L’inflammation joue vraisemblablement un rôle central dans la physiopathologie et l’évolution de l’athérosclérose [ 10]. Des données expérimentales, tant chez l’animal que chez l’homme, suggèrent que la progression des lésions athérosclérotiques au niveau vasculaire est intimement liée à la sécrétion de médiateurs pro-inflammatoires (interleukines, molécules d’adhérence…) et à l’accumulation progressive de cellules inflammatoires (lymphocytes T, monocytes…). Le rôle de l’inflammation dans le développement de la MCV est également confirmé par des données épidémiologiques. Ainsi, plusieurs études ont démontré qu’une augmentation de la protéine C réactive (CRP, C-reactive protein) est un facteur prédictif indépendant d’événements coronariens dans la population générale [ 11, 12].

Des taux anormalement élevés de CRP ont été rapportés chez 30 % à 60 % des patients avec IRC. Cette élévation est d’origine multifactorielle. L’urémie elle-même est associée à une réponse immunitaire anormale et à un état pro-inflammatoire. Par ailleurs, plusieurs facteurs peuvent stimuler la réponse inflammatoire durant la dialyse (contamination du dialysat, biocompatibilité des membranes, accès vasculaires…). Plusieurs études ont mis en évidence une association entre taux de CRP et MCV chez le dialysé. Ainsi, l’étude CREED (cardiovascular extended evaluation in dialysis) a montré que les niveaux de CRP étaient corrélés au nombre de plaques d’athérosclérose chez les dialysés [ 13]. Deux autres études ont également montré que la mortalité cardiovasculaire est proportionnelle à l’augmentation des niveaux de CRP. Dans l’une de ces études, les patients présentant les concentrations de CRP les plus élevées avaient un risque relatif de mortalité cardiovasculaire 5 fois plus élevé que celui des patients ayant les concentrations les plus basses [ 14]. L’élévation de la CRP est associée non seulement à une augmentation du risque de mortalité cardiovasculaire, mais aussi à une augmentation du risque de décès de toute cause dans la population dialysée.

Le traitement de l’inflammation en tant que facteur de risque cardiovasculaire demeure mal défini. Aucune étude n’a pu démontrer qu’une modulation de la réponse inflammatoire pouvait améliorer le risque cardiovasculaire. Cependant, certaines données concernant les effets anti-inflammatoires de l’aspirine et des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines) ont été rapportées au cours des dernières années dans la population générale. Ainsi, le bénéfice cardiovasculaire associé à la prise quotidienne d’aspirine est directement proportionnel aux niveaux de CRP [ 15] chez des sujets n’ayant pas de maladie rénale. L’aspirine est d’autant plus efficace pour prévenir les MCV que les taux de CRP sont élevés. Le bénéfice cardiovasculaire associé à la prise de statines est plus important chez les patients ayant un taux élevé de CRP que chez ceux dont le taux est normal. Plusieurs études ont démontré que l’administration de statines permet de réduire les niveaux de CRP [ 16]. Cependant, à l’heure actuelle, il est difficile de formuler des recommandations thérapeutiques. On pourrait néanmoins suggérer que les insuffisants rénaux à haut risque cardiovasculaire soient traités avec de l’aspirine. Si un patient doit recevoir une médication hypolipémiante, le choix d’un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase pourrait être privilégié.

Il existe un équilibre dynamique entre les substances pro-oxydantes (productrices de radicaux libres) et les systèmes de défense anti-oxydants [ 17]. Un déséquilibre en faveur des composés pro-oxydants conduit à un état de stress oxydatif pouvant induire des dommages cellulaires et tissulaires importants. Les cibles privilégiées des radicaux libres sont l’ADN, les lipides membranaires et les protéines. Il est actuellement admis que la peroxydation des lipoprotéines de basse densité (LDL, low density lipoproteins) est une étape essentielle dans la constitution de la plaque athéromateuse [ 18]. En effet, les LDL oxydées sont à l’origine de la transformation des macrophages en cellules spumeuses et induisent la migration et la prolifération des cellules musculaires lisses dans l’intima. Les LDL oxydées peuvent également induire plusieurs autres effets favorisant la progression de l’athérosclérose : elles accentuent le dommage endothélial, augmentent l’expression des molécules d’adhérence et stimulent l’apoptose des cellules endothéliales.

Il est généralement admis que l’urémie est associée à un état de stress oxydatif [ 19]. En effet, chez les patients avec IRC, on observe une augmentation des composés pro-oxydants et une diminution des composés anti-oxydants. Chez le patient dialysé, le traitement de dialyse pourrait contribuer à accentuer le stress oxydatif. En effet, le contact du sang avec la membrane de dialyse et le circuit extracorporel peut augmenter la production de radicaux libres. De plus, les dialysés présentent un déficit de substances anti-oxydantes lié aux pertes pendant la dialyse et aux apports diététiques restreints.

Plusieurs marqueurs de stress oxydatif ont été décrits au cours des dernières années : malondialdéhyde, lipides hydroperoxydés, LDL oxydées, F2-isoprostanes, produits d’oxydation des protéines… Malheureusement, l’absence de standardisation dans la mesure de ces différents marqueurs rend difficile l’interprétation de la littérature et explique l’absence de données concordantes. Néanmoins, la plupart des études tendent à montrer une production accrue de marqueurs de stress oxydatif dès le stade précoce de l’IRC. Par ailleurs, il existe une corrélation entre les marqueurs de stress oxydatif et le risque de complications cardiovasculaires dans l’IRC. Une étude réalisée chez des hémodialysés a montré que les patients présentant les taux les plus élevés de malondialdéhyde avaient un risque de MCV deux fois plus élevé que les patients présentant les niveaux les plus bas [ 20].

Il n’existe à ce jour aucune mesure ayant fait la preuve de son efficacité dans la prévention du stress oxydatif chez le patient urémique. Plusieurs études ont mis en évidence un abaissement des marqueurs de stress oxydatif associé à l’administration de vitamine E. Cependant, peu d’études ont étudié l’impact de la vitamine E sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires. Dans le cadre de l’étude SPACE (secondary prevention with antioxidants of cardiovascular disease in endstage renal disease), l’efficacité de la vitamine E à dose élevée (800 UI/jour) a été évaluée au sein d’une population d’hémodialysés [ 21]. L’administration de vitamine E pendant deux ans a entraîné une baisse significative des événements cardiovasculaires (infarctus du myocarde, épisodes d’angor instable…) qui, cependant, ne retentit pas sur la mortalité en rapport avec une MCV ou une autre cause. Il est donc difficile de formuler des recommandations thérapeutiques en l’absence de données probantes. Cependant, il paraît raisonnable de prescrire de la vitamine E aux insuffisants rénaux à des doses correspondant au moins aux apports quotidiens recommandés pour la population générale.

Outre les facteurs de risque déjà mentionnés, d’autres facteurs non directement associés à l’urémie ont également été proposés. Quatre études récentes chez des hémodialysés suggèrent que l’hyperhomocystéinémie est un facteur de risque indépendant de complications athérothrombotiques fatales ou non [ 22, 25]. Cependant, le traitement de l’hyperhomocystéinémie reste controversé, puisqu’aucune étude n’a pu montrer qu’une correction des niveaux d’homocystéine améliorait le risque cardiovasculaire. Par ailleurs, des études prospectives ont établi une association entre la lipoprotéine a (Lp[a]) et la maladie coronarienne dans la population générale [ 26]. Une augmentation de la Lp(a) est fréquemment observée chez les patients dialysés, mais toutes les études ne sont pas concordantes quant à la relation entre les taux de Lp(a) et le risque cardiovasculaire chez les dialysés. Des facteurs thrombogènes ont également été proposés comme facteurs de risque potentiels. Un taux élevé de fribrinogène est un facteur de risque cardiovasculaire dans la population générale [ 27]. Mais les résultats des études évaluant l’association entre fibrinogène et MCV chez les dialysés sont encore très contradictoires. Enfin, des données récentes suggèrent qu’une régulation inappropriée de l’apoptose cellulaire au niveau de la paroi vasculaire joue un rôle majeur dans le développement de l’athérosclérose [ 28]. Des études transversales et prospectives ont montré que des concentrations plasmatiques élevées de molécules associées à l’apoptose, telles que le Fas soluble, sont associés à un risque accru de MCV chez les dialysés [ 29].

Les patients en IRC présentent un taux élevé de MCV. Ce risque important est en partie attribuable à une prévalence accrue de facteurs de risque « classiques ». Cependant, plusieurs autres facteurs, directement associés ou non à l’urémie, contribuent également à expliquer cet excès de risque. Les données provenant d’études épidémiologiques et cliniques sont actuellement insuffisantes pour préciser le rôle et l’interaction des différents facteurs. En effet, les données existantes proviennent d’études qui sont souvent limitées par des problèmes d’ordre méthodologique (taille d’échantillon insuffisante, groupe témoin inapproprié ou inexistant, biais de sélection et d’interprétation…). De plus, l’étude du rôle des différents facteurs de risque est d’autant plus difficile que certains de ces facteurs sont étroitement liés. Ainsi, inflammation et anémie sont directement corrélées, un stimulus inflammatoire chronique entraînant une anémie secondaire. Enfin, peu d’études d’intervention ont été entreprises chez les patients avec IRC pour évaluer l’impact d’interventions visant à réduire le risque cardiovasculaire dans cette population. La plupart des études effectuées ont davantage porté sur des questions intermédiaires (nombre d’épisodes d’angor instable) que sur des critères plus stricts de mortalité cardiovasculaire. Ainsi, les données provenant d’études d’intervention sont actuellement insuffisantes pour établir des recommandations précises quant à la correction des différents facteurs de risque. La recherche doit donc être intensifiée afin de développer et de valider des stratégies d’identification et de réduction des facteurs de risque cardiovasculaire chez les insuffisants rénaux.