Au cours du traitement de l’information, le cerveau met en œuvre des processus divers et complexes impliquant notamment la mémoire, l’attention, le jugement, la compréhension et le raisonnement, afin de produire des réponses adaptées. Un certain nombre d’agents environnementaux sont suspectés de perturber le bon fonctionnement du système nerveux central. Il s’agit en particulier d’agents minéraux tels que l’aluminium, l’arsenic, le plomb, le mercure, le manganèse, de solvants organiques divers tels que les alcools, les cétones, les glycols, de gaz comme le monoxyde de carbone ou encore de pesticides. Ces effets ont été largement documentés en milieu professionnel pour certains neurotoxiques tels que les solvants organiques susceptibles d’induire des troubles neurocomportementaux caractérisés.

Cependant, de nombreuses incertitudes persistent, à la fois sur l’éventail des expositions professionnelles pouvant perturber le fonctionnement du système nerveux central, sur la réversibilité des troubles survenant lors d’intoxications aiguës massives, et sur la survenue de troubles chroniques à la suite d’expositions modérées mais répétées. Par ailleurs, les troubles cognitifs accompagnent ou sont prédictifs de maladies neuro-dégénératives, telles que la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer, ce qui suggère l’existence possible de facteurs étiologiques et/ou des mécanismes communs.

Les tests neuropsychologiques permettant de mesurer, de manière standardisée et normalisée, les capacités de mémoire, de langage, d’attention, de perception sont nombreux et sont utilisés aussi bien à des fins cliniques que de recherche. De manière schématique, il existe des échelles qui mesurent le fonctionnement cognitif global et d’autres qui explorent un secteur cognitif de manière approfondie mais, les différentes fonctions ne sont jamais complètement dissociées. De plus, selon les caractéristiques des populations étudiées (niveau d’études, langages) et/ou les finalités des études, le nombre de tests et le contenu même de ceux-ci donnent fréquemment lieu à des versions adaptées. Il faut noter qu’une des difficultés de ces études est la prise en compte du niveau d’éducation, fortement lié aux performances cognitives. Si cette prise en compte est imparfaite, un biais résiduel sous-estimant ou surestimant les associations pourrait persister.

Le possible impact des pesticides sur le fonctionnement cérébral a été évoqué en raison de l’identification clinique d’altérations chroniques des fonctions cognitives chez certains patients dans les suites d’intoxications aiguës par des organophosphorés. En effet, le mode d’action même de ces substances vis-à-vis des insectes, basé sur l’inhibition de l’acétylcholinestérase (AChE)1 , laissait craindre des effets similaires chez l’Homme. Aussi les premières études d’observation visaient à étudier la fréquence de manifestations neurologiques chroniques à distance d’intoxications aiguës par ces substances.

Il y a une vingtaine d’années, trois études américaines (Colorado/Texas, deux en Californie) et une étude au Nicaragua, selon un schéma transversal, ont comparé les performances aux tests neurocomportementaux de personnes ayant subi une intoxication massive par des organophosphorés et identifiées par des centres hospitaliers, aux performances des proches de ces patients n’ayant pas été eux-mêmes intoxiqués (Savage et coll., 1988 ; Rosenstock et coll., 1991 ; Reidy et coll., 1992 ; Steenland et coll., 1994) (tableau 15.I). Ces études ont mis en évidence un abaissement des performances aux tests neurocomportementaux chez les sujets ayant été intoxiqués par des organophosphorés concernant diverses fonctions cognitives, notamment l’attention visuelle, la mémoire et l’abstraction. Cependant, le délai entre l’intoxication et l’examen cognitif était très variable (de quelques mois à plusieurs années voire décennies), de même que la nature des organophosphorés impliqués dans l’intoxication, et le mode d’intoxication.

Plus récemment, dans une étude menée selon le même schéma, chez des ouvriers travaillant dans des bananeraies au Costa Rica, un abaissement des performances aux tests a été observé chez des ouvriers intoxiqués par des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase comparés à ceux non intoxiqués (Wesseling et coll., 2002). Les effets semblaient plus prononcés pour les personnes intoxiquées par des organophosphorés par rapport à ceux qui l’avaient été par un carbamate (carbofuran, oxamyl). Une étude comparable a également été réalisée plus récemment dans le sud de l’Espagne, en adjoignant aux groupes de personnes intoxiquées et non intoxiquées par des organophophorés, un groupe de personnes exposées à ces substances de manière chronique par leur activité professionnelle dans des serres horticoles (Roldan Tapia et coll., 2006). Une baisse des performances était là aussi observée chez les personnes ayant subi une intoxication, et celle-ci était comparable à celle des personnes exposées professionnellement pour des durées de 10 années ou plus, sans manifestation d’intoxication aiguë. Enfin, dans les suites d’un attentat au gaz sarin (organophosphoré) dans le métro de Tokyo, des troubles de la mémoire ont été observés trois ans après l’événement parmi les personnes ayant subi une intoxication (Nishiwaki et coll., 2001).

En résumé, les études tendent à montrer une baisse des performances chez les personnes ayant subi une intoxication, et d’après une étude, elle est comparable à celle des personnes exposées professionnellement pendant 10 années ou plus.

Une quinzaine d’études ont également adopté un schéma transversal, non plus pour déceler les effets retardés sur les fonctions cognitives d’expositions massives, mais pour rechercher l’effet d’expositions chroniques, essentiellement professionnelles. Ces études comparaient à un temps donné, un groupe de sujets exposés de manière prolongée aux pesticides à un groupe de sujets non exposés. La grande majorité de ces études se sont focalisées sur les organophosphorés ou autres inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, tels que les insecticides carbamates. Seules cinq études se sont également intéressées à d’autres substances : une étude a porté sur des ouvriers exposés aux pesticides utilisés dans la culture de fougères, d’agrumes et de pépinières (Kamel et coll., 2003), une autre sur des expositions agricoles non spécifiques (Rohlman et coll., 2007), deux ont inclus des expositions aux organochlorés (Steenland et coll., 2000 ; Van Wendel de Joode et coll., 2001), et une dernière étude portait sur le personnel de bord des avions afin d’observer les effets des expositions aux pyréthrinoïdes (Kilburn, 2004).

Ces études se sont déroulées dans des contextes très divers, mais généralement spécifiques et caractérisés par l’importance de la lutte contre les insectes : culture du coton en Égypte (Farahat et coll., 2003) ; culture des fruits en Afrique du Sud (London et coll., 1997), au sud de l’Espagne (Roldan Tapia et coll., 2005), au Costa Rica (Wesseling et coll., 2002), au Royaume-Uni (Stephens et Sreenivasan, 2004) et dans l’Oregon (Rothlein et coll., 2006) ; culture des légumes en Équateur (Cole et coll., 1997) ; désinsectisation des moutons au Royaume-Uni (Stephens et coll., 1995 ; Mackenzie-Ross et coll., 2010), désinsectisation dans le cadre de la lutte contre la malaria au Costa Rica (Van Wendel de Joode et coll., 2001) ou utilisation de termiticides en Caroline du Nord (Steenland et coll., 2000).

L’évaluation portait sur un nombre limité de personnes exposées, parfois inférieur à 50. Seules trois études incluaient plus de 200 personnes exposées (London et coll., 1997 ; Gomes 1998, Kamel et coll., 2003). Toutes ont procédé par des entretiens en face à face au cours desquels une série de tests neurocomportementaux a été administrée. Ces tests étaient divers et en nombre variable, incluant parfois la batterie proposée par l’OMS en 1987 (Neurobehavioral Core Test Battery). La diversité des atteintes neurotoxiques susceptibles d’être identifiées en présence de pesticides, et l’évolution permanente des connaissances dans le domaine de la neuropsychologie, ont conduit les chercheurs à compléter ou remplacer cette batterie « de base » par des tests explorant des domaines spécifiques du système nerveux central. Compte tenu de cette diversité, il n’est pas facile d’effectuer des comparaisons dans les tests utilisés, qui, même sous des appellations identiques pouvaient faire appel à des protocoles différents. Les domaines explorés étaient notamment l’aptitude intellectuelle globale, l’attention, la concentration, l’orientation, la mémoire, la perception visuelle, les aptitudes constructives et motrices, le langage… À ces tests neurocomportementaux, d’autres explorations du système nerveux étaient ajoutées dans certaines études : tests de conduction nerveuse, de sensibilité vibratoire, d’équilibre postural, questionnaire sur les symptômes neurologiques, évaluation de personnalité, électroencéphalogramme (Korsak et Sato, 1977 ; Misra et coll., 1994).

Concernant l’exposition, elle pouvait être déterminée par des dosages biologiques (mesure de l’acétylcholinestérase globulaire et/ou plasmatique, butylcholinestérase plasmatique, métabolites urinaires des organophosphorés), et/ou par des questionnaires retraçant un historique professionnel de durée variable (de quelques mois à l’ensemble de la carrière). Ces marqueurs biologiques ne sont cependant le reflet que d’expositions récentes et ne traduisent aucunement les expositions sur l’ensemble de la vie professionnelle des individus. L’étude de Rothlein et coll. (2006) recherchait également des métabolites dans l’environnement domestique (poussières de maison). Les antécédents d’intoxication aiguë récente ou ancienne étaient généralement recherchés, parfois objectivés par des mesures de l’acétylcholinestérase, afin de les distinguer des expositions chroniques sans épisode aigu.

Certaines de ces études transversales n’ont pas mis en évidence d’association entre l’exposition et les performances cognitives (Rodnitzky, 1975 ; London et coll., 1997 ; Fiedler et coll., 1997 ; Ames et coll., 1995 ; Steenland et coll., 2000). Ces résultats négatifs peuvent traduire une réelle absence d’effet mais pourraient aussi s’expliquer par une insuffisance de contraste d’exposition entre les groupes étudiés et/ou un délai insuffisant entre l’exposition et la mesure des performances. La plupart des études ont cependant conclu à des altérations modérées des performances aux tests, impliquant en particulier l’attention, chez des sujets exposés professionnellement de manière chronique aux pesticides (tableau 15.I).

En résumé, les études ont pris en considération des expositions professionnelles aux pesticides et en particulier aux organophosphorés dans des contextes très divers. Une majorité de ces études rapportent des altérations modérées des performances aux tests d’attention.

Peu d’études ont pris en considération la dimension longitudinale de l’impact des pesticides sur les fonctions cognitives et cherché à caractériser les performances chez un même sujet à plusieurs temps de son parcours professionnel.

Une étude a procédé à une comparaison avant et après une journée de traitement comportant une utilisation de pesticides organophosphorés en Californie lors d’une campagne de désinsectisation par le diazinon contre les coccinelles (Maizlish et coll., 1987). Trois autres études ont comparé les performances avant et après une saison de traitement par des organophosphorés chez des ouvriers travaillant dans des vergers (Daniell et coll., 1992), dans le contexte d’entreprises de jardinage en Pologne (Bazylewicz-Walckzak et coll., 1999) ou dans des plantations de tabac (Salvi et coll., 2003). Aucune de ces études n’a pu conclure à une modification significative des performances cognitives après une journée ou une saison de traitement, même si la comparaison avec un groupe non exposé mettait en évidence des différences avec les sujets exposés.

Par ailleurs, quatre cohortes ont permis d’étudier de manière longitudinale des effets à plus long terme, l’une en population générale au Pays-Bas (Bosma et coll., 2000), la seconde dans le secteur viticole en France (Baldi et coll., 2001 et 2011), la troisième portant sur des personnes ayant été (ou non) intoxiquées par des organophosphorés au Nicaragua (Delgado et coll., 2004), enfin l’Agricultural Heath Study aux États-Unis (Starks et coll., 2012).

La cohorte menée aux Pays-Bas portait sur 1 069 personnes âgées de 50 à 80 ans à l’inclusion, réinterrogées après 3 ans de suivi. La dégradation des performances cognitives a été évaluée par une série de tests neurocomportementaux effectués à l’inclusion et au suivi. L’analyse longitudinale mettait en évidence un lien entre l’exposition professionnelle aux pesticides et la dégradation des performances cognitives, avec un risque non significatif pour les personnes déclarant avoir utilisé des pesticides, et un risque significatif (OR=2,0 (IC 95 % [1,3-3,2]) dans les analyses prenant en compte la probabilité d’exposition estimée à partir du calendrier professionnel des individus (Bosma et coll., 2000).

La cohorte française Phytoner en Gironde incluait 917 salariés affiliés à la Mutualité Sociale Agricole et mettait en évidence dès l’inclusion un risque accru de performances abaissées chez les sujets exposés aux pesticides par rapport à ceux qui ne l’étaient pas (Baldi et coll., 2001). Ce résultat était confirmé par le suivi à 4 ans de la cohorte qui de plus mettait en évidence une dégradation plus marquée au cours du temps de certains tests (MMSE et test de Stroop) chez les personnes exposées (Baldi et coll., 2011).

La cohorte du Nicaragua incluait 77 personnes ayant subi une intoxication aux organophosphorés avec hospitalisation et 39 personnes non exposées, les deux groupes ayant été testés à l’inclusion, puis lors de deux suivis (entre 24 et 180 jours, et entre 416 et 1 251 jours). Chez les personnes intoxiquées, des perturbations transitoires de la mémoire verbale et des troubles visuo-moteurs persistants étaient observés (Delgado et coll., 2004).

Sur un sous échantillon de l’Agricultural Health Study (N=701), des tests neurocomportementaux ont été administrés afin d’étudier la relation entre performances et expositions à 16 organophosphorés distincts, notamment le nombre de jours cumulés au cours de la vie. Les résultats obtenus étaient peu concordants : des baisses de performances en particulier aux tests de vitesse motrice et de perception visuelle étaient observées avec deux organophosphorés alors que pour 5 autres molécules des améliorations des performances étaient mises en évidence. De plus, des divergences étaient observées entre les deux États participant à la cohorte (Starks et coll., 2012).

En résumé, certaines études ayant effectué une analyse longitudinale mettent en évidence un lien entre l’exposition professionnelle aux pesticides et la dégradation des performances cognitives. En Gironde, la cohorte française Phytoner constate une baisse des performances cognitives à l’inclusion et au suivi chez les personnes exposées.

Entre 2002 et 2012, quatre revues et une méta-analyse ont été réalisées concernant les effets des pesticides sur le fonctionnement du système nerveux central (tableau 15.II). Les deux premières ne précisaient pas de stratégie de recherche concernant les articles inclus (Jamal et coll., 2002 ; Kamel et Hoppin, 2004), alors que les trois plus récentes précisaient des mots clés, ciblant des pathologies neurocomportementales (Colosio et coll., 2009 ; Rohlman et coll., 2011 ; Ismail et coll., 2012). Seule la revue de Kamel et Hoppin n’était pas centrée sur les organophosphorés et examinait des effets neurologiques divers incluant également les pathologies neurodégénératives. Les quatre autres synthétisaient les études portant sur les effets chroniques des organophosphorés avec ou sans manifestation aiguë ; la revue de Rohlman et coll. (2011) était en lien avec les niveaux de biomarqueurs plasmatiques ou urinaires.

Jamal et coll. (2002) observent qu’en présence de manifestations aiguës de neurotoxicité, la totalité des études (N=11) mettait en évidence un lien entre une exposition chronique aux organophosphorés et la survenue de troubles cognitifs, et qu’en l’absence de ces manifestations (N=31), l’ensemble des études expérimentales et 80 % des études épidémiologiques concluaient également positivement.

Kamel et Hoppin concluent dans le même sens, à la fois concernant la cognition (16 études positives soit 76 %) et la psychomotricité (14 études positives soit 82 %), de même que Rohlman et coll. (2011) qui identifient également une majorité d’études associant l’exposition aux organophosphorés à des altérations des performances cognitives (79 %).

Cependant, la synthèse de Rohlman et coll. (2011) souligne que le niveau des biomarqueurs étudiés (AChE ou métabolites urinaires) n’est qu’exceptionnellement corrélé aux effets observés. Le constat de Colosio et coll. (2009) est moins net : son analyse restreinte aux organophosphorés n’identifie que 9 études positives (47 %), soit moins que d’études non concluantes (N=4) ou négatives (N=6).

À partir de 17 études, Ismail met en évidence une baisse des performances aux tests explorant l’attention, les capacités visio-motrices, l’abstraction verbale, et la perception, mais il souligne l’hétérogénéité des études (Ismail et coll., 2012).

En résumé, la plupart des revues de littérature suggèrent un lien entre une exposition chronique aux organophosphorés et la survenue de troubles cognitifs avec ou sans manifestation aiguë sans toutefois de corrélation avec le niveau des biomarqueurs étudiés. Une première méta-analyse rassemblant la majorité des études de cohortes (applicateurs et agriculteurs) confirme une augmentation significative de certains déficits cognitifs (attention, capacités visuo-motrices, abstraction verbale, perception) chez les agriculteurs après une exposition chronique aux pesticides.

En conclusion, à ce jour, près d’une quarantaine d’études épidémiologiques ont recherché des effets sur les fonctions neurologiques centrales des sujets professionnellement exposés aux pesticides. La majorité de ces études sont de nature transversale, comparant les performances cognitives en fonction du statut oui/non vis-à-vis de l’exposition aux pesticides. Une partie d’entre elles portait sur des populations intoxiquées de manière aiguë par des organophosphorés, et une autre partie, plus nombreuse, sur des expositions chroniques sans manifestation aiguë. Quelques études ont adopté un schéma longitudinal. Globalement, comme en attestent les synthèses réalisées sur ce sujet, les études tendent à mettre en évidence des altérations des performances chez les personnes exposées, de manière plus claire chez celles avec des antécédents d’intoxication aiguë. Les altérations observées concernaient un éventail large de fonctions neurologiques centrales. Il pouvait s’agir dans le domaine cognitif de détérioration de l’attention, de la mémoire, de l’apprentissage, ou encore des difficultés motrices et/ou sensorielles. Très peu d’études se sont intéressées à des pesticides autres que les organophosphorés et/ou les carbamates, mais elles ont également montré des associations positives. Ces études reposent sur des tests neurocomportementaux se déroulant lors d’entrevues en face à face. Cette approche limite le nombre de sujets interrogés (rarement plus de quelques dizaines), mais permet une meilleure détermination des expositions, réalisée soit par questionnaire, soit par la mesure de biomarqueurs d’effets (AChE) ou d’exposition (métabolites urinaires). Néanmoins, comme l’ont montré Rohlman et coll. (2011) dans leur récente synthèse, ces niveaux en biomarqueurs n’étaient qu’exceptionnellement corrélés aux effets de santé observés, ce qui s’explique aisément par leur brève demi-vie. Dans quelques études, des efforts spécifiques ont été développés pour quantifier les expositions soit à partir de la simple durée des expositions, soit par le développement d’index fondés sur des observations de terrain, ou sur la mise au point de matrices. Certaines de ces études ont montré qu’une durée d’exposition d’au moins dix années semblait nécessaire pour voir apparaître les troubles. Par ailleurs, plusieurs études ont montré que les expositions les plus élevées, sur la base d’index prenant en compte les intensités liées aux tâches, s’accompagnaient d’une détérioration plus nette des performances. La mise en évidence de ces baisses de performance peut laisser craindre des détériorations s’aggravant au cours du temps, susceptibles de prédire ou d’accompagner des pathologies neuro-dégénératives telles que la maladie d’Alzheimer.

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