Figure 1. Profil d’augmentation des lymphocytes T CD4 sous traitement intermittent par l’IL-2 chez les patients infectés par le VIH. Les patients ont été traités par une combinaison d’antirétroviraux (ARV) administrés seuls (courbes hachurées) ou associés à des cures intermittentes d’IL-2 (5 MUI, deux fois par jour, pendant 5 jours, en sous-cutané), administrées toutes les 8 semaines. Après 18 mois de traitement, l’augmentation du taux des T CD4 est de + 250 cellules/µl et + 850 cellules/µl, respectivement, chez les patients traités par ARV seuls ou en association avec l’IL-2 (résultats de l’essai ANRS 079) (d’après [7]).

Figure 1. Profil d’augmentation des lymphocytes T CD4 sous traitement intermittent par l’IL-2 chez les patients infectés par le VIH. Les patients ont été traités par une combinaison d’antirétroviraux (ARV) administrés seuls (courbes hachurées) ou associés à des cures intermittentes d’IL-2 (5 MUI, deux fois par jour, pendant 5 jours, en sous-cutané), administrées toutes les 8 semaines. Après 18 mois de traitement, l’augmentation du taux des T CD4 est de + 250 cellules/µl et + 850 cellules/µl, respectivement, chez les patients traités par ARV seuls ou en association avec l’IL-2 (résultats de l’essai ANRS 079) (d’après [7]).

L’effet biologique de l’IL-2 est clairement dépendant de la dose administrée [ 8] : l’augmentation moyenne du taux des T CD4, par rapport au taux avant administration d’IL-2, est de 60, 350 et 600 après 3 cures d’IL-2 à la posologie respectivement de 3 millions d’unités internationales (MUI), 9 MUI et 15 MUI par jour. Cependant, les effets secondaires sont également liés à la dose administrée, conduisant à une réduction des doses ou un arrêt de l’IL-2 chez environ 20 % des patients ayant reçu la plus forte dose d’IL-2 [8]. Enfin, aucun effet délétère sur la réplication du virus n’a été noté in vivo, quels que soient la dose d’IL-2 administrée et le traitement antiviral associé.

Une observation clinique remarquable est le maintien à long terme (avec plus de 10 ans de recul) du taux des T CD4 induit par l’administration d’IL-2 [ 9, 10]. Ainsi, on évalue à environ une cure, tous les 2-3 ans, le besoin d’IL-2 permettant de maintenir un taux de CD4 élevé après une phase d’induction d’environ 3 à 6 cures. Ces résultats démontrent que l’effet de l’IL-2 sur la restauration quantitative des lymphocytes T CD4 au cours de l’infection par le VIH est durable.

Une caractéristique tout à fait étonnante du traitement par l’IL-2 est l’augmentation à long terme d’une population de lymphocytes T CD4 exprimant la chaîne α du récepteur de l’IL-2 (CD25) [7, 11] ; cette population peut représenter jusqu’à 60 % des T CD4 après un an de traitement par l’IL-2 [7]. La majorité de ces cellules garde un phénotype de cellules T naïves (CD45RA⁺ CD45RO^-) ou intermédiaires (CD45RA⁺ CD45RO⁺) ; elle n’est pas en cycle cellulaire, et n’exprime pas de marqueurs d’activation (HLA DR ou CD38) [ 12], ce qui indique que l’effet de l’IL-2 ne peut se résumer à une mise en cycle des T CD4. Au contraire, il semble que l’IL-2 diminue l’activation des lymphocytes T CD4, un paramètre impliqué dans la progression de la maladie et la diminution de la durée de vie des lymphocytes T CD4. Cette hypothèse a été récemment démontrée par l’administration, chez des patients infectés par le VIH, traités par IL-2 et recevant une perfusion de BrDU ou de glucose deutérium (permettant de suivre in vivo les lymphocytes T CD4 produits par l’administration de l’IL-2) : les résultats montrent une augmentation significative de la survie des lymphocytes T CD4 sous IL-2 [ 14]. En effet, l’IL-2 induit une augmentation de la demi-vie des lymphocytes T CD4, qui est évaluée à 37 semaines contre 4 semaines chez des sujets non infectés, ou moins d’une semaine chez les patients infectés par le VIH et ne recevant pas d’IL-2. Ainsi, une stratégie d’immuno-intervention est capable d’interférer avec un des paramètres essentiels de la physiopathologie de l’infection par le VIH, celui de l’accélération de la mort cellulaire directement liée à l’infection virale ou à l’activation immunitaire.

Une retombée importante du traitement par l’IL-2 est donc l’amplification prédominante d’une population de T CD4⁺CD25⁺. Le phénotype de ces cellules est différent de celui des populations régulatrices T (T-reg) [14]. Bien qu’elles expriment le facteur de transcription FoxP3, elles ont un phénotype de T CD4 naïfs, prolifèrent in vitro en réponse aux antigènes de rappel et exercent une faible activité suppressive sur les réponses lymphocytaires [14]. Cependant, une faible proportion de cellules CD4⁺ mémoires (CD45RO⁺) exprimant fortement CD25 est également détectable chez les patients traités par IL-2 [ 15]. Quantitativement, cette population ne semble pas être modifiée par le traitement par IL-2. Ces cellules restent également capables de supprimer in vitro les réponses prolifératives des lymphocytes T CD4⁺CD25^-, signant leur fonction de T-reg [15].

L’ensemble des observations réalisées indique que la population T CD4 amplifiée majoritairement in vivo par l’IL-2 a un phénotype particulier (CD45RO^-CD25⁺). Résulte-t-elle d’une population présente physiologiquement ou seulement chez les patients infectés par le VIH ? Sa contrepartie physiologique n’est pas connue. Cette population induite par l’IL-2 résiste à la mort cellulaire et reste peu activée malgré la réplication du VIH in vivo. Quels sont les mécanismes impliqués dans l’exceptionnelle longévité de cette population in vivo ? La réponse à ces questions devrait, sans aucun doute, beaucoup nous en apprendre sur les mécanismes de l’homéostasie T physiologiques et impliqués au cours de l’infection par le VIH. Le fait que le traitement par l’IL-2 affecte peu, sur les plans quantitatifs et fonctionnels, les cellules mémoires T régulatrices n’est pas non plus sans intérêt, même si le rôle précis de ces cellules sur l’activation cellulaire ou dans la physiopathologie de l’infection doit encore être éclairci [ 16, 17].

Plusieurs équipes ont analysé la réponse anticorps à des rappels de vaccination chez les patients infectés par le VIH et traités par l’IL-2 [7, 19]. La réponse IgG spécifique obtenue après rappel de vaccin antitétanique est meilleure lorsque l’IL-2 est associée au traitement antirétroviral [7]. Les réponses prolifératives T CD4 spécifiques d’antigènes de rappel sont également supérieures chez les patients traités par l’IL-2 [7]. L’utilisation de l’IL-2 comme adjuvant à une vaccination thérapeutique anti-VIH entraîne une augmentation de l’intensité des réponses T CD8 spécifiques du virus [ 20, 21]. L’ensemble de ces arguments est plutôt en faveur de la production de lymphocytes T CD4 mémoires fonctionnels sous IL-2.

Toutefois, le bénéfice clinique potentiel conféré par cette amélioration des fonctions du système immunitaire ne peut être évalué que par des essais cliniques de phase III, à grande échelle, évaluant la prévention des infections opportunistes et du sida chez les patients traités par IL-2. De tels essais (SILCAAT et ESPRIT) sont en cours, qui regroupent plus de 6 500 patients (dont la moitié est traité par l’IL-2) dans plus de 10 pays [ 22, 23]. Les résultats sont attendus pour 2008.