L’Expertise collective Inserm1 apporte un éclairage scientifique sur un sujet donné dans le domaine de la santé à partir de l’analyse critique et de la synthèse de la littérature scientifique internationale. Elle est réalisée à la demande d’institutions souhaitant disposer des données récentes issues de la recherche utiles à leurs processus décisionnels en matière de politique publique. L’Expertise collective Inserm doit être considérée comme une étape initiale, nécessaire mais le plus souvent non suffisante, pour aboutir aux prises de décision. Les conclusions apportées par les travaux d’expertise collective contribuent, mais ne peuvent se substituer, au débat des professionnels concernés ou au débat de société si les questions traitées sont particulièrement complexes et sensibles.

L’Expertise collective Inserm peut être complétée, à la demande d’un commanditaire, par une expertise « opérationnelle » qui s’intéresse à l’application des connaissances et recommandations en tenant compte de facteurs contextuels (programmes existants, structures, acteurs, formations...). Ce type d’expertise sollicite la participation d’acteurs de terrain susceptibles de répondre aux aspects de faisabilité, de représentants d’administrations ou institutions chargées de promouvoir les applications dans le domaine concerné, d’experts ayant participé aux expertises, de représentants d’associations de patients. La mise en commun de cultures et d’expériences variées permet une approche complémentaire à l’expertise collective dans un objectif d’opérationnalité. De même, différents travaux (recommandations de bonnes pratiques, audition publique...) conduits sous l’égide de la Haute autorité de santé (HAS) peuvent faire suite à une expertise collective Inserm.

L’expertise collective est une mission de l’Inserm depuis 1994. Une soixantaine d’expertises collectives ont été réalisées dans de nombreux domaines de la santé. L’Institut est garant des conditions dans lesquelles l’expertise est réalisée (exhaustivité des sources documentaires, qualification et indépendance des experts, transparence du processus).

Le Centre d’expertise collective Inserm organise les différentes étapes de l’expertise depuis la phase d’instruction jusqu’aux aspects de communication du rapport avec le concours des services de l’Inserm. L’équipe du Centre d’expertise collective constituée d’ingénieurs, de chercheurs et d’un secrétariat assure la recherche documentaire, la logistique et l’animation des réunions d’expertise, et contribue à la rédaction scientifique et à l’élaboration des produits de l’expertise. Des échanges réguliers avec d’autres organismes publics (EPST) pratiquant le même type d’expertise collective ont permis de mettre en place des procédures similaires.

La phase d’instruction permet de définir la demande avec le commanditaire, de vérifier qu’il existe bien une littérature scientifique accessible sur la question posée et d’établir un cahier des charges qui précise le cadrage de l’expertise (état des lieux du périmètre et des principales thématiques du sujet), sa durée et son budget à travers une convention signée entre le commanditaire et l’Inserm.

Au cours de cette phase d’instruction sont également organisées par l’Inserm des rencontres avec les associations de patients pour prendre connaissance des questions qu’elles souhaitent voir traitées et des sources de données dont elles disposent. Ces informations seront intégrées au programme scientifique de l’expertise. Pour certains sujets, un échange avec des partenaires industriels s’avère indispensable pour avoir accès à des données complémentaires inaccessibles dans les bases de données.

Un comité de suivi constitué de représentants du commanditaire et de l’Inserm est mis en place. Il se réunit plusieurs fois au cours de l’expertise pour suivre la progression du travail des experts, évoquer les difficultés éventuelles rencontrées dans le traitement des questions, veiller au respect du cahier des charges et examiner d’éventuels nouveaux éléments du contexte réglementaire et politique utiles pour le travail en cours. Le comité est également réuni en fin d’expertise pour la présentation des conclusions de l’expertise avant l’établissement de la version finale du rapport.

Pour les expertises traitant de sujets sensibles, une cellule d’accompagnement est également mise en place qui réunit des représentants de la Direction générale de l’Inserm, du conseil scientifique, du comité d’éthique de l’Inserm, du département de la communication, des chercheurs en sciences humaines et sociales et des spécialistes d’histoire des sciences. Cette cellule a pour rôle de repérer au début de l’expertise les problématiques susceptibles d’avoir une forte résonance pour les professionnels concernés et pour la société civile et de suggérer l’audition de professionnels des domaines connexes, de représentants de la société civile et d’associations de patients. En bref, il s’agit de prendre la mesure de la perception que les différents destinataires pourront avoir de l’expertise. Avant la publication de l’expertise, la cellule d’accompagnement porte une attention particulière à la façon dont la synthèse et les recommandations sont rédigées incluant si nécessaire l’expression de différents points de vue. En aval de l’expertise, la cellule a pour mission de renforcer et d’améliorer la diffusion des résultats de l’expertise en organisant par exemple des colloques ou séminaires avec les professionnels du domaine et les acteurs concernés ou encore des débats publics avec les représentants de la société civile. Ces échanges doivent permettre une meilleure compréhension et une appropriation de la connaissance issue de l’expertise.

Le cahier des charges, établi avec le commanditaire, est traduit en une liste exhaustive de questions scientifiques correspondant au périmètre de l’expertise avec l’aide de scientifiques référents du domaine appartenant aux instances de l’Inserm. Les questions scientifiques permettent d’identifier les disciplines concernées et de construire une arborescence de mots clés qui servira à une interrogation systématique des bases de données biomédicales internationales. Les articles et documents sélectionnés en fonction de leur pertinence pour répondre aux questions scientifiques constituent la base documentaire qui sera transmise aux experts. Il sera demandé à chacun des membres du groupe de compléter tout au long de l’expertise cette base documentaire.

Des rapports institutionnels (parlementaires, européens, internationaux...), des données statistiques brutes, des publications émanant d’associations et d’autres documents de littérature grise sont également repérés (sans prétention à l’exhaustivité) pour compléter les publications académiques et mis à la disposition des experts. Il leur revient de prendre en compte, ou non, ces sources selon l’intérêt et la qualité des informations qu’ils leur reconnaissent. Enfin, une revue des principaux articles de la presse française est fournie aux experts au cours de l’expertise leur permettant de suivre l’actualité sur le thème et sa traduction sociale.

Le groupe d’experts est constitué en fonction des compétences scientifiques nécessaires à l’analyse de l’ensemble de la bibliographie recueillie et à la complémentarité des approches. L’Expertise collective Inserm étant définie comme une analyse critique des connaissances académiques disponibles, le choix des experts se fonde sur leurs compétences scientifiques, attestées par leurs publications dans des revues à comité de lecture et la reconnaissance par leurs pairs. La logique de recrutement des experts fondée sur leur compétence scientifique et non leur connaissance du terrain est à souligner, dans la mesure où il s’agit d’une source récurrente de malentendus lors de la publication des expertises.

Les experts sont choisis dans l’ensemble de la communauté scientifique française et internationale. Ils doivent être indépendants du partenaire commanditaire de l’expertise et de groupes de pression reconnus. La composition du groupe d’experts est validée par la Direction générale de l’Inserm.

Plusieurs scientifiques extérieurs au groupe peuvent être sollicités pour apporter ponctuellement leur contribution sur un thème particulier au cours de l’expertise.

Le travail des experts dure de 12 à 18 mois selon le volume de littérature à analyser et la complexité du sujet.

Avant la première réunion, les experts reçoivent un document explicatif de leur mission, le programme scientifique (les questions à traiter), le plan de travail, la base bibliographique de l’expertise établie à ce jour ainsi que les articles qui leur sont plus spécifiquement attribués selon leur champ de compétence.

Au cours de la première réunion, le groupe d’experts discute la liste des questions à traiter, la complète ou la modifie. Il examine également la base bibliographique et propose des recherches supplémentaires pour l’enrichir.

Au cours des réunions, chaque expert est amené à présenter oralement son analyse critique de la littérature sur l’aspect qui lui a été attribué dans son champ de compétence en faisant la part des acquis, incertitudes et controverses du savoir actuel. Les questions, remarques, points de convergence ou de divergence suscités par cette analyse au sein du groupe sont pris en considération dans le chapitre que chacun des experts rédige. Le rapport d’analyse, regroupant ces différents chapitres, reflète ainsi l’état de l’art dans les différentes disciplines concernées par le sujet traité. Les références bibliographiques utilisées par l’expert sont citées au sein et en fin de chapitre.

Une synthèse reprend les grandes lignes de l’analyse de la littérature et en dégage les principaux constats et lignes de force. Certaines contributions d’intervenants extérieurs au groupe peuvent être résumées dans la synthèse.

Cette synthèse est plus spécifiquement destinée au commanditaire et aux décideurs dans une perspective d’utilisation des connaissances qui y sont présentées. Son écriture doit donc tenir compte du fait qu’elle sera lue par des non scientifiques.

Dès la publication du rapport, cette synthèse est mise en ligne sur le site Web de l’Inserm. Elle fait l’objet d’une traduction en anglais qui est accessible sur le site du NCBI/NLM (National Center for Biotechnology Information de la National Library of Medecine) et Sinapse (Scientific INformAtion for Policy Support in Europe, site de la Commission Européenne).

À la demande du commanditaire, certaines expertises collectives s’accompagnent de « recommandations ». Deux types de « recommandations » sont formulés par le groupe d’experts. Des « principes d’actions » qui s’appuient sur un référentiel scientifique validé pour définir des actions futures en santé publique (essentiellement en dépistage, prévention et prise en charge) mais qui en aucun cas ne peuvent être considérés comme des recommandations « opérationnelles » dans la mesure où les éléments du contexte économique ou politique n’ont pas été pris en compte dans l’analyse scientifique. Des « axes de recherche » sont également proposés par le groupe d’experts pour combler les lacunes de connaissances scientifiques constatées au cours de l’analyse. Là encore, ces propositions ne peuvent être considérées comme des recherches « prioritaires » sans une mise en perspective qu’il revient aux instances concernées de réaliser.

Pour certaines expertises traitant de sujets sensibles, une note de lecture critique est demandée à plusieurs grands « lecteurs » choisis pour leurs compétences scientifiques ou médicales, exerçant des fonctions d’animation ou d’évaluation dans des programmes de recherche français ou européens ou encore participant à des groupes de travail ministériels. De même, le rapport et la synthèse (et recommandations) peuvent être soumis à des personnalités ayant une bonne connaissance du « terrain » et susceptibles d’appréhender les enjeux socioéconomiques et politiques des connaissances (et propositions) qui sont présentées dans l’expertise.

Un séminaire ouvert à différents milieux concernés par le thème de l’expertise (associations de patients, associations professionnelles, syndicats, institutions...) permet une première mise en débat des conclusions de l’expertise. C’est à partir de cet échange que peut être établie la version finale du document de synthèse intégrant les différents points de vue qui se sont exprimés.

But : L’objectif de cette étude est d’évaluer les propriétés toxiques vis-à-vis du développement pré-natal de la substance testée, c’est-à-dire les effets sur la mère, les pertes pré- ou post-implantatoires, la mortalité fœtale, les anomalies structurelles ou les altérations de croissance du fœtus.

Animaux d’expérience : Il est demandé au moins deux espèces (rongeurs et non rongeurs), généralement le rat et le lapin. Il est conseillé d’utiliser un nombre suffisant d’animaux pour pouvoir autopsier environ 20 femelles présentant un point d’implantation.

Programmes expérimentaux : La substance testée est administrée aux femelles gravides, pendant la période d’organogenèse : de l’implantation jusqu’à la veille du sacrifice.

La mère est sacrifiée environ 1 jour avant la parturition. Les fœtus sont extraits par césarienne pour éviter une sélection naturelle de la mère (élimination des nouveau-nés malformés ou morts nés).

En règle générale, on doit disposer d’au moins 3 groupes de traitement et 1 groupe témoin. Sous certaines conditions, un essai limite peut être réalisé.

Observations :

- pendant l’étude :

- examen terminal de la mère :

- examen terminal des fœtus :

Rapport et données : Les résultats doivent être évalués d’après les effets observés chez les fœtus et les mères et en fonction de l’incidence et de la sévérité des effets, d’une relation dose-réponse, des doses auxquelles on observe des effets et doivent permettre de déterminer une dose sans effet toxique pour le développement et pour les mères.

But : L’objectif de cette étude est d’évaluer les effets d’une substance testée sur les performances de reproduction des mâles et des femelles, telles que la fonction génitale, le cycle œstral, le comportement lors de l’accouplement, la conception, la gestation, la parturition, la lactation et le sevrage.

Animaux d’expérience : Au moins une espèce, généralement le rat. Il est conseillé d’utiliser un nombre suffisant d’animaux afin d’obtenir au moins 20 femelles gravides.

Programmes expérimentaux : Le traitement doit être appliqué en phase de gamétogenèse, avant l’accouplement : 3 semaines pour le rat femelle et 10 semaines pour le rat mâle. Les animaux sont identifiés et accouplés selon un rapport 1 : 1 (un mâle pour une femelle) ou 1 : 2 (un mâle pour deux femelles). Le traitement se poursuit pendant l’accouplement, puis jusqu’au sevrage des nouveau-nés pour les femelles. Les mâles sont sacrifiés après l’accouplement et les femelles après le sevrage.

En règle générale, on doit disposer d’au moins 3 groupes de traitement et 1 groupe témoin. Sous certaines conditions, un essai limite peut être réalisé.

Observations :

- Pendant l’étude :

- Après la naissance :

- Examen terminal :

Rapport et données : Les résultats doivent être évalués d’après les effets observés et en fonction des doses auxquelles on observe des effets (anomalies, fertilité, modification de poids, mortalité) et doivent permettre de déterminer la dose sans effet. Ces études doivent fournir une estimation satisfaisante d’une dose sans effet toxique et permettre d’évaluer les effets nocifs sur la reproduction, la parturition, la lactation et la croissance postnatale des nouveau-nés.

But : L’objectif de cette étude est d’évaluer les effets d’une substance testée sur l’intégrité et le fonctionnement des appareils reproducteurs mâles et femelles, notamment la fonction gonadique, le cycle œstral, le comportement à l’égard de l’accouplement, la conception, la gravité, la mise-bas, la lactation, le sevrage ainsi que la croissance et le développement de la descendance. L’étude peut aussi montrer les effets de la substance sur la morbidité et la mortalité néonatales, fournir des données préliminaires sur la toxicité prénatale et postnatale pour le développement de la descendance et orienter des essais ultérieurs. Cette ligne directrice étudie non seulement la croissance et le développement de la génération F1, mais évalue aussi l’intégrité et le fonctionnement des appareils reproducteurs mâles et femelles, ainsi que la croissance et le développement de la génération F2. Il est possible d’obtenir des informations supplémentaires sur la toxicité pour le développement et les déficits fonctionnels, en complétant le présent protocole d’après les lignes directrices se rapportant à la toxicité pour le développement et/ou à la neurotoxicité pour le développement, ou, en étudiant ces effets dans le cadre d’autres essais, en utilisant les lignes directrices appropriées.

Animaux d’expérience : Au moins une espèce, généralement le rat. Il est conseillé d’utiliser un nombre suffisant d’animaux afin d’obtenir au moins 20 femelles gravides.

Programmes expérimentaux : La substance d’essai est administrée durant la phase de gamétogenèse avant l’accouplement : durant plusieurs cycles œstraux pour la femelle et un cycle de spermatogenèse complet pour le mâle (70 jours chez le rat ; 56 jours chez la souris). Les animaux sont identifiés et accouplés selon un rapport 1 : 1 (un mâle pour une femelle) ou 1 : 2 (un mâle pour deux femelles). Les animaux parents (génération P) continuent à être traités pendant la période d’accouplement (mâles et femelles), de gravidité et jusqu’au sevrage des nouveau-nés (femelle uniquement). Après le sevrage, les nouveau-nés (génération F1) sont eux aussi traités puis accouplés entre eux (mâle et femelle de portées différentes). La procédure ensuite est identique à celle appliquée aux animaux parents jusqu’à la production d’animaux de la deuxième génération (génération F2).

En règle générale, on doit disposer d’au moins 3 groupes de traitement et 1 groupe témoin. Sous certaines conditions, un essai limite peut être réalisé.

Observations :

- pendant l’étude :

- après la naissance :

- examen terminal :

Rapport et données : Les résultats doivent être évalués en fonction des effets observés, des doses auxquelles on observe des effets (anomalies, fertilité, modification de poids, mortalité). Ils permettent de déterminer la dose sans effet. Ainsi on peut évaluer les effets sur la reproduction, la parturition, l’allaitement, la croissance postnatale et la maturation sexuelle des nouveau-nés.

But : L’objectif de cette étude est d’obtenir une première série d’informations sur les effets possibles d’une substance sur les performances de la reproduction chez le mâle et la femelle, notamment la fonction gonadique, le comportement lors de l’accouplement, la conception, le développement de l’embryon et la parturition. Cette ligne directrice ne vient pas en remplacement des lignes directrices OCDE 414, 415 et 416 ; elle ne fournit pas toute l’évidence nécessaire à l’étayage d’une conclusion définitive quant à une absence d’effets. Des résultats négatifs obtenus avec cette méthode, bien qu’ils ne garantissent pas une entière sécurité pour la reproduction et le développement, peuvent dans une certaine mesure apaiser les craintes si l’exposition effective a été incontestablement inférieure à la concentration maximale sans effet nocif observé (CSENO).

Animaux d’expérience : Cette méthode vise les essais sur le rat. Il est recommandé de constituer des groupes d’au moins 10 animaux de chaque sexe, pour obtenir au moins 8 femelles gestantes/dose.

Programmes expérimentaux : La substance testée est administrée aux mâles et aux femelles et doit commencer au moins deux semaines avant l’accouplement. Cette administration se poursuit pendant la période d’accouplement (14 jours maximum). Les mâles sont traités un minimum de 4 semaines. L’administration aux femelles de la génération parentale continue pendant toute la gestation et au moins jusqu’au 3^e jour post-partum inclus ou jusqu’au jour précédant le sacrifice. Les animaux sont accouplés selon un rapport 1 : 1 (un mâle pour une femelle). Tout au long de l’essai, les animaux sont soumis à des observations cliniques au moins une fois par jour. Les signes de parturition difficile ou prolongée, les signes de toxicité, mortalité comprise doivent être consignés. Les mâles sont généralement sacrifiés après l’accouplement après un minimum de traitement de 28 jours. Les femelles de la génération parentale ainsi que les nouveau-nés survivants sont sacrifiés au 4^e jour post-partum.

En règle générale, on doit disposer d’au moins 3 groupes de traitement et 1 groupe témoin. Sous certaines conditions, un essai limite peut être réalisé.

Observations :

- pendant l’étude :

- après sacrifice :

Rapport et données : Les résultats doivent être évalués en fonction des effets observés, des doses auxquelles (anomalies, action sur la reproduction, fertilité, modification du poids corporel, organes cibles, atteintes histologiques, mortalité), et doivent permettre de déterminer une dose sans effet. Ces données contribuent à l’évaluation des effets sur la reproduction, la parturition, l’allaitement et le développement postnatal des nouveau-nés.

But : L’objectif de cette étude est d’obtenir des informations initiales relatives aux dangers possibles pour la santé découlant d’expositions répétées pendant une période relativement limitée incluant la neurotoxicité et l’immunotoxicité. Cette méthode d’essai permet également de fournir des informations initiales sur les effets possibles sur la reproduction et le développement : tels que la fonction gonadique, le comportement lors de l’accouplement, la conception, le développement de l’embryon et la parturition. Cette ligne directrice ne fournit pas une information exhaustive sur tous les aspects de la reproduction et du développement et ne fournit pas toute l’évidence nécessaire à l’étayage d’une conclusion définitive quant à une absence d’effets. Des résultats négatifs obtenus avec cette méthode, bien qu’ils ne garantissent pas une entière sécurité pour la reproduction et le développement, peuvent dans une certaine mesure apaiser les craintes si l’exposition effective a été incontestablement inférieure à la concentration maximale sans effet nocif observé (CSENO).

Animaux d’expérience : Cette méthode vise les essais sur le rat. Il est recommandé de constituer des groupes d’au moins 10 animaux de chaque sexe, pour obtenir au moins 8 femelles gestantes/dose.

Programmes expérimentaux : La substance testée est administrée aux mâles et aux femelles et doit commencer au moins deux semaines avant l’accouplement. Cette administration se poursuit pendant la période d’accouplement (14 jours maximum). Les mâles sont traités un minimum de 4 semaines. Les mâles sont ensuite sacrifiés ou, le cas échéant, maintenus en vie et restent soumis à l’administration de doses en vue d’un second accouplement, si on le juge approprié. Lorsque la substance est administrée par voie orale, le traitement des femelles de la génération parentale se poursuit pendant toute la gestation et au moins jusqu’au 3^e jour post-partum inclus ou juqu’au jour précédant le sacrifice. Les animaux sont accouplés selon un rapport 1 : 1 (un mâle pour une femelle). Tout au long de l’essai, les animaux sont soumis à des observations cliniques au moins une fois par jour. Les signes de parturition difficile ou prolongée, les signes de toxicité, mortalité comprise, doivent être consignés. Les mâles sont généralement sacrifiés après l’accouplement après un minimum de traitement de 28 jours. Les femelles de la génération parentale ainsi que les nouveau-nés survivants sont sacrifiés au 4^e jour post-partum.

En règle générale, on doit disposer d’au moins 3 groupes de traitement et 1 groupe témoin. Sous certaines conditions, un essai limite peut être réalisé.

Observations :

- pendant l’étude :

- après sacrifice :

Rapport et données : Les résultats doivent être évalués en fonction des effets observés, des doses auxquelles ces effets (anomalies, action sur la reproduction, fertilité, modification du poids corporel, organes cibles, atteintes histologiques, mortalité) sont observés et doivent permettre de déterminer la dose sans effet. Ces données doivent rendre possible l’évaluation des effets sur la reproduction, la parturition, l’allaitement et la croissance postnatale des nouveau-nés.

But : Les études de neurotoxicité sur le développement ont pour objectif de produire des résultats relatifs aux effets fonctionnels et morphologiques potentiels exercés sur le système nerveux en développement de la progéniture après exposition in utero et aux premiers stades de la vie, notamment des caractérisations par des courbes de réponse à la dose.

Animaux d’expérience : L’espèce animale expérimentale recommandée est le rat. D’autres espèces peuvent être utilisées sous réserve de respecter certaines conditions décrites dans cette ligne directrice. Chaque groupe traité et témoin doit contenir un nombre suffisant de femelles gravides exposées à la substance à tester afin de garantir l’obtention d’un nombre adéquat de descendants pour évaluer la neurotoxicité. Un nombre total de 20 portées est recommandé pour chaque niveau de dose.

Programmes expérimentaux : Les petits sont sélectionnés pour chaque groupe de dose et affectés à une évaluation ciblée des effets à partir du jour 4 après la naissance. La sélection des petits doit permettre, dans la mesure du possible, une représentation équilibrée des deux sexes de chaque portée, pour chaque groupe de dose, dans tous les essais. On doit utiliser trois niveaux de doses différents et un groupe témoin en parallèle. La dose élevée ne doit pas dépasser 1 000 mg/kg/jour de poids corporel, sauf exception.

La substance d’essai ou le véhicule doivent être administrés au minimum quotidiennement aux femelles fécondées généralement à partir du moment de l’implantation (JG- Jour de gestation 6) et jusqu’à la fin de la lactation (J21 postnatal), de façon à exposer les petits à la substance d’essai pendant le développement neurologique prénatal et postnatal. Ces moments d’administration peuvent être ajustés si besoin.

Observations

- observation des mères :
Conditions sanitaires des mères, notamment morbidité et mortalité, au moins une fois par jour. Des observations cliniques plus détaillées doivent être réalisées périodiquement sur au moins dix mères par dose. Seront observées (liste non exhaustive) : des modifications de la peau, de la fourrure, des yeux, des muqueuses, la présence de sécrétions et l’activité autonome (par exemple, larmoiement, horripilation, taille des pupilles, mode de respiration inhabituel, et/ou respiration par la bouche, et tous signes inhabituels de miction ou défécation). Il faut également noter toutes les réponses inhabituelles relatives à la position du corps, à l’intensité de l’activité et à la coordination des mouvements. Les signes de toxicité doivent être enregistrés. Les animaux sont pesés, la consommation d’aliments et d’eau est notée.

- observation de la progéniture :
Tous les petits doivent être attentivement examinés au moins quotidiennement pour détecter les signes de toxicité et déterminer la morbidité et la mortalité.
Des effets fonctionnels ou comportementaux vont être recherchés par la mesure de l’ontogénie comportementale (ex. : réflexe de redressement, géotaxie négative et activité motrice), le suivi de l’activité motrice, l’étude des fonctions motrice et sensorielle, des essais d’apprentissage et de mémoire.
Les mères sont euthanasiées après sevrage de leur progéniture. L’évaluation neuropathologique des descendants sera menée sur des tissus prélevés sur des animaux sacrifiés au 22^e jour postnatal ou entre le 11^e jour et 22^e et également à la fin de l’étude.

Rapports et données : Le rapport d’essai doit comporter de nombreuses informations qui sont listées dans la ligne directrice. L’objectif d’une étude de neurotoxicité développementale est de fournir des informations sur les effets d’une exposition répétée à une substance pendant le développement in utero et postnatal précoce. L’étude est axée tant sur la toxicité générale que sur les effets neurotoxiques sur le développement, et c’est pourquoi les résultats de l’étude devront permettre de distinguer les effets neurodéveloppementaux qui apparaissent en l’absence de toxicité maternelle générale de ceux qui ne sont exprimés qu’à des doses également toxiques pour la mère. La complexité des interrelations entre le modèle de l’étude, l’analyse statistique et la signification biologique des résultats exige l’avis d’un expert pour assurer une interprétation correcte des données de neurotoxicité pour le développement. L’interprétation des résultats de l’essai observera une approche basée sur le poids de la preuve.