Thérapies moléculaires ciblées : l’exemple de l’Iressa®(ZD1839)

Med Sci (Paris). 2003 November; 19(11): 1052–1054.

Published online 2003 November 15. doi: 10.1051/medsci/200319111052.

Thérapies moléculaires ciblées : l’exemple de l’Iressa^®(ZD1839)

Jérome Fayette and Jean-Charles Soria^*

Département de Médecine A, Institut Gustave Roussy, 39, rue Camille Desmoulins, 94800 Villejuif, France

Corresponding author.

MeSH keywords: Anticorps monoclonaux, Antinéoplasiques, Humains, Tumeurs, Protein-tyrosine kinases, Quinazolines, Récepteur facteur croissance épidermique

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Biologie de l’EGFR

Le ciblage de l’EGFR en thérapeutique

Conclusions

References

Les thérapies moléculaires ciblées (TMC) soulèvent un grand espoir en cancérologie car elles agissent en principe sur des anomalies biologiques spécifiques des cellules tumorales, avec pour avantages théoriques un meilleur index thérapeutique et un ciblage rationnel des cellules tumorales. L’une des voies de signalisation les plus étudiées actuellement en cancérologie est celle de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR) [ 1] dont plusieurs inhibiteurs sont testés, en particulier en cancérologie bronchique.

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Biologie de l’EGFR

Le ciblage de l’EGFR en thérapeutique

Conclusions

References

Biologie de l’EGFR

EGFR (ou HER1) appartient à la famille HER, composée de quatre récepteurs à activité tyrosine kinase. Ses ligands naturels sont variés et comprennent le facteur de croissance épidermique (EGF) et le facteur de croissance transformant α (TGFα) qui peuvent participer à une boucle autocrine. Après fixation du ligand, les récepteurs forment un homoou un hétérodimère avec un autre membre de la famille HER à la surface de la cellule. Les domaines intracellulaires sont alors trans-autophosphorylés, ce qui permet le recrutement de protéines comme GRB2, SH et SOS, puis la transduction du signal et l’activation en cascade de Ras, Raf et les MAP-kinases aboutissant finalement à la traduction de divers gènes impliqués dans la prolifération cellulaire, l’inhibition de l’apoptose, l’angiogenèse et le processus métastatique. L’EGFR est exprimé notamment sur les cellules tumorales de l’ovaire, du sein, de la vessie, des voies aérodigestives et du poumon (forme non à petites cellules) et constitue potentiellement une cible thérapeutique de choix dans ces cancers [ 2]. Quatre stratégies sont explorées pour bloquer les fonctions de ce récepteur: la neutralisation de l’EGFR par un anticorps monoclonal; l’inhibition spécifique de l’activité tyrosine kinase de l’EGFR par des petites molécules; l’utilisation de toxines associées au ligand ou à un anticorps anti-EGFR, des oligonucléotides antisens. Les deux premières sont actuellement en phase II ou III (voir Encadré) de leur développement, alors que les deux dernières en sont à des stades précliniques.

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Biologie de l’EGFR

Le ciblage de l’EGFR en thérapeutique

Conclusions

References

Le ciblage de l’EGFR en thérapeutique

Les anticorps monoclonaux

Les anticorps monoclonaux dirigés contre l’EGFR (dont le C225 [cetuximab]), se lient au domaine extramembranaire du récepteur avec une affinité supérieure à celle des ligands naturels et bloquent ainsi la transmission des signaux activateurs. Bien tolérés, utilisés seuls ou en association avec la chimiothérapie, ils sont efficaces dans les cancers colorectaux et sont actuellement testés dans le cancer bronchique avec des résultats prometteurs [ 4]. Cependant, l’EGFR peut parfois être muté dans sa partie extramembranaire et ne plus être reconnu par l’anticorps. C’est le cas dans 16 % des cas de cancer bronchique non à petites cellules [ 5].

Les inhibiteurs de tyrosine kinases

Ces molécules empêchent la trans-autophosphorylation de la tyrosinekinase du récepteur EGFR et parfois celle d’autres récepteurs de la famille HER. Les agents dont le développement est le plus avancé sont l’Iressa^® (ZD1839 ou geftinib), anilinoquinazoline de synthèse qui s’administre par voie orale, et le Tarceva^® (OSI574 ou erlotinib). In vitro, le ZD1839 inhibe la croissance de diverses lignées tumorales humaines exprimant l’EGFR, en particulier celles qui sont issues de cancers bronchiques autres que ceux à petites cellules [ 6], y compris si elles expriment le gène de résistance multidrogues (MDR) [ 7]. L’effet inhibiteur est très rapide (2heures) et durable (24 heures au moins). Il ne provoque pas l’apoptose des cellules, mais leur retour en phase G₀/G₁ du cycle cellulaire. Des études de phase I, menées dans différents types de cancers, montrent la bonne tolérance des inhibiteurs de l’EGFR administrés par voie orale.

Résultats cliniques du ZD1839 dans le cancer bronchique non à petites cellules Deux essais de phase II ont testé le geftinib en monothérapie: essais IDEAL1 et IDEAL2[ 8, 9]. Ces essais ont porté sur 210 et 216 patients respectivement. Tous les patients étaient au moins en deuxième ligne thérapeutique après échec du cisplatine. Les taux de réponses objectives observés ont été de 19 % dans IDEAL1 et de 12 % dans IDEAL 2. Le taux de réponse observé dans IDEAL1 est tout à fait comparable à celui observé avec la chimiothérapie standard de deuxième ligne (le docetaxel). Le taux de réponse dans IDEAL2 (malades en troisième ligne) est meilleur que celui que l’on observe avec les chimiothérapies standard en troisième ligne (de l’ordre de 3%). L’amélioration symptomatique (qui survient rapidement) était l’un des principaux bénéfices observés dans IDEAL1. Elle a été observée chez 78 % des répondeurs, 53 % des patients stabilisés et seulement 13 % des patients dont la maladie progressait. C’est sur la base de ces résultats que l’Iressa^® a obtenu au Japon une autorisation de mise sur le marché en deuxième ligne dans les cancers bronchiques non à petites cellules en monothérapie.

Forts de ces résultats, deux essais rando-misés de phase III (INTACT) ont testé l’intérêt de l’Iressa^® en première ligne théra-peutique en association avec la chimiothérapie. Des patients inopérables ont reçu une chimiothérapie de référence associée à la prise continue soit d’Iressa^® soit du placebo. L’Iressa^® a été poursuivi après la fin de la chimiothérapie. Chacun de ces essais a inclus plus de 1000 patients. Malheureusement, les résultats présentés au congrès de l’ESMO 2002 [ 10, 11] ont montré l’absence de bénéfice en termes de survie de l’association chimiothérapie-Iressa^® par rapport à la chimiothérapie seule. Une interaction négative entre chimiothérapie et Iressa^® ou bien une mauvaise séquence thérapeutique (administration concomitante plutôt que séquentielle) ont été proposées pour expliquer ces résultats décevants.

Le ZD1839 impliqué dans des pneumopathies interstitielles aiguës ?
Les médias de vulgarisation ainsi que certains journaux scientifiques (dont Nature, mai 2003, vol. 423, p. 209) et médicaux se sont fait récemment l’écho de décès par pneumopathies interstitielles survenues sous ZD1839 (Iressa^®). Il est regrettable de constater que le plus souvent seul le dénominateur (nombre de décès observés)était fourni sans aucune référence au numérateur (nombre de patients traités)…Quels sont les faits ? La seule publication médicale référencée sur le sujet rappelle que sur 17500 patients japonais traités, il a été recensé finalement 291 cas de pneumopathies interstitielles, soit 1,7% des patients [ 12]. L’incidence de ces pneumopathies se situe à hauteur de 0,7%pour les patients non-japonais traités dans le reste du monde (données fournies par les laboratoires AstraZeneca). Plusieurs points méritent d’être précisés. Premièrement, soulignons que dans la plupart des pneumopathies interstitielles imputées à l’Iressa^® au Japon, les autres grandes étiologies (infection, progression tumorale, embolie, défaillance cardiaque, toxicité pulmonaire des autres agents anti-cancéreux…) n’ont pas été éliminées et que l’imputabilité de l’Iressa^® s’est faite sur la seule prise du médicament. Un argument important en faveur de la faible fréquence des pneumopathies interstitielles à l’Iressa^®est l’existence des essais randomisés comparant l’Iressa^® au placebo. Aucun n’a rapporté de différence dans l’incidence de pneumopathies interstitielles observée entre les groupes Iressa^® (1,1%) et placebo (0,9 %) alors que plus de 2000 patients ont été traités [11, 12]. Deuxièmement, tous les traitements du cancer bronchique (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie) ont une importante toxicité pulmonaire. Les cytotoxiques standards peuvent être responsables de pneumopathies interstitielles avec des incidences atteignant 5% - voire 7 % en cas de radiothérapie - supérieures à celle de l’Iressa^® [ 13].

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Biologie de l’EGFR

Le ciblage de l’EGFR en thérapeutique

Conclusions

References

Conclusions

Le développement des thérapies ciblées et en particulier des inhibiteurs d’EGFR suscite donc beaucoup d’espoir en cancérologie. Les essais de phase II avec l’Iressa^® dans les cancers bronchiques non à petites cellules en deuxième ligne confirment l’efficacité thérapeutique de cette molécule. Néanmoins, les résultats négatifs des essais INTACT1 et 2 soulignent à quel point le développement et le positionnement de ces molécules dans notre arsenal thérapeutique reste difficile, d’autant que la polémique sur les pneumopathies interstitielle a freiné transitoirement le développement de cette molécule. Il est important de garder à l’esprit que tous les traitements du cancer bronchique (chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie)ont une toxicité pulmonaire, et que c’est le rapport bénéfice-risque qui doit toujours être le guide décisionnel des cliniciens. Ce rapport bénéfice-risque reste favorable à l’Iressa^®. En effet, ce médicament permet d’obtenir 10 à 20 % de réponses objectives dans des cancers bron-chiques avancés et réfractaires avec un bénéfice symptomatique chez 40 % des patients [8, 9], et avec un risque potentiel de pneumopathie interstitielle de l’ordre de 0,7 à 1,7 %. C’est d’ailleurs sur ces bases que l’Iressa^® a récemment obtenu l’AMM aux États-Unis et en Australie. inline-graphic medsci20031911p1052-img1.jpg

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Le ciblage de l’EGFR en thérapeutique

Conclusions

References

Baselga J, Albanell J. Targeting epidermal growth factor receptor in lung cancer. Curr Oncol Rep 2002; 4: 317–24.

Saltz L, Rubin M, Hochster H, et al. Cetuximab (IMCC225) plus irinotecan (CPT-11) is active in CPT-11-refractory colorectal cancer (CRC) that expresses epidermal growth factor receptor (EGFR). Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 3a (abstract 7).

Kim ES, Mauer AM, Fossella FV, et al. A phase II study of Erbitux (IMC-C225), an epidermal growth factor receptor (EGFR) blocking antibody, in combination docetaxel in chemotherapy refractory/resistant patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 293a (abstract 1168).

Garcia de Palazzo IE, Adams GP, Sunderaresham P, et al. Expression of mutated epidermal growth factor receptor by non-small cell lung carcinomas. Cancer Res 1993; 53: 3217–20.

Ciardiello F, Caputo R, Bianco R, et al. Antitumor effect and potentation of cytotoxic drugs activity in human cancer cells by ZD-1839 (Iressa), an epidermal growth factor receptor-selective tyrosine-kinase inhibitor. Clin Cancer Res 2000; 6: 2053–63.

Naruse I, Ohmori T, Ao Y, et al. Antitumor activity of the selective epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) Iressa (ZD1839) in an EGFR-expressing multidrug-resistant cell line in vitro and in vivo. Int J Cancer 2002; 98: 310–5.

Helfrich B, Phistry M, Chan D, et al. ZD1839 (Iressa), a selective EGFR-TKI enhances radiation and chemotherapy cytotoxicity in EGFR positive human non-small cell lung cancer cells (NSCLC) in vitro. Am Ass Cancer Res 2001; 2: 12–6.

Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 2237–46.

Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. A phase II trial of ZD1839 (Iressa) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients who had failed platinum- and docetaxel-based regimens (IDEAL2). Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 292a (abstract 1166).

10.

Giaccone G, Johnson D, Manegold C, et al. A phase III clinical trial of ZD1839 (Iressa) in combination with gemcitabine and cisplatin in chemotherapy-naive patients with advanced non-small cell lung cancer (INTACT1). Ann Oncol 2002; 13: 2 (abstract4).

11.

Johnson D, Herbst R, Giaccone G, et al. ZD1839(Iressa) in combination with paclitaxel and carboplatin in chemotherapy-naïve patients with advanced nonsmall cell lung cancer(NSCLC): results from a phase III trial (INTACT2). Ann Oncol 2002; 13: 127 (abstract 468).

12.

Inoue A, Saijo Y, Maemondo M, et al. Severe acute interstitial pneumonia and gefitinib. Lancet 2003;361: 137–9.

13.

Gupta N, Ahmed I, Steinberg H, et al. Gemcitabineinduced pulmonary toxicity: case report and review of the literature. Am J Clin Oncol 2002; 25: 96–100.


		Med Sci (Paris). 2003 November; 19(11): 1052–1054. Published online 2003 November 15. doi: 10.1051/medsci/200319111052. Thérapies moléculaires ciblées : l’exemple de l’Iressa^®(ZD1839) Jérome Fayette and Jean-Charles Soria^* Département de Médecine A, Institut Gustave Roussy, 39, rue Camille Desmoulins, 94800 Villejuif, France Corresponding author. ^*soria@igr.fr MeSH keywords: Anticorps monoclonaux, Antinéoplasiques, Humains, Tumeurs, Protein-tyrosine kinases, Quinazolines, Récepteur facteur croissance épidermique
Top Biologie de l’EGFR Le ciblage de l’EGFR en thérapeutique Conclusions References		Les thérapies moléculaires ciblées (TMC) soulèvent un grand espoir en cancérologie car elles agissent en principe sur des anomalies biologiques spécifiques des cellules tumorales, avec pour avantages théoriques un meilleur index thérapeutique et un ciblage rationnel des cellules tumorales. L’une des voies de signalisation les plus étudiées actuellement en cancérologie est celle de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR) [ 1] dont plusieurs inhibiteurs sont testés, en particulier en cancérologie bronchique.
Top Biologie de l’EGFR Le ciblage de l’EGFR en thérapeutique Conclusions References		Biologie de l’EGFR EGFR (ou HER1) appartient à la famille HER, composée de quatre récepteurs à activité tyrosine kinase. Ses ligands naturels sont variés et comprennent le facteur de croissance épidermique (EGF) et le facteur de croissance transformant α (TGFα) qui peuvent participer à une boucle autocrine. Après fixation du ligand, les récepteurs forment un homoou un hétérodimère avec un autre membre de la famille HER à la surface de la cellule. Les domaines intracellulaires sont alors trans-autophosphorylés, ce qui permet le recrutement de protéines comme GRB2, SH et SOS, puis la transduction du signal et l’activation en cascade de Ras, Raf et les MAP-kinases aboutissant finalement à la traduction de divers gènes impliqués dans la prolifération cellulaire, l’inhibition de l’apoptose, l’angiogenèse et le processus métastatique. L’EGFR est exprimé notamment sur les cellules tumorales de l’ovaire, du sein, de la vessie, des voies aérodigestives et du poumon (forme non à petites cellules) et constitue potentiellement une cible thérapeutique de choix dans ces cancers [ 2]. Quatre stratégies sont explorées pour bloquer les fonctions de ce récepteur: la neutralisation de l’EGFR par un anticorps monoclonal; l’inhibition spécifique de l’activité tyrosine kinase de l’EGFR par des petites molécules; l’utilisation de toxines associées au ligand ou à un anticorps anti-EGFR, des oligonucléotides antisens. Les deux premières sont actuellement en phase II ou III (voir Encadré) de leur développement, alors que les deux dernières en sont à des stades précliniques.
Top Biologie de l’EGFR Le ciblage de l’EGFR en thérapeutique Conclusions References		Le ciblage de l’EGFR en thérapeutique Les anticorps monoclonaux Les anticorps monoclonaux dirigés contre l’EGFR (dont le C225 [cetuximab]), se lient au domaine extramembranaire du récepteur avec une affinité supérieure à celle des ligands naturels et bloquent ainsi la transmission des signaux activateurs. Bien tolérés, utilisés seuls ou en association avec la chimiothérapie, ils sont efficaces dans les cancers colorectaux et sont actuellement testés dans le cancer bronchique avec des résultats prometteurs [ 4]. Cependant, l’EGFR peut parfois être muté dans sa partie extramembranaire et ne plus être reconnu par l’anticorps. C’est le cas dans 16 % des cas de cancer bronchique non à petites cellules [ 5]. Les inhibiteurs de tyrosine kinases Ces molécules empêchent la trans-autophosphorylation de la tyrosinekinase du récepteur EGFR et parfois celle d’autres récepteurs de la famille HER. Les agents dont le développement est le plus avancé sont l’Iressa^® (ZD1839 ou geftinib), anilinoquinazoline de synthèse qui s’administre par voie orale, et le Tarceva^® (OSI574 ou erlotinib). In vitro, le ZD1839 inhibe la croissance de diverses lignées tumorales humaines exprimant l’EGFR, en particulier celles qui sont issues de cancers bronchiques autres que ceux à petites cellules [ 6], y compris si elles expriment le gène de résistance multidrogues (MDR) [ 7]. L’effet inhibiteur est très rapide (2heures) et durable (24 heures au moins). Il ne provoque pas l’apoptose des cellules, mais leur retour en phase G₀/G₁ du cycle cellulaire. Des études de phase I, menées dans différents types de cancers, montrent la bonne tolérance des inhibiteurs de l’EGFR administrés par voie orale. Résultats cliniques du ZD1839 dans le cancer bronchique non à petites cellules Deux essais de phase II ont testé le geftinib en monothérapie: essais IDEAL1 et IDEAL2[ 8, 9]. Ces essais ont porté sur 210 et 216 patients respectivement. Tous les patients étaient au moins en deuxième ligne thérapeutique après échec du cisplatine. Les taux de réponses objectives observés ont été de 19 % dans IDEAL1 et de 12 % dans IDEAL 2. Le taux de réponse observé dans IDEAL1 est tout à fait comparable à celui observé avec la chimiothérapie standard de deuxième ligne (le docetaxel). Le taux de réponse dans IDEAL2 (malades en troisième ligne) est meilleur que celui que l’on observe avec les chimiothérapies standard en troisième ligne (de l’ordre de 3%). L’amélioration symptomatique (qui survient rapidement) était l’un des principaux bénéfices observés dans IDEAL1. Elle a été observée chez 78 % des répondeurs, 53 % des patients stabilisés et seulement 13 % des patients dont la maladie progressait. C’est sur la base de ces résultats que l’Iressa^® a obtenu au Japon une autorisation de mise sur le marché en deuxième ligne dans les cancers bronchiques non à petites cellules en monothérapie. Forts de ces résultats, deux essais rando-misés de phase III (INTACT) ont testé l’intérêt de l’Iressa^® en première ligne théra-peutique en association avec la chimiothérapie. Des patients inopérables ont reçu une chimiothérapie de référence associée à la prise continue soit d’Iressa^® soit du placebo. L’Iressa^® a été poursuivi après la fin de la chimiothérapie. Chacun de ces essais a inclus plus de 1000 patients. Malheureusement, les résultats présentés au congrès de l’ESMO 2002 [ 10, 11] ont montré l’absence de bénéfice en termes de survie de l’association chimiothérapie-Iressa^® par rapport à la chimiothérapie seule. Une interaction négative entre chimiothérapie et Iressa^® ou bien une mauvaise séquence thérapeutique (administration concomitante plutôt que séquentielle) ont été proposées pour expliquer ces résultats décevants. Le ZD1839 impliqué dans des pneumopathies interstitielles aiguës ? Les médias de vulgarisation ainsi que certains journaux scientifiques (dont Nature, mai 2003, vol. 423, p. 209) et médicaux se sont fait récemment l’écho de décès par pneumopathies interstitielles survenues sous ZD1839 (Iressa^®). Il est regrettable de constater que le plus souvent seul le dénominateur (nombre de décès observés)était fourni sans aucune référence au numérateur (nombre de patients traités)…Quels sont les faits ? La seule publication médicale référencée sur le sujet rappelle que sur 17500 patients japonais traités, il a été recensé finalement 291 cas de pneumopathies interstitielles, soit 1,7% des patients [ 12]. L’incidence de ces pneumopathies se situe à hauteur de 0,7%pour les patients non-japonais traités dans le reste du monde (données fournies par les laboratoires AstraZeneca). Plusieurs points méritent d’être précisés. Premièrement, soulignons que dans la plupart des pneumopathies interstitielles imputées à l’Iressa^® au Japon, les autres grandes étiologies (infection, progression tumorale, embolie, défaillance cardiaque, toxicité pulmonaire des autres agents anti-cancéreux…) n’ont pas été éliminées et que l’imputabilité de l’Iressa^® s’est faite sur la seule prise du médicament. Un argument important en faveur de la faible fréquence des pneumopathies interstitielles à l’Iressa^®est l’existence des essais randomisés comparant l’Iressa^® au placebo. Aucun n’a rapporté de différence dans l’incidence de pneumopathies interstitielles observée entre les groupes Iressa^® (1,1%) et placebo (0,9 %) alors que plus de 2000 patients ont été traités [11, 12]. Deuxièmement, tous les traitements du cancer bronchique (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie) ont une importante toxicité pulmonaire. Les cytotoxiques standards peuvent être responsables de pneumopathies interstitielles avec des incidences atteignant 5% - voire 7 % en cas de radiothérapie - supérieures à celle de l’Iressa^® [ 13].
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Top Biologie de l’EGFR Le ciblage de l’EGFR en thérapeutique Conclusions References		References 1. Baselga J, Albanell J. Targeting epidermal growth factor receptor in lung cancer. Curr Oncol Rep 2002; 4: 317–24. 2. Saltz L, Rubin M, Hochster H, et al. Cetuximab (IMCC225) plus irinotecan (CPT-11) is active in CPT-11-refractory colorectal cancer (CRC) that expresses epidermal growth factor receptor (EGFR). Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 3a (abstract 7). 3. Kim ES, Mauer AM, Fossella FV, et al. A phase II study of Erbitux (IMC-C225), an epidermal growth factor receptor (EGFR) blocking antibody, in combination docetaxel in chemotherapy refractory/resistant patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 293a (abstract 1168). 4. Garcia de Palazzo IE, Adams GP, Sunderaresham P, et al. Expression of mutated epidermal growth factor receptor by non-small cell lung carcinomas. Cancer Res 1993; 53: 3217–20. 5. Ciardiello F, Caputo R, Bianco R, et al. Antitumor effect and potentation of cytotoxic drugs activity in human cancer cells by ZD-1839 (Iressa), an epidermal growth factor receptor-selective tyrosine-kinase inhibitor. Clin Cancer Res 2000; 6: 2053–63. 6. Naruse I, Ohmori T, Ao Y, et al. Antitumor activity of the selective epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) Iressa (ZD1839) in an EGFR-expressing multidrug-resistant cell line in vitro and in vivo. Int J Cancer 2002; 98: 310–5. 7. Helfrich B, Phistry M, Chan D, et al. ZD1839 (Iressa), a selective EGFR-TKI enhances radiation and chemotherapy cytotoxicity in EGFR positive human non-small cell lung cancer cells (NSCLC) in vitro. Am Ass Cancer Res 2001; 2: 12–6. 8. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 2237–46. 9. Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. A phase II trial of ZD1839 (Iressa) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients who had failed platinum- and docetaxel-based regimens (IDEAL2). Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 292a (abstract 1166). 10. Giaccone G, Johnson D, Manegold C, et al. A phase III clinical trial of ZD1839 (Iressa) in combination with gemcitabine and cisplatin in chemotherapy-naive patients with advanced non-small cell lung cancer (INTACT1). Ann Oncol 2002; 13: 2 (abstract4). 11. Johnson D, Herbst R, Giaccone G, et al. ZD1839(Iressa) in combination with paclitaxel and carboplatin in chemotherapy-naïve patients with advanced nonsmall cell lung cancer(NSCLC): results from a phase III trial (INTACT2). Ann Oncol 2002; 13: 127 (abstract 468). 12. Inoue A, Saijo Y, Maemondo M, et al. Severe acute interstitial pneumonia and gefitinib. Lancet 2003;361: 137–9. 13. Gupta N, Ahmed I, Steinberg H, et al. Gemcitabineinduced pulmonary toxicity: case report and review of the literature. Am J Clin Oncol 2002; 25: 96–100.