif, la prise en charge dans le SJS vise : - à préserver l’autonomie, notamment au niveau des déplacements, - à diminuer autant que faire se peut les phénomènes myotoniques, - à préserver la vision et enfin, - à favoriser le développement neurocognitif de l’enfant concerné, gage de réussite d’une bonne intégration familiale, scolaire et sociétale. Cette approche symptomatique ne fait pas encore l’objet de recommandations officielles, sans doute au vu de la rareté de ce syndrome. En France, il n’existe pas encore de Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) pour le syndrome de Schwartz-Jampel. Le sujet est rarement abordé dans les congrès internationaux dédiés aux pathologies neuromusculaires. De ce point de vue, le seul workshop organisé en 2001 par l’European Neuromuscular Centre (ENMC) fait figure d’exception [ 43 ]. Cet atelier s’était attaché plus aux aspects moléculaires et physiopathologiques de la maladie qu’aux questions de prise en charge.

Les familles concernées par le SJS et éparpillées à travers le monde n’hésitent pas à partager leurs expériences personnelles sur les réseaux sociaux, en particulier par l’intermédiaire du Schwartz-Jampel Group hébergé par Metavers et qui revendique jusqu’à 300 membres, patients, familles et amis inclus.

Peu de cliniciens et/ou de chercheurs se consacrent actuellement au SJS. Après la période, quelque peu euphorique, de la découverte du gène HSPG2 en 2000, on constate un tarissement progressif des publications scientifiques sur le sujet. Le nombre de projets de recherche est également en berne (aucune étude récente concernant le SJS n’est recensée ni sur le site clinicaltrials.gov ni sur celui de l’Agence Nationale de la Recherche [ANR]). Une équipe de chercheurs du Texas dédiée à l’étude de la matrice extra-cellulaire continue toutefois à s’intéresser au perlécan et à ses fonctions. Des chercheurs chinois ont mis au point des cellules souches pluripotentes issues de patients atteints de SJS avec lesquelles ils ont pu récemment montrer que l’hyperexcitabilité se situait plus au niveau du muscle que des terminaisons nerveuses [ 46 ].

À notre connaissance, il n’y a pas non plus de laboratoire pharmaceutique impliqué dans un quelconque développement thérapeutique. Il est vrai que le SJS reste ultra-rare et qu’il ne s’agit pas, sauf exception, d’une affection mortelle. Les questions qu’il pose néanmoins au niveau physiopathologique et thérapeutique devraient pourtant susciter un certain intérêt. Parmi les pistes envisageables, et purement théoriques à ce stade, on peut citer la mise au point de médicaments plus efficaces sur la myotonie, la thérapie de transfert de gène (mais la grande taille de HSPG2 semble rédhibitoire à ce niveau), ou l’application de molécules agissant sur l’épissage du gène.

En attendant ces développements, plusieurs projets concrets pourraient être proposés comme la création d’un registre international de patients atteints de SJS, un protocole d’histoire naturelle de la maladie, et des collaborations entre cliniciens et chercheurs au sein d’un nouveau groupe de travail promu récemment par la filière FILNEMUS et consacré à la recherche translationnelle sur la matrice extra-cellulaire.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Sophie Nicole, Bertrand Fontaine et Savine Vicart pour l’ensemble de leurs travaux dans le domaine. Veena Kalra et Vish Wisvanathan pour l’iconographie.