Depuis la découverte du virus de l’hépatite C (VHC) en 1989, l’efficacité du traitement de l’hépatite chronique C n’a cessé de progresser (Figure 1). En 1989, la monothérapie avec l’interféron α (IFN) standard permettait d’obtenir moins de 10 % de réponse virologique prolongée (négativation de l’ARN viral persistant 6 mois après l’arrêt du traitement). Avec la bithérapie associant l’IFN et la ribavirine, le taux de réponse prolongée était d’environ 40 % en 1998. Les nouveaux IFN pégylés conjugués à du polyéthylène glycol (IFN-PEG), utilisés en monothérapie, sont globalement deux fois plus efficaces que les IFN standards et, récemment, deux grands essais contrôlés ont montré que la nouvelle bithérapie associant un IFN-PEG et la ribavirine permet d’obtenir environ 55 % de réponses prolongées. Chez les patients atteints d’hépatite chronique C, l’objectif du traitement est d’arrêter la réplication virale pour diminuer les lésions hépatiques de nécrose et d’inflammation afin de prévenir l’évolution de la fibrose vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire.

Figure 1. Évolution de l’efficacité du traitement de l’hépatite chronique C. Depuis 1989, le taux de réponses virologiques prolongées a augmenté de 6 % avec l’interféron standard utilisé enmonothérapie pendant 6 mois, à 16 % quand le traitement est prolongé pendant 12 mois, puis à 41 % en association avec la ribavirine. Les interférons pégylés sont globalement 2 fois plus effi caces que les interférons standards avec respectivement 25 % et 39 % de réponse virologique prolongée avec l’interféron pégylé α-2b et l’interféron pégylé α-2a. La bi-thérapie associant le interférons pégylés α-2b et α-2a à la ribavirine donne respectivement 54 % et 56 % de résponse virologiques prolongées.

Figure 1. Évolution de l’efficacité du traitement de l’hépatite chronique C. Depuis 1989, le taux de réponses virologiques prolongées a augmenté de 6 % avec l’interféron standard utilisé enmonothérapie pendant 6 mois, à 16 % quand le traitement est prolongé pendant 12 mois, puis à 41 % en association avec la ribavirine. Les interférons pégylés sont globalement 2 fois plus effi caces que les interférons standards avec respectivement 25 % et 39 % de réponse virologique prolongée avec l’interféron pégylé α-2b et l’interféron pégylé α-2a. La bi-thérapie associant le interférons pégylés α-2b et α-2a à la ribavirine donne respectivement 54 % et 56 % de résponse virologiques prolongées.

La ribavirine est un analogue nucléosidique de la guanosine qui a été découvert en 1972 et possède un large spectre d’action antivirale (myxovirus, virus respiratoire syncytial, flavivirus…). Dans les études de phase II et III, il a été observé que 30 à 50 % des patients atteints d’hépatite chronique C traités par la ribavirine en monothérapie avaient une normalisation des transaminases mais sans diminution significative de la charge virale. Cela suggérait que la ribavirine agit davantage par des mécanismes immunomodulateurs que par des effets directs antiviraux. Curieusement, l’association de la ribavirine à l’IFN augmente nettement l’efficacité du traitement en augmentant la proportion de patients ayant une réponse virologique. Les mécanismes d’action de la ribavirine sur le VHC restent inconnus, les études expérimentales étant jusqu’à présent limitées par l’absence de système efficace de réplication du VHC en culture cellulaire et de modèle animal facilement disponible. C’est pourquoi les données disponibles ont été principalement obtenues à partir de systèmes de culture de virus apparentés au VHC, comme le BVD (bovine viral diarrhea virus) ou le poliovirus. La ribavirine, en inhibant l’inosine monophosphate déshydrogénase, vide le stock intracellulaire de nucléotides (GTP et dGTP), ce qui entraîne une diminution de la réplication du génome viral. Elle inhibe aussi l’ARN polymérase de certains virus et la synthèse protéique cellulaire, ce qui peut affecter la synthèse des protéines virales. Des modifications du cycle cellulaire, en particulier un retard de la progression vers la phase S, ont été mises en évidence et pourraient retarder la réplication virale. Enfin, il a été récemment montré que la ribavirine avait un effet mutagène sur le génome du poliovirus, responsable d’une diminution de son pouvoir infectieux [4].

En outre, il semble que la ribavirine ait un effet immuno-modulateur, en favorisant la réponse T auxiliaire de type 1 (Th1) aux dépens de la réponse Th2 [5]. In vivo, chez la souris, la ribavirine favorise en effet la réponse Th1, en induisant notamment la production d’interleukine-12 (IL-12). Des études réalisées in vitro sur des cultures de lymphocytes T humains de sujets sains mettent en évidence un effet stimulateur de la ribavirine sur la réponse Th1 en augmentant la production d’IL-2, d’IFNγ et de TNFα tout en réprimant la réponse cytokine de type Th2 (IL-4, IL-5, IL-10). Chez les malades traités par l’association ribavirine-IFN, il a été observé une diminution de la production d’IL-10 par les lymphocytes en culture par rapport aux malades traités par l’IFN seul, ce qui suggère une diminution de la réponse de type Th2.

L’efficacité du traitement est définie par l’acquisition d’une réponse virologique prolongée, c’est−àdire une charge virale négative persistant six mois après l’arrêt du traitement. Il paraît important de souligner que la notion de charge virale négative repose sur l’absence de détection de l’ARN viral dans le sérum des patients et est donc dépendante de la sensibilité des techniques utilisées pour cette détection. Les tests actuellement utilisés (PCR ou TMA, transcription mediated amplification) ont une limite de détection de l’ordre de 50 à 100 copies par ml. La négativation de la charge virale pendant le traitement est nécessaire pour obtenir une réponse prolongée qui est généralement associée à une réponse biochimique prolongée (normalisation des transaminases ALAT) [6]. Dans plus de 95 % des cas, cette réponse est durable, sans rechute tardive, et s’accompagne d’une amélioration progressive des lésions histologiques hépatiques qui peuvent parfois totalement disparaître [6, 7]. Bien que certaines études aient montré que l’ARN viral était indétectable (par PCR) dans le foie de patients présentant une réponse virologique prolongée 2 à 5 ans après l’arrêt du traitement [6], l’éradication de l’infection par le VHC n’est pas entièrement prouvée et le bénéfice sur la survie est certes probable mais n’a pas été clairement démontré.

De nombreux essais cliniques ont été effectués, visant à évaluer l’efficacité des différents traitements, leurs indications, les posologies et la durée de traitement nécessaires. Leurs résultats sont parfois contradictoires, en fonction du caractère contrôlé ou non des études, des critères d’inclusion des patients, du nombre de patients inclus… Les études contrôlées ont toutefois permis de préciser les schémas thérapeutiques efficaces qui font l’objet de recommandations au cours des Conférences de Consensus sur l’hépatite C.

Une efficacité croissante des thérapeutiques

Depuis la première étude effectuée en 1986 [8], l’efficacité du traitement par l’IFN chez une minorité de patients atteints d’hépatite chronique C a été clairement démontrée. Les nombreuses études contrôlées ont permis d’établir un schéma thérapeutique de référence de 3 millions d’unités (MU), 3 fois par semaine pendant 12 mois [1, 9] (Tableau I). Ce schéma ne permet cependant d’obtenir une réponse prolongée que dans moins de 20 % des cas. L’utilisation de doses plus élevées d’IFN ou l’allongement de la durée du traitement n’a pas permis d’améliorer l’efficacité thérapeutique et se sont accompagnés d’une plus mauvaise tolérance [9, 10].

Tableau I. Principaux essais contrôlés randomisés de la bi-thérapie IFN standard-ribavirine et de la bi-thérapie IFN pégylé-ribavi-rine chez les malades atteints d’hépatite chronique C. Les doses d’IFN standard sont administrées trois fois par semaine et celles d’IFN-PEG une fois par semaine. La posologie indiquée de ribavirine correspond à la prise quotidienne par voie orale.

Tableau I. Principaux essais contrôlés randomisés de la bi-thérapie IFN standard-ribavirine et de la bi-thérapie IFN pégylé-ribavi-rine chez les malades atteints d’hépatite chronique C. Les doses d’IFN standard sont administrées trois fois par semaine et celles d’IFN-PEG une fois par semaine. La posologie indiquée de ribavirine correspond à la prise quotidienne par voie orale.

Une première amélioration importante est apparue en 1998 avec l’utilisation d’une bithérapie associant la ribavirine à l’IFN. Deux larges études contrôlées ont en effet confirmé que cette bithérapie conduite pendant 24 à 48 semaines permettait l’obtention d’un taux de réponses prolongées nettement supérieur à celui obtenu avec l’IFN seul [11, 12] (Tableau I). Ces résultats ont conduit à considérer la bi-thérapie comme le traitement de référence de l’hépatite chronique C, comme l’a recommandé la conférence de Consensus Internationale sur l’hépatite C qui s’est tenue à Paris en 1999 [13].

Plus récemment, le remplacement de l’IFN standard par de l’IFN-PEG a permis d’accroître encore l’efficacité du traitement. Cette modification chimique diminue l’élimination rénale de l’IFN et augmente donc de façon importante sa demi-vie. Cela permet d’obtenir une concentration plasmatique d’IFN plus stable et prolongée pendant une semaine (Figure 3) [14]. Par ailleurs, la pégylation diminue l’immunogénicité de la protéine (diminution de la production d’anticorps anti-IFN). En outre, l’amélioration de la pharmacocinétique permet de réduire le nombre d’injections de trois à une, ce qui constitue indéniablement une amélioration du confort du malade.

Figure 3. Pharmacocinétique de l’IFN standard et de l’IFN pégylé. La concentration plasmatique d’interféron standard (ici interféron α-2a) administré par voie sous-cutanée 3 fois par semaine est très variable avec des pics suivis de concentrations très faibles. A l’inverse, la concentration obtenue avec l’interféron pégylé (ici interféron pégylé α-2a) administré par voie sous-cutanée 1 fois par semaine est plus stable et plus prolongée.

Figure 3. Pharmacocinétique de l’IFN standard et de l’IFN pégylé. La concentration plasmatique d’interféron standard (ici interféron α-2a) administré par voie sous-cutanée 3 fois par semaine est très variable avec des pics suivis de concentrations très faibles. A l’inverse, la concentration obtenue avec l’interféron pégylé (ici interféron pégylé α-2a) administré par voie sous-cutanée 1 fois par semaine est plus stable et plus prolongée.

Deux IFN-PEG, qui diffèrent par la qualité et la quantité de PEG conjugué à l’IFN, ont été évalués chez des patients atteints d’hépatite chronique C : un PEG linéaire de 12 κDa pour l’IFN α-2b et un PEG ramifié de 40 κDa pour l’IFN α-2a. Dans les deux cas, l’IFN-PEG se révèle globalement deux fois plus efficace que l’IFN correspondant non conjugué [15, 16] (Tableau I). Et surtout, leur association à la ribavirine a permis d’accroître encore l’efficacité de la bithérapie à un taux de 55 % de réponses prolongées, ce qui constitue la meilleure efficacité obtenue dans le traitement de l’hépatite C [17, 18].

Malgré l’amélioration relativement rapide de l’efficacité du traitement au cours des dernières années, avec actuellement environ 55 % de réponses prolongées avec la bithérapie associant l’IFN-PEG et la ribavirine, près de la moitié des patients ne répondent pas, ou seulement partiellement, au traitement. Si les mécanismes de résistance ne sont pas bien connus, il est clair que des facteurs virologiques sont impliqués. Tout d’abord, le VHC se réplique très rapidement. On estime qu’environ 10¹² virions sont produits chaque jour [3]. La demi-vie des virions est courte, de l’ordre de 3 heures. Ainsi, le taux élevé de réplication virale est probablement une des premières causes d’échec du traitement. On observe d’ailleurs que la réponse au traitement est corrélée à la charge virale pré-thérapeutique.

L’intensité de la réplication virale favorise l’accumulation de mutations au niveau du génome viral. Elles sont à l’origine de ce que l’on appelle la quasi-espèce virale, c’est-à-dire la coexistence de variants viraux génétiquement distincts mais apparentés, car tous dérivent du même inoculum. Cette variabilité du VHC explique, au moins en partie, les phénomènes de résistance au traitement du fait de la pression de sélection positive qui favorise la survie des mutants les mieux adaptés à la pression immunitaire induite par l’IFN [41]. Il a d’ailleurs été observé que la réponse au traitement était inversement corrélée à l’hétérogénéité de la quasi-espèce (nombre de variants) [42].

Si les mécanismes précis de résistance à l’IFN de certaines souches virales demeurent actuellement inconnus, des études suggèrent qu’une région spécifique du génome viral localisée dans la région codant pour la protéine non structurale NS5A est associée à une résistance à l’IFN (région déterminant la sensibilité à l’interféron ou ISDR) [43]. L’hypothèse proposée est que la protéine NS5A a la capacité d’inactiver la protéine kinase PKR. La PKR est une des protéines induites par l’IFN ; elle phosphoryle et inactive le facteur d’initiation de la translation, eIF2, ce qui inhibe la synthèse des protéines et empêche la réplication virale. Avec les souches résistantes à l’IFN, la liaison de NS5A à la PKR inactiverait la protéine kinase tandis qu’avec les souches sensibles à l’IFN, la protéine NS5A n’aurait pas la capacité de se lier à la PKR, qui pourrait alors bloquer la réplication virale. C’est la première démonstration d’un mécanisme spécifique par lequel le VHC aurait la capacité de résister à l’interféron. Cependant, plusieurs études analysant précisément la région ISDR ont donné des résultats contradictoires suggérant que d’autres régions du génome pourraient être impliquées. D’autres études moléculaires sur la résistance du VHC sont cruciales pour mieux comprendre les stratégies moléculaires développées par le VHC pour échapper au traitement. Il est également possible que la charge virale intra-hépatique, qui reflète mieux l’intensité de la réplication virale, et le nombre de cellules hépatiques infectées, jouent un rôle important dans la résistance au traitement [44].

En dépit des progrès importants des recherches sur l’hépatite C au cours des dix dernières années, de nombreuses questions restent posées qui concernent aussi bien la compréhension de la pathogénie de la maladie que la prise en charge des malades.

Le premier problème est de mieux connaître l’histoire naturelle de l’infection par le VHC et de préciser les facteurs pronostiques. Pour cela, des études comprenant de larges cohortes sont nécessaires. Idéalement, des procédés moins invasifs que la biopsie hépatique, comme les marqueurs sanguins de fibrose(→), devraient être développés afin d’apprécier la sévérité de l’atteinte hépatique. L’influence des facteurs tels que l’âge, le sexe et l’alcool doivent être mieux compris et d’autres facteurs potentiels importants, encore inconnus, restent à déterminer. L’un des problèmes les plus urgents est de comprendre les mécanismes favorisant la fibrogenèse et la carcinogenèse associées à l’hépatite chronique C.

(→) m/s 2002, n°3, p. 353

Le second problème est d’améliorer l’efficacité des traitements. Bien que l’association de la ribavirine à l’IFNPEG soit sans aucun doute un progrès important, les résultats restent insatisfaisants avec environ 45 % de patients non répondeurs. Une meilleure utilisation des drogues actuellement disponibles ne permettra probablement pas d’obtenir des résultats nettement supérieurs. Le développement de nouvelles molécules s’avère donc nécessaire, comme les inhibiteurs des enzymes virales (protéases, hélicases et polymérases). La résolution récente des structures tridimensionnelles des protéases [45] et des hélicases [46] virales représente une avancée importante car elle permet de développer des inhibiteurs spécifiques de ces enzymes.

Une approche thérapeutique innovante repose sur l’utilisation d’oligonucléotides anti-sens, conçus pour s’hybrider spécifiquement aux ARN viraux et inhiber la réplication du VHC. Une autre approche moléculaire est l’utilisation des ribozymes (acides ribonucléiques ayant une activité enzymatique) [47].

Les cytokines et les modulateurs des cytokines méritent aussi d’être évalués. Parmi eux, l’IL-12 a des propriétés immunomodulatrices intéressantes : elle induit la différenciation des cellules CD4 en cellules effectrices Th1 et augmente la réponse immune Th1 induite par les antigènes. Cette cytokine est actuellement en cours d’évaluation clinique. L’IL-10, qui a des effets anti-inflammatoires, ant-ifibrosants et auto-immuns, pourrait également être intéressante.

Finalement, le principal défi est le développement de vaccins, qui se heurte à plusieurs problèmes scientifiques et pratiques majeurs [48] : (1) la grande variabilité des protéines virales ; (2) l’absence, en dehors du chimpanzé, de modèle animal d’infection par le VHC ; (3) l’absence de système de réplication efficace in vitro. Le développement de modèles animaux et de culture in vitro représente actuellement un enjeu majeur. Il a été observé chez le chimpanzé que des protéines d’enveloppe recombinantes peuvent entraîner une réponse anticorps et une réponse des cellules T CD4⁺ [49]. Mais les candidats pour les vaccins protecteurs semblent être encore lointains et la mise au point de vaccins thérapeutiques paraisse à court terme plus réaliste.

En conclusion, l’hépatite C est un problème majeur de santé publique. Une augmentation de l’incidence des cirrhoses et des carcinomes hépatocellulaires liés au VHC est attendue dans les dix prochaines années. Un dépistage à large échelle et l’amélioration des traitements sont nécessaires pour ralentir ou arrêter la progression de la maladie hépatique chez les sujets infectés. Cela signifie que des efforts majeurs sont nécessaires pour améliorer l’efficacité et réduire le coût des traitements, afin de permettre une meilleure prise en charge du plus grand nombre de patients dans le monde.