Les auteurs s’intéressèrent alors aux peptides potentiellement clivés à partir de la protéine en produisant des anticorps sélectifs capables de reconnaître les séquences placées de part et d’autre de couplets dibasiques, sites de clivage préférentiels des protéines convertases. C’est la séquence 1-82, judicieusement baptisée nesfatine-1 (de NEFA/NUCB2-encoded-satiety- et fat-influencing protein) qui s’avéra active, alors que les domaines de liaison à l’ADN et le leucine zipper se trouvent dans les peptides nesfatine-2 et nesfatine-3, correspondant aux résidus 85-163 et aux résidus 166-396, respectivement. À l’aide de nouveaux anticorps sélectifs de la nesfatine-1, les auteurs purifièrent celle-ci à partir du liquide cérébrovasculaire, démontrant ainsi sa capacité à être sécrétée à partir des neurones. Ils montrèrent ensuite que, comme l’expression de NUCB2, les concentrations de nesfatine-1 dans le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus étaient considérablement et sélectivement diminuées après un jeûne de 24 heures. Une injection intracérébroventriculaire journalière de nesfatine-1 pendant dix jours entraîna une baisse considérable de la prise alimentaire (plus de 30 %) et un retard dans la croissance pondérale. Des effets en miroir furent observés lorsque des morpholinos antisens de NUCB2 furent injectés dans le même protocole. Enfin, les auteurs recherchèrent les interactions éventuelles avec les systèmes déjà impliqués dans le contrôle de la prise alimentaire. Chez le rat Zucker qui présente un récepteur leptine inactif, la nesfatine-1 s’avéra toujours active. En revanche, l’injection intracérébroventriculaire d’un antagoniste des récepteurs des mélanocortines de type MC3/4, le SHU9119, abolit l’effet satiétogène de la protéine.
Les auteurs concluent un peu rapidement qu’ils ont découvert une nouvelle cible pour le traitement de l’obésité. Il reste en effet à déterminer le mécanisme d’action de cette nouvelle protéine puisque, de façon un peu surprenante, l’injection de nesfatine-1 ne semble modifier l’expression d’aucun des peptides hypothalamiques connus pour intervenir dans le contrôle de la prise alimentaire et testés par les auteurs, tels le neuropeptide Y, l’AgRP, le CRH, les dérivés de la POMC. Il est vrai qu’il reste d’autres candidats…