I. Substances psychoactives

2014

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Effets néfastes du cannabis

Impact neurobiologique du cannabis

L’initiation à la consommation de substances psychoactives se fait principalement à l’adolescence, période qui coïncide avec la poursuite de la maturation cérébrale. En effet, si la période périnatale et l’enfance sont reconnues comme des périodes cruciales pour le développement cérébral, la maturation cérébrale se poursuit bien au-delà, pendant l’adolescence et jusqu’à 25-30 ans (Trezza et coll., 2008 ; Malone et coll., 2010). Elle touche l’ensemble du cerveau : il existe une augmentation de la substance blanche en rapport avec une myélinisation accrue des connexions inter-hémisphériques et cortico-sous-corticales, et une diminution de la substance grise en rapport avec le phénomène d’élagage synaptique (30 000 synapses disparaissent par seconde durant la période de l’adolescence) qui touche la matière grise corticale et sous-corticale (Holzer et coll., 2011). Le cortex préfrontal dorsolatéral est particulièrement concerné par cette maturation à l’adolescence. Cette région contrôle plusieurs fonctions, comme la mémoire à court terme (working memory ou short-term memory), le contrôle cognitif et le raisonnement, fonctions qui évoluent beaucoup au cours de l’adolescence (Satterthwaite et coll., 2013). Par exemple, le cortex préfontal dorsolatéral est plus actif lors des tests de working memory à l’adolescence, que pendant l’enfance (Crone et coll., 2006 ; Scherf et coll., 2006). Cette tâche est associée à une augmentation de connexions dans la substance blanche (Edin et coll., 2007 ; Bava et Tapert, 2010). Les capacités de raisonnement augmentent au cours de l’adolescence parallèlement à la myélinisation (Ferrer et coll., 2013). Enfin, les circuits limbiques et leurs connexions avec le cortex préfrontal maturent au cours de l’adolescence pour permettre la prise de décision, la résolution de problèmes, l’adaptation du comportement à la situation, et la moindre prise de risque (Fehr et Camerer, 2007 ; Bava et coll., 2011). Ces modifications de volumes et de myélinisations à l’adolescence ont également été confirmées chez l’animal (par exemple, Mengler et coll., 2013)2

L’adolescence chez l’Homme est située entre 12 et 25 ans, et entre 1 et 2 mois chez le rat.

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Systèmes endocannabinoïdes, développement et maturation cérébrale

Les effets cérébraux du cannabis sont liés à l’interaction du delta-9-tétrahydrocannabinol (Δ-9-THC, principal principe actif du cannabis) sur les récepteurs cannabinoïdes cérébraux de type 1 (CB1), particulièrement concentrés dans l’hippocampe, le cervelet, le cortex frontal, le striatum, les ganglions de la base et l’amygdale (Haring et coll., 2012). La consommation de cannabis pourrait ainsi interférer avec la maturation du cerveau à l’adolescence par compétition avec les endocannabinoïdes.

Le rôle du système endocannabinoïde dans le développement cérébral au cours de la période gestationnelle est bien établi, notamment dans les processus impliquant la prolifération et la différenciation des cellules souches, la migration neuronale, la guidance axonale, le positionnement des interneurones corticaux (Bossong et coll., 2010 ; Malone et coll., 2010). Bien que peu d’études aient examiné le rôle exact du système endocannabinoïde durant la phase de l’adolescence, les données actuelles tendent à démontrer que durant cette phase, le système endocannabinoïde est soumis à des changements dynamiques, en particulier des modifications de la densité des récepteurs CB1 et des concentrations des endocannabinoïdes (Ellgren et coll., 2008).

Les récepteurs CB1 sont localisés au niveau présynaptique ; ils peuvent moduler la libération de neurotransmetteurs et sont activés par des endocannabinoïdes synthétisés par le neurone postsynaptique (notamment l’anandamide). Le système cannabinoïde module ainsi la libération de plusieurs neurotransmetteurs (GABA, glutamate, catécholamines et monoamines), suggérant qu’il s’agisse d’un mécanisme général d’ajustement de l’activité neuronale (pour revue : Haring et coll., 2012). Les récepteurs cannabinoïdes sont plus particulièrement concentrés sur les interneurones GABAergiques. Les systèmes endocannabinoïdes pourraient ainsi jouer un rôle important dans l’ajustement comportemental et émotionnel notamment dans des situations de stress par leurs interactions avec l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (axe « HPA » pour Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis) mais aussi par la modulation des régions corticales comme le cortex préfrontal, l’amygdale et l’hippocampe ainsi que des régions sous-corticales (noyau du raphé, locus coeruleus). En outre, les liens entre systèmes cannabinoïdes et dopaminergiques sont étroits. Les récepteurs CB1 sont co-localisés avec les récepteurs à la dopamine de types D1 et D2 dans les régions où se projettent les fibres dopaminergiques. Une modification de la transmission dopaminergique perturbe la synthèse et la libération d’anandamide et l’expression de récepteurs CB1. De plus, les récepteurs CB1 peuvent modifier leur mécanisme de transduction pour s’opposer à l’activation dopaminergique. Le blocage de récepteurs CB1 potentialise le rôle des agonistes D2 et induit une sensibilisation aux agonistes dopaminergiques indirects. Les données montrent que le système cannabinoïde est un modulateur activité-dépendant de la transmission dopaminergique, mécanisme particulièrement important dans le cadre des addictions (la dopamine étant le neurotransmetteur du « circuit de la récompense ») mais également dans celui des troubles psychotiques induits par le cannabis (Rubino et Parolaro, 2013).

Études d’imagerie cérébrale chez l’Homme

D’après une revue systématique de 41 études d’imagerie cérébrale réalisées chez des consommateurs de cannabis, âgés de 20 à 38 ans, dont 33 études fonctionnelles (SPECT, TEP, IRMf3

SPECT : Single Photon Emission Computed Tomography ; TEP : Tomographie par émission de positons ; IRMf : Imagerie par résonance magnétique fonctionnelle.

), et 8 études structurelles (volumétriques, Diffusion Tensor Imaging DTI), les effets de la consommation restent modérés en cas d’usage occasionnel, avec notamment une diminution du flux sanguin cérébral au niveau du cortex préfrontal (Martín-Santos et coll., 2010). Seules trois études structurelles ont retrouvé des anomalies cérébrales chez les consommateurs occasionnels de cannabis par rapport aux sujets témoins (Martín-Santos et coll., 2010).

En revanche, chez les consommateurs réguliers de grandes quantités de cannabis, sur de longues périodes, les études d’imagerie rapportent des anomalies. Dans une étude en IRM, une diminution de la densité de la substance grise a été mise en évidence au niveau de l’hippocampe, des régions parahippocampiques et de l’amygdale chez des sujets (n=15) ayant des consommations de cannabis importantes (plus de cinq joints par jour, durant plus de 10 ans, en moyenne près de 20 ans), sans autre antécédent psychiatrique personnel ou d’abus d’autres substances, comparés à un groupe de 16 sujets sains non consommateurs de cannabis (Yücel et coll., 2008). Ces anomalies étaient d’autant plus marquées (perte de substance grise de 12 % au niveau de l’hippocampe, 7 % au niveau de l’amygdale), en particulier au niveau de l’hippocampe gauche, que l’âge de début de la consommation de cannabis était précoce et les quantités fumées importantes (Yücel et coll., 2008).

Une autre revue systématique et une méta-analyse de 14 études ont conclu que toutes les études d’imagerie structurelle (IRM) chez les adultes ne retrouvaient pas des altérations des structures cérébrales. Pour celles qui en observaient, les altérations étaient surtout localisées au niveau de l’hippocampe et des structures parahippocampiques (Lorenzetti et coll., 2010 ; Rocchetti et coll., 2013). Les études qui rapportent des anomalies structurales liées au cannabis ont été réalisées chez des sujets qui avaient consommé de façon importante (usage de cannabis quotidien pendant une durée moyenne de 19 ans) (Solowij et coll., 2012). Les études les plus récentes observent un effet-dose (Solowij et coll., 2012).

Une revue systématique plus récente a également constaté des anomalies au niveau des cortex temporaux, des cortex frontaux et du cervelet, notamment dans huit études menées chez l’adolescent (Batalla et coll., 2013). Elle a également conclu à l’existence de mécanismes compensatoires lors de tâches cognitives chez les adolescents en imagerie fonctionnelle.

Une étude d’imagerie cérébrale en IRM à tenseur de diffusion (DTI) a mis en évidence dans une population de 59 sujets consommateurs réguliers de cannabis, des anomalies de la substance blanche, en particulier de la substance blanche afférente à l’hippocampe, entraînant des troubles de la connectivité par rapport aux sujets témoins (Zalesky et coll., 2012). Ces anomalies étaient d’autant plus sévères que l’âge de début de la consommation régulière était précoce (entre 10 et 30 ans, moyenne 16,7 ans) (Zalesky et coll., 2012).

Des anomalies de la substance blanche ont également été rapportées dans d’autres études d’imagerie IRM avec tenseur de diffusion chez des adolescents, suggérant que la consommation de cannabis pourrait altérer les processus de maturation, à l’origine des anomalies de la substance blanche (pour revue : Solowij et coll., 2012).

Une étude d’imagerie fonctionnelle en TEP-scan a montré des anomalies des systèmes dopaminergiques striataux chez les sujets consommateurs réguliers de cannabis, en particulier ceux qui avaient commencé à l’adolescence, comparativement à ceux qui avaient débuté leur consommation plus tard (Urban et coll., 2012). En revanche, dans cette étude, les sujets qui avaient une consommation modérée ne présentaient pas ces anomalies (Urban et coll., 2012). Une autre étude en TEP-scan n’a pas retrouvé d’altérations des récepteurs dopaminergiques striataux D2/D3, après 12 semaines de sevrage chez des sujets, âgés de 18 à 21 ans, ayant consommé régulièrement et durablement du cannabis (Sevy et coll., 2008).

Troubles cognitifs induits par la consommation de cannabis

Les troubles cognitifs sont les plus fréquents des troubles induits par la consommation de cannabis. Dans une étude chez des sujets dépendants au cannabis (critères DSM-IV) demandeurs de soins, 76 % d’entre eux rapportaient des troubles de la mémoire et 70 % des troubles de l’attention liés à leur consommation (Dervaux et coll., 2011a). Cependant, peu d’études ont évalué leur fréquence d’un point de vue épidémiologique, en raison de la complexité des outils d’évaluation, difficiles et coûteux à mettre en œuvre pour des nombres importants de sujets. Il faut souligner que l’évaluation des troubles cognitifs induits par la consommation de cannabis, comme pour les autres substances, nécessite d’avoir accès à des neuropsychologues formés dans le domaine des tests cognitifs (Crean et coll., 2011). Très peu de centres de soins sont en mesure d’évaluer ces troubles en pratique quotidienne.

Études chez l’animal

Après exposition unique, certains travaux chez l’animal ont montré que l’administration d’agonistes cannabinoïdes induit une perturbation des fonctions exécutives (pour revue : Pattij et coll., 2008). Des troubles de l’attention ont été montrés dans certains paradigmes et renseignent sur les zones cérébrales affectées. La flexibilité cognitive est testée dans des épreuves où l’animal fait des choix en fonction d’indices (visuels, olfactifs…) et où la règle est inversée (reversal learning, explorant le cortex orbitofrontal) ou changée en modalité (indice olfactif devenant visuel, explorant le cortex préfrontal médian). Les résultats suggèrent une altération de la flexibilité cognitive mais les études en exposition unique sont peu nombreuses et restent contradictoires selon les paradigmes et selon l’agoniste cannabinoïde utilisé. Les souris dont le récepteur CB1 est invalidé génétiquement sont perturbées dans des tâches de reversal learning. Le WIN55,212-2, un agoniste cannabinoïde, altère modérément le contrôle inhibiteur et le rimonabant, antagoniste cannabinoïde, diminue les réponses anticipées, suggérant une influence du système cannabinoïde sur l’impulsivité. En accord avec les études chez l’Homme, les cannabinoïdes perturbent l’estimation temporelle mais non la discrimination temporelle (Crystal et coll., 2003), ce qui pourrait résulter de l’action conjointe des cannabinoïdes au niveau de la transmission glutamatergique corticale et de la dopamine sous-corticale (Pattij et coll., 2008). L’action des cannabinoïdes sur la mémoire de travail est la mieux documentée, montrant un effet sur la mémoire à court terme et sur la mémoire de travail, résultant d’une altération de l’activité de l’hippocampe. Par exemple, l’agoniste cannabinoïde HU210 altère l’acquisition d’une mémoire de référence spatiale, et l’activité dans les régions CA1 et CA3 de l’hippocampe (Robinson et coll., 2007).

L’induction de troubles de l’apprentissage par le Δ-9-THC a été montrée chez l’animal depuis de nombreuses années, l’effet persistant après une exposition de 6 mois (Fehr et coll., 1976). Les travaux les plus intéressants sont ceux explorant les effets à l’âge adulte d’une exposition chronique chez le rat adolescent, c’est-à-dire entre le jour 28 et 50 ou 60, et notamment ceux les comparant à ceux d’une exposition durant l’âge adulte (à partir du jour 75) (pour revue : Rubino et Parolaro, 2013), et du fait qu’ils puissent permettre d’observer la persistance des perturbations après l’arrêt de l’exposition. Les effets pourraient varier selon les agonistes (différents agonistes synthétiques ou Δ-9-THC), les lignées de rat, l’exposition au début ou à la fin de l’adolescence, la durée de l’exposition, la variabilité des doses (limitant l’induction d’une tolérance) et le sexe.

L’exposition à l’agoniste WIN 55,212-2 à l’adolescence, mais non à l’âge adulte, entraîne une altération de la mémoire de reconnaissance (Schneider et Koch, 2002), une altération de la mémoire à court terme et de la mémoire de travail spatiale (O’Shea et coll., 2006 ; Renard et coll., 2013). Ces perturbations ne sont pas retrouvées suite à une exposition chronique chez l’adulte. L’administration de Δ-9-THC à des rats femelles pendant l’adolescence entraîne un profil comportemental « dépressif », associé à une altération de la mémoire de travail spatiale à l’âge adulte qui est corrélée à une baisse de l’activité synaptique dans le cortex frontal (Rubino et coll., 2009). L’ensemble des travaux confirme aujourd’hui le fait que l’exposition au cours de l’adolescence altère la mémoire à l’âge adulte, après l’arrêt de l’exposition (pour revue : Rubino et Parolaro, 2013).

Au total, les travaux chez l’animal permettent de démontrer que l’adolescence est une période critique pour l’induction par le cannabis d’effets délétères persistant à long terme. En outre, les déficits cognitifs induits sont plus durables et/ou plus marqués chez le rat adolescent et notamment au début de l’adolescence par rapport au rat adulte (pour revue : Schweinsburg et coll., 2008). Chez l’animal, l’administration chronique de Δ-9-THC est neurotoxique, notamment dans les régions riches en récepteurs cannabinoïdes, en particulier dans l’hippocampe, centre de la mémoire (pour revue : Solowij et coll., 2012). Les troubles de la mémoire chez le rat en période d’adolescence s’accompagnent d’une réduction du nombre et de la longueur des dendrites dans l’hippocampe et l’amygdale, anomalies plus marquées chez les rats adolescents qu’adultes (Solowij et coll., 2012).

Troubles cognitifs induits par une prise unique chez l’Homme

Les troubles induits à court terme lors d’une exposition au cannabis reflètent la localisation des récepteurs cannabinoïdes de type 1, particulièrement concentrés dans le système limbique (hippocampe, amygdale) et le cervelet. Ces troubles sont observés dès les premières prises et même lors d’une consommation unique, et sont perçus par les consommateurs (Morvan et coll., 2009).

Chez le volontaire sain, le cannabis induit dans les 6 heures suivant sa consommation des troubles de l’attention et des troubles de la mémoire, en particulier de la mémoire de travail (pour revue : Crean et coll., 2011). Les protocoles expérimentaux chez des volontaires sains en double aveugle contre placebo, ont permis de démontrer l’influence de l’administration par voie orale ou intraveineuse de Δ-9-THC, sur les fonctions cognitives. Le Δ-9-THC administré par voie intraveineuse, à des doses de 2,5 ou 5 mg (correspondant à des joints contenant 1 à 3,5 % de Δ-9-THC), induit des troubles de la mémoire de travail et de la fluence verbale chez des sujets âgés en moyenne de 29 ans (D’Souza et coll., 2004). Ces résultats ont été répliqués pour la dose de 2,5 mg de Δ-9-THC par voie intraveineuse chez des volontaires sains âgés en moyenne de 28 ans (Morrison et coll., 2009) et dans l’étude Pharmacological Imaging of the Cannabinoid System Study, chez des volontaires sains âgés en moyenne de 21 ans, recevant du Δ-9-THC par inhalation (Bossong et coll., 2012). De plus, l’administration orale de 2,5 mg de Δ-9-THC induit une altération de l’onde P300, mesure électrophysiologique objective reflétant une perturbation de l’allocation attentionnelle (Roser et coll., 2008).

Par ailleurs, la consommation de cannabis entraîne un ralentissement du temps de réaction et des troubles des fonctions exécutives, en particulier des troubles de la planification et de la prise de décision, évaluées par différents tests tels que le Rey Auditory Verbal Learning Task (RAVLT), le Digit Span et le Baddeley Reasoning Task (D’Souza et coll., 2004 ; Weinstein et coll., 2008 ; Morrison et coll., 2009).

Troubles cognitifs induits par une consommation chronique chez l’Homme

Troubles de l’attention et de la mémoire de travail

Dans de nombreuses études cas-témoins chez l’Homme adulte, la consommation chronique (au moins une fois par semaine sur une période minimale de trois ans) de cannabis est significativement associée à des troubles cognitifs, avec en particulier des troubles de l’attention (Pope et coll., 2001 ; Solowij 2002 ; Messinis et coll., 2006 ; Solowij et Battisti, 2008 ; Crean et coll., 2011), de la mémoire de travail (Pope et coll., 2001 ; Honarmand et coll., 2011 ; Tait et coll., 2011), de la mémoire prospective (Montgomery et coll., 2012) et de la mémoire épisodique avec des altérations de l’encodage, du stockage et du rappel des informations (Solowij et Battisti, 2008) ainsi qu’à des troubles du traitement de l’information nécessaire aux prises de décision (Millsaps et coll., 1994 ; Jacobsen et coll., 2004 ; Schweinsburg et coll., 2005 ; Harvey et coll., 2007 ; Lane et coll., 2007 ; Sevy et coll., 2008 ; Roser et coll., 2009 ; Shannon et coll., 2010 ; Hanson et coll., 2010 ; Solowij et coll., 2011). Une méta-analyse de 11 études a retrouvé des troubles modérés de la mémoire et de l’apprentissage (Grant et coll., 2003).

Ces troubles cognitifs sont liés à la dose, à la fréquence de la consommation, à la durée d’exposition et à la précocité de la première consommation, surtout avant l’âge de 15 ans (pour revue : Schweinsburg et coll., 2008 ; Solowij et Battisti, 2008 ; Crean et coll., 2011). Ils sont aussi liés aux taux les plus élevés de Δ-9-THC, alors que le cannabis contenant des taux élevés de cannabidiol (autre substance cannabinoïde psychoactive contenue dans le cannabis) limiterait les effets délétères du Δ-9-THC (Morgan et coll., 2010).

Dans une étude longitudinale chez des sujets évalués à l’âge de 16 ans puis à l’âge de 24 ans, la consommation de cannabis favorisait les troubles de l’attention et de la mémoire, avec un effet-dose (Tapert et coll., 2002). Cependant, dans une étude d’imagerie fonctionnelle en IRMf, les consommateurs de cannabis (âgés entre 13 et 19 ans) ne présentaient pas plus de troubles de la mémoire de travail que les sujets témoins, mais au prix d’une hyperactivation compensatrice des régions cérébrales préfrontales (Jager et coll., 2010), hyperactivation déjà observée dans des études similaires chez l’adulte (pour revue : Schweinsburg et coll., 2008).

Troubles des fonctions exécutives

Dans les études cas-témoins, la consommation régulière de cannabis est associée à des troubles des fonctions exécutives (planification, capacités adaptatives, capacités d’établir des priorités, flexibilité mentale, résolution de problèmes, capacités créatrices), évaluées par exemple à l’aide du Wisconsin card sorting test (Bolla et coll., 2002 ; Weinstein et coll., 2008 ; Pattij et coll., 2008 ; Honarmand et coll., 2011 ; Montgomery et coll., 2012 ; Grant et coll., 2012), y compris dans une étude chez les adolescents (Lane et coll., 2007). Les troubles des fonctions exécutives peuvent entraîner une gêne dans les activités quotidiennes (Fisk et Montgomery, 2008 ; Honarmand et coll., 2011 ; Montgomery et coll., 2012). La consommation régulière de cannabis induit notamment des altérations des performances psychomotrices (Roser et coll., 2009). Les cannabinoïdes interfèrent également avec l’estimation du temps, indispensable dans l’adaptation à l’environnement (Pattij et coll., 2008). Les résultats sont plus contrastés concernant la fluence verbale, les capacités d’abstraction, la prise de décision et la prise de risque, de même que sur les mesures de l’inhibition (Crane et coll., 2013).

Les différences de résultats selon les études peuvent s’expliquer par la diversité des outils utilisés (mesures ou tests), par l’hétérogénéité des populations étudiées, des quantités de Δ-9-THC administrées, ou par l’existence de consommation d’autres toxiques. L’alcool, la méthamphétamine ou la nicotine peuvent notamment majorer ou masquer les altérations cognitives induites par le cannabis (Schweinsburg et coll., 2008 ; Crane 2013).

Il faut toutefois souligner que les troubles des fonctions exécutives ont été mis en évidence dans des populations de sujets non consommateurs d’autres drogues et ne présentant pas de troubles psychiatriques associés, limitant les possibles biais et renforçant la valeur des résultats (Grant et coll., 2012).

Les troubles des fonctions exécutives sont d’autant plus marqués que la consommation est importante et régulière : une étude a notamment constaté davantage de troubles des fonctions exécutives à J0, avec un effet-dose estimé par le dosage urinaire du THC-COOH, métabolite du Δ-9-THC, dans une population d’adultes (âge : 30-55 ans, n=63), fumeurs réguliers de cannabis (au moins 5 000 fois), par rapport à des consommateurs occasionnels (n=45) et à des sujets témoins (n=72) aux tests évaluant les fonctions exécutives tels que le Stroop Test et le Wisconsin Card Sorting Test (Pope et coll., 2001). L’effet-dose, également évalué par des analyses toxicologiques urinaires, a été rapporté dans les études de Bolla et coll. (2002) et de Shannon et coll. (2010).

Les troubles cognitifs sont également d’autant plus marqués que la consommation est précoce, comme l’ont montré la Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study (cf. infra) et l’étude de Fontes et coll. dans laquelle les troubles cognitifs étaient plus sévères dans une population de sujets avec abus/dépendance au cannabis (âge moyen : 30 ans) et ayant commencé la consommation avant l’âge de 15 ans (Fontes et coll., 2011).

Chez les adolescents, dans plusieurs études cas-témoins, la consommation régulière de cannabis était également associée à des troubles des fonctions exécutives (pour revue : Medina et coll., 2007 ; Schweinsburg et coll., 2008).

Impact sur l’efficience intellectuelle et troubles cognitifs à long terme

L’étude de cohorte Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study (appelée aussi Dunedin Study) a évalué le devenir de 1 037 sujets, nés en 1972 à Dunedin en Nouvelle Zélande (Meier et coll., 2012). Cette cohorte de naissance de référence avait pour objectif d’explorer les facteurs de risque des troubles somatiques et psychologiques survenant chez ces sujets. Le QI et les capacités cognitives des individus consommateurs dépendants au cannabis ont été comparés à ceux des sujets consommateurs réguliers (4 fois par semaine au moins), des consommateurs occasionnels et des non-consommateurs à l’aide du Wechsler Intelligence Scale for Children-Revised (WISC-R), de la Wechsler Adult Intelligence Scale-IV (WAIS IV), du Wechsler Memory Scale-III (WMS-III), du Trail-Making Test, du Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB), et du Rey Auditory Verbal Learning Test (Meier et coll., 2012). Les sujets ont été évalués à l’âge de 13 ans, c’est-à-dire avant le début de la consommation de cannabis, puis à l’âge de 38 ans.

Évolution des troubles cognitifs après sevrage

Deux revues de la littérature ont conclu que les troubles attentionnels et les troubles de la mémoire de travail chez les adultes consommateurs réguliers de cannabis avaient tendance à disparaître dans le mois suivant l’arrêt de la consommation (Crean et coll., 2011 ; Crane et coll., 2013). Une méta-analyse de 13 études ayant évalué la persistance des troubles cognitifs après sevrage a conclu à l’absence de troubles cognitifs globaux résiduels au-delà de 25 jours d’abstinence (Schreiner et Dunn, 2012). Dans l’étude de Shannon et coll. (2010), les sujets présentaient toujours des anomalies après sept jours de sevrage, mais celles-ci avaient disparu après 28 jours de sevrage. Dans une revue de la littérature, les altérations de la mémoire épisodique induites par la consommation de cannabis pouvaient persister après trois semaines de sevrage selon la plupart des études (Crane et coll., 2013). En revanche, certaines études ont rapporté la persistance d’altérations des mémoires sémantique et procédurale (Jager et coll., 2006 ; pour revue : Crean et coll., 2011).

Les études chez les adolescents suggèrent que les troubles de la mémoire persisteraient quatre à six semaines après le sevrage, donc plus longtemps que chez les sujets adultes (pour revue : Schweinsburg et coll., 2008). Dans une étude longitudinale sur des adolescents consommateurs réguliers de cannabis, âgés de 15 à 19 ans, suivis pendant trois semaines après sevrage, les troubles de la mémoire de travail s’amélioraient, tandis que des troubles attentionnels persistaient (Hanson et coll., 2010).

Cependant, notamment selon les études les plus récentes, des troubles subtils de planification et de prise de décision peuvent persister au-delà de 3-4 semaines de sevrage (Crean et coll., 2011 ; Crane et coll., 2013). Une étude spécifique chez des adolescents âgés de 16 à 18 ans, consommateurs réguliers de cannabis, sans comorbidités psychiatriques ni comorbidités d’abus d’alcool évalués notamment par les tests Trail Making, California Verbal Learning Test-II, Wechsler Adult Intelligence Scale-Third Edition, Digit Span backwards score, Wechsler Memory Scale-Third Edition, Rey Complex Figure, a ainsi retrouvé après un mois d’abstinence la persistance de troubles de l’attention, de la mémoire verbale et de la planification (Medina et coll., 2007). Il faut souligner que dans une étude longitudinale sur une période de huit ans, les consommateurs âgés de 20 à 24 ans ayant arrêté leur consommation avaient de meilleures performances de la mémoire immédiate que les sujets toujours usagers (Tait et coll., 2011).

Les différences des résultats entre les études évaluant le devenir des troubles cognitifs après sevrage, semblent liées à la durée d’abstinence, à l’âge d’arrêt de la consommation, à la durée de consommation, à la précocité de la consommation, en particulier avant l’âge de 15 ans et à la nature prospective ou non des études (Schweinsburg et coll., 2008 ; Crean et coll., 2011 ; Solowij et coll., 2011).

La précocité de la consommation apparaît comme un facteur déterminant : dans l’étude longitudinale Dunedin Study, les consommateurs précoces (consommation de cannabis avant l’âge de 18 ans) ne récupéraient pas complètement leurs fonctions cognitives après l’arrêt de la consommation, même après un arrêt d’au moins un an (Meier et coll., 2012). Une autre étude évaluant le devenir des troubles cognitifs a constaté que 28 jours après l’arrêt de la consommation, les consommateurs adultes qui avaient commencé la consommation de cannabis avant l’âge de 17 ans présentaient des troubles cognitifs résiduels alors que ceux qui avaient commencé la consommation après l’âge de 17 ans ne se distinguaient pas des témoins (Pope et coll., 2003).

Un autre facteur important est le niveau de la consommation. Les études qui ont montré des altérations résiduelles sur les fonctions exécutives sont celles qui ont évalué les sujets qui avaient consommé les plus grosses quantités de cannabis et pendant le plus longtemps (Bolla et coll., 2002 ; Crean et coll., 2011), y compris chez les adolescents (Medina et coll., 2007).

Effets addictogènes

Critères et caractéristiques de la dépendance au cannabis

Critères diagnostiques, DSM-IV, DSM-5

Comme pour les autres substances psychoactives, la classification DSM-IV, de l’American Psychiatric Association, est la plus utilisée dans les recherches récentes pour définir la dépendance au cannabis (tableau 8.I). Quelques études utilisent la définition de la dépendance issue de la classification CIM-10 de l’OMS. Les études plus anciennes utilisent le DSM-III-R, le DSM-III, la CIM-9 ou la CIM-8.

La tolérance et le sevrage, critères nécessaires dans les classifications les plus anciennes, ne le sont plus dans les classifications les plus récentes, ce qui fait que certains sujets peuvent être considérés comme dépendants s’ils remplissent au moins trois critères comme, par exemple, la présence d’envie irrésistible, de temps important passé à consommer ou à récupérer des effets et l’abandon d’activités au profit de la consommation (tableau 8.I). En pratique, l’existence très fréquente de craving pour la substance chez les sujets dépendants au cannabis a plaidé pour le retenir comme critère dans le DSM-54

http://www.dsm5.org/ProposedRevisions/Pages/proposedrevision.aspx?rid=430 [dernier accès en avril 2013].

(tableau 8.II).

Tableau 8.I Définitions de la dépendance d’après le DSM-IV (APA, 1994)

Tableau 8.II Définitions des troubles liés au cannabis d’après le DSM-5 (traduction A. Dervaux, 2013)

Caractéristiques

Le syndrome de sevrage, décrit au début des années 2000, a été confirmé par de nombreuses études, notamment l’étude NESARC, évaluant la fréquence de symptômes de sevrage chez des consommateurs de cannabis (Levin et coll., 2010). Le syndrome de sevrage au cannabis est caractérisé principalement par des troubles du sommeil, une irritabilité, une humeur dysphorique et un craving intense (Budney et coll., 2001, 2004 et 2008 ; Copersino et coll., 2006 ; Agrawal et coll., 2008 ; Hasin et coll., 2008 ; Preuss et coll., 2010 ; Copersino et coll., 2010 ; Allsop et coll., 2011 ; Gorelick et coll., 2012), y compris dans une population d’adolescents suivis dans des services d’addictologie (n=214) (Chung et coll., 2008).

Ces symptômes apparaissent dans les 24 heures après l’arrêt de la consommation, atteignent un pic maximal entre les 3^e et 7^e jours et disparaissent en trois à quatre semaines (Dervaux et Laqueille, 2012). Le syndrome de sevrage survient surtout chez les patients les plus sévèrement dépendants et a été inclus dans le DSM-5 (American Psychiatric Association) (tableau 8.III).

Tableau 8.III Critères de sevrage au cannabis du DSM-5 (traduction A. Dervaux 2012)

D’après une étude menée chez 3 641 sujets âgés de 17 à 19 ans, participant à l’enquête Escapad, les catégories diagnostiques d’abus et dépendance du DSM-IV auraient une validité moins bonne à l’adolescence qu’à l’âge adulte (Piontek et coll., 2011). Ces deux catégories ont disparu dans le DSM-5.

• la fréquence des comorbidités psychiatriques, principalement des troubles de l’humeur et des troubles anxieux, augmente avec la sévérité de l’addiction : 29 % dans l’usage occasionnel de cannabis, 46 % dans l’abus, 83 % dans la dépendance dans une étude portant sur 133 sujets (Troisi et coll., 1998) ;

• dans une étude cas-témoins, les patients suivis dans des services de psychiatrie pour dépendance au cannabis avaient davantage de risque de présenter des troubles psychiatriques par rapport à la population générale, en particulier de schizophrénie (OR=7,9 ; IC 95 % [6,1-10,2]), de troubles bipolaires (OR=4,9 ; IC 95 % [2,8-8,5]), de troubles de la personnalité (OR=17,3 ; IC 95 % [14,5-20,5]) (Arendt et coll., 2007) ;

• dans une autre étude cas-témoins portant sur 521 sujets âgés de 18 à 30 ans, les troubles psychiatriques étaient plus fréquents parmi les patients dépendants au cannabis qu’en population générale, alors que les consommateurs réguliers, non dépendants, ne se distinguaient pas de la population générale (van der Pol et coll., 2013).

Potentiel addictif du cannabis

D’après l’étude National Household Survey on Drug Abuse (NHSDA), environ 4 % des sujets qui ont expérimenté le cannabis au moins une fois deviennent dépendants dans les 12 mois suivant l’expérimentation (Chen et coll., 2005). Le risque était augmenté chez les sujets qui avaient consommé le plus précocement (Chen et coll., 2005).

Facteurs favorisant la dépendance

Plusieurs facteurs favorisent la dépendance au cannabis. La précocité de la consommation est prédictive de dépendance ultérieure comme l’ont montré plusieurs études longitudinales telles que les études NHSDA (n=3 352) (Chen et coll., 2005), Family Study of alcoholism (Ehlers et coll., 2010), Victorian Adolescent Cohort Study (Australie), sur 1 943 adolescents (Swift et coll., 2008). D’autres facteurs de risque ont été mis en évidence, en particulier la pression des pairs, l’existence de difficultés scolaires et l’existence de comportements délinquants, d’après une étude longitudinale de plus de 13 000 sujets âgés de 11 à 21 ans (Van den Bree et coll., 2005), l’existence de maltraitances ou d’abus sexuels dans l’enfance (Duncan et coll., 2008), des facteurs sociaux et économiques (Hayatbakhsh et coll., 2009) et les effets subjectifs positifs ressentis lors des premières prises (« se sentir content », « se sentir relaxé », « rire »…) (Le Strat et coll., 2009).

Les études d’épidémiologie génétique, en particulier les études d’agrégation familiale et les études de jumeaux, ont estimé l’héritabilité de la dépendance au cannabis entre 50 et 59 % (Kendler et coll., 2000 ; Merikangas et coll., 2009 ; Verweij et coll., 2010). Ces facteurs de risque peuvent être spécifiques au cannabis ou communs à l’ensemble des addictions (Ehlers et coll., 2010 ; Verweij et coll., 2010).

Prévalence de la dépendance au cannabis

À ce jour, il n’y a pas en France d’étude menée sur l’évaluation de la prévalence de la dépendance au cannabis. Cependant, cette dépendance (au sens du DSM-IV) a été estimée à 6,5 % chez les jeunes de 17 ans (7,9 % parmi les garçons et 5,0 % parmi les filles) à l’occasion de l’étude de validation du CAST (Cannabis Abuse Screening Test) menée dans Escapad (Enquête sur la santé et les consommations réalisée lors de la Journée Défense et Citoyenneté) en 2008 (Legleye et coll., 2011).

Dans une revue de 14 études européennes, la prévalence de la dépendance au cannabis (critères CIM-10) a été estimée à 1 % de la population générale entre 15 et 64 ans au cours de l’année 2010 (Wittchen, 2011). La dépendance au cannabis est aussi relativement fréquente aux États-Unis : en population générale adulte, elle est de 1,3 % sur la vie entière et de 0,3 % dans les 12 mois précédant l’étude, selon l’étude National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC) (Stinson et coll., 2006). Dans l’étude épidémiologique américaine National Comorbidity Survey-Adolescent Supplement (NCS-A) portant sur 10 123 sujets âgés de 13 à 18 ans, la prévalence vie entière de la dépendance aux drogues illicites, principalement au cannabis (critères DSM-IV), était de 1,8 % (1,0 % dans la tranche d’âge 13-14 ans, 1,6 % dans la tranche d’âge 15-16 ans, 3,7 % dans la tranche d’âge 17-18 ans) (Swendsen et coll., 2012).

En Australie, la tranche d’âge 16-24 ans est celle où la prévalence de l’abus et dépendance est la plus élevée (2,4 % dans les 12 mois précédant l’étude) (Teesson et coll., 2012).

Dans une étude épidémiologique allemande, l’incidence de la dépendance au cannabis (critères DSM-IV) était de 0,6 % (IC 95 % [0,28-1,41]) dans la tranche d’âge 14-17 ans et de 1,7 % (IC 95 % [1,12-2,66]) dans la tranche d’âge 18-24 ans (Von Sydow et coll., 2001).

L’âge de début de la dépendance est précoce, en moyenne à l’âge de 19 ans environ (Stinson et coll., 2006 ; Copeland et coll., 2013). Elle est plus fréquente chez le sexe masculin (OR=2,2 ; IC 95 % [1,72-2,74]) (Stinson et coll., 2006).

Autres addictions associées

Dépendance tabagique

Le cannabis est consommé principalement (quatre fois sur cinq) sous forme de joints, associant tabac et cannabis (mulling) (Bélanger et coll., 2011). En France, 99 % des patients consultant pour dépendance au cannabis sont aussi des consommateurs de tabac (Dervaux et coll., 2011). Les consommateurs se décrivant comme « non-fumeur de cigarettes » utilisent en réalité du tabac mélangé au cannabis (Bélanger et coll., 2011). Le tabagisme est sous-évalué par les soignants et les consommateurs de cannabis. Dans une étude chez des adolescents et jeunes adultes, le nombre moyen de cigarettes fumées et le taux de cotinine moyen (reflet de la dépendance tabagique) étaient plus élevés dans un groupe de fumeurs de cannabis/tabac que dans un groupe de fumeurs de tabac uniquement (Flatz et coll., 2013).

La précocité de la consommation de cannabis augmente le risque de dépendance tabagique (Agrawal et coll., 2008).

Dans les pays où la consommation de cannabis est moins fréquemment associée au tabac, comme aux États-Unis, les rechutes de consommation de cannabis sont plus sévères et plus fréquentes chez les consommateurs des deux substances d’après plusieurs études (Moore et Budney, 2001 ; Haney et coll., 2013) et une revue de la littérature (Peters et coll., 2012).

Les risques liés à la consommation de tabac s’ajoutent à ceux associés au cannabis (Agrawal et coll., 2012 ; Rooke et coll., 2013).

Alcoolodépendance

La consommation, l’abus et la dépendance à l’alcool sont fréquents chez les sujets dépendants au cannabis (OR=3,6) dans l’étude australienne de Teesson (2012).

Dans une population d’adolescents danois, la précocité de la consommation de cannabis était associée à la consommation d’alcool sous forme de binge drinking (Wium-Andersen et coll., 2010).

Là encore, les risques liés à la consommation d’alcool s’ajoutent à ceux associés au cannabis, notamment lors de la conduite automobile (Bramness et coll., 2010) et sont maximaux lors de la consommation quotidienne des deux produits (Harrington et coll., 2012). Sur le plan neurobiologique, le Δ-9-THC renforce les propriétés apoptotiques de l’alcool (pour revue : Bava et Tapert, 2010).

Risque de consommation d’autres substances illicites

Dans une étude de jumeaux vétérans du Vietnam consommateurs de cannabis (n=293), les sujets ayant commencé à consommer précocement du cannabis présentaient un risque plus élevé de développer ultérieurement un abus/une dépendance à d’autres drogues (OR : 2,02-2,13) (Grant et coll., 2010).

Dans une étude portant sur 3 824 jumeaux, la consommation de cannabis était associée avec la consommation d’autres drogues illicites (Lynskey et coll., 2012). Le risque était augmenté chez les sujets qui avaient commencé à consommer du cannabis avant l’âge de 16 ans.

Dans une autre étude de jumeaux (n=311), âgés en moyenne de 30 ans, les sujets qui avaient commencé leur consommation de cannabis avant l’âge de 17 ans, présentaient un risque plus élevé de dépendance à la cocaïne (OR=3,98 ; IC 95 % [1,33-9,17]) et de dépendance aux opiacés (OR=3,67 ; IC 95 % [1,02-13,14]) par rapport aux sujets n’ayant pas consommé de cannabis avant cet âge (Lynskey et coll., 2003). Les auteurs ont conclu que l’environnement de la consommation de cannabis favorisait aussi l’accès et la consommation d’autres drogues.

Dans l’étude longitudinale Christchurch Health and Development Study, la consommation de cannabis entre 16 et 25 ans était le facteur de risque le plus important de consommation, d’abus et de dépendance aux autres drogues illicites, avant d’autres facteurs, notamment l’usage parental de drogues illicites, le sexe masculin, la recherche de nouveauté et le trouble des conduites (Fergusson et coll., 2006 et 2008).

Dans une étude de cohorte australienne de 1 756 adolescents suivis pendant 13 ans, les consommateurs réguliers de cannabis (au moins une fois par semaine) avaient trois à quatre fois plus de risque de consommer d’autres drogues illicites (Swift et coll., 2012).

Troubles psychiatriques induits par le cannabis

Troubles psychiatriques pouvant survenir après une intoxication aiguë

Attaques de panique

La consommation de cannabis peut induire des états d’angoisse aiguë type attaque de panique, parfois aggravés par des sensations corporelles déformées. L’évolution est spontanément favorable avec l’élimination du Δ-9-THC (Laqueille et Dervaux, 2009).

Effets psychotomimétiques du cannabis

Les symptômes psychotiques induits par la consommation de cannabis, notamment idées de persécution, ou d’hostilité de l’entourage sont de constatation clinique fréquente (Dervaux et Laqueille, 2012). Dans une revue systématique, leur fréquence lors de la consommation de cannabis, chez des sujets indemnes de pathologie psychotique, était évaluée à 15 % environ (Johns et coll., 2001).

Dans plusieurs études, menées notamment dans des populations non cliniques, en particulier en milieu étudiant, la consommation de cannabis pouvait induire des symptômes psychotiques positifs5

Les symptômes positifs correspondent à un gain de fonction par rapport au fonctionnement cérébral habituel. Ils comprennent par exemple le délire, les hallucinations….

, c’est-à-dire idées délirantes de persécution ou de mégalomanie, déformations perceptuelles, hallucinations… (Verdoux et coll., 2003 ; Morvan et coll., 2009 ; Ruiz-Veguilla et coll., 2013 ; Krebs et coll., 2014), en particulier des idées délirantes de mécanisme interprétatif à thèmes de persécution, de suspicion et/ou de grandeur, par exemple, l’impression d’être surveillé ou épié, l’impression qu’on lit dans leurs pensées, la suspicion à l’égard des personnes de l’entourage (« effet parano »).

Deux études chez des volontaires sains, évaluant les effets du Δ-9-THC, administré par voie intraveineuse en double aveugle contre placebo, à des doses de 2,5 et 5 mg, ont retrouvé que le Δ-9-THC induisait des symptômes psychotiques positifs, confirmant les données des études cliniques (D’Souza et coll., 2004 et 2009 ; Morrison et coll., 2009).

Les effets psychotomimétiques sont plus marqués lorsque les sujets sont vulnérables à la psychose, comme observé dans une étude portant sur des étudiants chez qui la vulnérabilité à la psychose était évaluée à l’aide de la Community Assessment of Psychic Experiences (CAPE) et du Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI) (Verdoux et coll., 2003). Leur présence pourrait également dépendre de facteurs génétiques, notamment de polymorphismes du récepteur des cannabinoïdes de type 1 (CNR1) soulignant l’existence d’une variabilité intrinsèque dans la réaction au cannabis qui peut se manifester dès les premières expositions (Krebs et coll., 2014). Les autres symptômes induits par la consommation de cannabis sont des sensations de dépersonnalisation/déréalisation, une désorganisation conceptuelle, des illusions (perceptions déformées), plus rarement des hallucinations, en particulier visuelles et des déformations de l’image du corps.

Les symptômes psychotiques induits par la consommation de cannabis apparaissent une heure à une heure 30 après le début de la consommation, diminuent après deux à quatre heures et disparaissent spontanément dans les 12 à 24 heures, exceptionnellement sur des durées plus longues (Favrat et coll., 2005 ; D’Souza et coll., 2009). Dans certaines études, les symptômes psychotiques évoluaient parallèlement aux taux plasmatiques de Δ-9-THC (Favrat et coll., 2005 ; D’Souza et coll., 2009).

Dans une étude nord-américaine, la fréquence des symptômes psychotiques augmente avec le niveau de consommation du cannabis : 12 % chez les usagers occasionnels, 45 % chez les sujets abuseurs, 49 % chez les sujets faiblement dépendants, 80 % chez les sujets moyennement ou sévèrement dépendants (Smith et coll., 2009). D’autres études vont également dans ce sens et de telles observations seraient en lien avec le phénomène de sensibilisation pharmacologique (Ruiz-Veguilla et coll., 2013).

Troubles psychotiques (pharmacopsychoses)

Quand les effets psychotomimétiques induits par le cannabis durent plusieurs jours ou plusieurs semaines après l’intoxication, ils correspondent aux troubles psychotiques décrits dans les classifications internationales (DSM-IV, CIM-10), appelés auparavant pharmacopsychoses. Ceux-ci sont beaucoup plus rares que les symptômes psychotiques observés lors de l’intoxication et surviennent chez des sujets sans symptômes psychotiques préalables (D’Souza et coll., 2009 ; Laqueille et Dervaux, 2009). Selon les classifications, la durée des troubles est différente : au maximum un mois dans le DSM-IV et six mois dans la CIM-10. Au-delà, les troubles psychotiques induits par le cannabis sont difficiles à distinguer d’un processus de schizophrénie débutante, beaucoup de signes cliniques étant communs aux deux types de troubles.

Troubles psychiatriques induits par une consommation régulière

La survenue de troubles mentaux est plus fréquente chez les sujets dépendants par rapport aux consommateurs réguliers non dépendants, comme l’a suggéré une étude sur 521 consommateurs réguliers de cannabis âgés de 18 à 30 ans, dont 252 étaient dépendants selon les critères DSM-IV (van der Pol et coll., 2013).

Troubles dépressifs

Dans l’étude de cohorte Epidemiologic Catchment Area (ECA), comprenant 1 920 sujets, évalués à deux ans d’intervalle, les sujets présentant un abus de cannabis (critères DSM-III) avaient un risque plus élevé de présenter des symptômes dépressifs (OR=4,49 ; IC 95 % [1, 51-13,26]) (Bovasso, 2001).

Dans l’étude National Comorbidity Survey, sur près de 7 000 sujets, les consommateurs de cannabis avaient 1,6 fois plus de risque de présenter un épisode dépressif majeur (IC 95 % [1,1-2,2]) par rapport aux non consommateurs, même après ajustement sur des facteurs confondants tels que l’âge, le sexe, la consommation journalière de tabac et la dépendance à l’alcool (Chen et coll., 2002).

Dans l’étude longitudinale Christchurch Health and DevelopmentStudy, le risque de dépression augmente chez les consommateurs de cannabis entre l’âge de 14 ans et l’âge de 21 ans (par exemple, pour les consommateurs mensuels : OR=1,4 ; IC 95 % [1,0-2,7]) (Fergusson et coll., 2002).

Dans l’étude longitudinale néerlandaise Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study (NEMESIS) sur 3 881 sujets adultes suivis pendant 3 ans, la fréquence de troubles dépressifs était plus élevée à l’issue de l’étude (OR=1,62 ; IC 95 % [1,06-2,48]) (van Laar et coll., 2007). Le risque était plus élevé chez les consommateurs réguliers (au moins une fois par semaine), mais pas chez les consommateurs occasionnels.

Dans une étude longitudinale australienne sur 3 239 sujets, suivis de la naissance à l’âge de 21 ans, la consommation régulière de cannabis avant l’âge de 15 ans était prédictive de survenue de dépression à l’âge de 21 ans (OR=3,4 ; IC 95 % [1,9-6,1]) (Hayatbakhsh et coll., 2007).

Dans une analyse de quatre études de cohortes, regroupant plus de 6 900 sujets, suivis longitudinalement de l’adolescence à l’âge de 30 ans et plus, le risque de dépression augmentait avec le niveau de la consommation, même en prenant en compte les biais possibles (Horwood et coll., 2012). Le risque était davantage augmenté chez les sujets les plus jeunes.

Dans l’étude World Health Organization World Mental Health Survey Initiative (2001-2005) sur 85 088 sujets issus de 17 pays, le risque de dépression était augmenté chez les sujets qui avaient débuté leur consommation de cannabis avant l’âge de 17 ans (RR=1,5 ; IC 95 % [1,4-1,7]), par rapport aux sujets qui avaient commencé après cet âge (de Graaf et coll., 2010).

Dans l’étude longitudinale canadienne Adolescent Health Study sur 976 sujets, âgés de 15-16 ans à l’entrée dans l’étude et suivis pendant deux ans, les consommateurs de cannabis présentaient un risque de dépression légèrement augmenté, y compris en tenant compte de la consommation d’alcool (OR=1,10 ; IC 95 % [1,01-1,19]) (Rasic et coll., 2013). Le risque était légèrement augmenté chez les sujets ayant consommé au moins à 10 reprises dans les 30 derniers jours précédant l’évaluation (Rasic et coll., 2013).

La dépression associée à la consommation de cannabis pourrait être liée à l’échec scolaire et professionnel et aux difficultés légales liées à la consommation, ainsi qu’à des facteurs génétiques communs qui restent à explorer (Marmorstein, 2011).

L’étude longitudinale sur plus de 50 000 conscrits suédois suivis pendant 35 ans, n’a pas montré de risque plus élevé de dépression chez les sujets ayant consommé du cannabis (Manrique-Garcia et coll., 2012).

La Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study n’a pas mis en évidence de risque plus élevé de troubles dépressifs à l’âge de 26 ans chez les sujets ayant consommé du cannabis avant l’âge de 15 ans (Arseneault et coll., 2002).

Dans l’étude Young in Norway Longitudinal Study sur 2 033 sujets âgés de 12 à 16 ans suivis pendant 13 ans, la fréquence des troubles dépressifs n’était pas plus élevée à l’issue de l’étude (Pedersen, 2008). Il faut noter que seulement 5 % des sujets âgés de 16 ans avaient consommé du cannabis dans le mois précédant l’évaluation.

Une étude longitudinale australienne en population générale, sur 1 943 sujets, inclus à l’âge moyen de 15 ans, et suivis pendant 15 ans n’a pas constaté de fréquence plus élevée de troubles dépressifs à l’âge de 29 ans (Degenhardt et coll., 2013).

Une méta-analyse n’a pas pu conclure à un risque accru de dépression par la consommation de cannabis, en raison de la trop grande hétérogénéité des études et de trop nombreuses études avec de faibles effectifs, ne permettant pas de comparaisons (Moore et coll., 2007).

Suicidalité

Dans l’étude Young in Norway Longitudinal Study sur 2 033 sujets âgés de 12 à 16 ans suivis pendant 13 ans, la fréquence de tentatives de suicide était augmentée chez les consommateurs de cannabis (OR=2,9 ; IC 95 % [1,3-6,1]) (Pedersen, 2008).

L’étude longitudinale sur plus de 50 000 conscrits suédois a montré une association entre consommation de cannabis et fréquence ultérieure plus élevée de décès par suicide (OR=1,62 ; IC 95 % [1,28-2,07]) (Price et coll., 2009). Cependant, cette relation semble davantage liée aux problèmes psychologiques ou comportementaux retrouvés chez les consommateurs de cannabis qu’à la consommation elle-même, et disparaît si l’on ajuste les résultats en tenant compte des facteurs confondants (OR=0,88 ; IC 95 % [0,65-1,20] ; Price et coll., 2009).

D’autres études cas-témoins ont révélé une association entre consommation de cannabis et fréquence ultérieure plus élevée de tentatives de suicide ou de suicide (Chabrol et coll., 2008 ; Buckner et coll., 2012a).

Dans une étude de jumeaux, la dépendance au cannabis augmentait le risque d’idéation suicidaire et de tentatives de suicide, avec un risque augmenté chez les sujets qui avaient commencé leur consommation avant l’âge de 17 ans (Lynskey et coll., 2004).

Cependant, dans l’étude longitudinale canadienne Adolescent Health Study sur 976 sujets, âgés de 15-16 ans à l’entrée dans l’étude, suivis pendant deux ans, le risque de tentatives de suicide chez les consommateurs de cannabis n’était pas augmenté (Rasic et coll., 2013).

Troubles anxieux

Dans plusieurs études longitudinales, menées en population générale ou chez des adolescents âgés de 15 ans (Degenhardt et coll., 2013) ou 16 ans (Zvolensky et coll., 2008), la consommation de cannabis était associée à une plus grande fréquence de troubles anxieux, en particulier d’attaques de panique, qui persistaient après prise en considération de facteurs confondants (consommation d’alcool et d’autres drogues notamment) (Zvolensky et coll., 2008 ; Degenhardt et coll., 2013). Le risque était doublé pour les plus gros consommateurs (Degenhardt et coll., 2013). Une autre étude longitudinale n’a pas retrouvé d’association (Windle et coll., 2004).

Dans les études trouvant un risque accru de troubles anxieux chez les consommateurs de cannabis, l’effet était modeste et deux revues de la littérature ont conclu que le risque n’était pas définitivement établi (Crippa et coll., 2009). Les troubles anxieux semblent plutôt préexister ; par exemple, dans l’étude NESARC, l’anxiété sociale avait débuté avant la dépendance au cannabis pour la majorité des sujets (Buckner et coll., 2012b).

Syndrome amotivationnel

Le syndrome amotivationnel des fumeurs réguliers de cannabis est caractérisé par l’anhédonie, le désintérêt, le détachement émotionnel, la perte de l’initiative, l’apragmatisme, la passivité, l’apathie, l’appauvrissement intellectuel et le retrait social (Laqueille et Dervaux, 2009). Il peut persister quelques semaines après le sevrage et régresse ensuite spontanément. Bien qu’il soit de constatation clinique fréquente, peu d’études ont évalué ce syndrome de façon systématique. Certains auteurs attribuent cette symptomatologie à une imprégnation continue par le cannabis (D’Souza et coll., 2009).

Autres troubles psychiatriques

Dans l’étude longitudinale Christchurch Health and Development Study, la relation initialement trouvée entre trouble déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) et consommation de cannabis à l’âge de 25 ans, n’était plus significative lorsque les résultats étaient ajustés en fonction de la consommation d’autres drogues (Fergusson et Boden, 2008a). Une étude récente a retrouvé que les sujets présentant un TDAH associé à une consommation régulière de cannabis avant l’âge de 16 ans présentaient plus de troubles cognitifs, en particulier de troubles des fonctions exécutives que ceux qui avaient commencé après l’âge de 16 ans (Tamm et coll., 2013).

Le cannabis, facteur de risque de troubles psychotiques

En 1987, une première étude a montré un lien statistique entre exposition au cannabis et risque ultérieur de schizophrénie dans une large population de conscrits (Andreason, 1987). Les résultats de cette étude, critiquée pour ses biais, ont été confirmés et affinés par plusieurs études épidémiologiques convergentes, des arguments cliniques et biologiques.

Études épidémiologiques en population générale

Neuf études longitudinales et deux méta-analyses ont montré que les sujets qui avaient fumé du cannabis avaient environ deux fois plus de risque de présenter ultérieurement des troubles psychotiques que les sujets non consommateurs (Henquet et coll., 2005 ; Moore et coll., 2007). Dans la méta-analyse de Moore et coll. (2007), le risque global est faible, mais significatif (OR=1,41 ; IC 95 % [1,20-1,65]), et traduit une grande hétérogénéité des situations cliniques.

• une consommation avant l’âge de 15 ans. La précocité de la consommation à l’adolescence, période de vulnérabilité cérébrale, pourrait être le principal facteur de risque de survenue de troubles psychotiques après consommation de cannabis, comme l’ont montré la Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study (risque de troubles schizophréniformes à l’âge de 26 ans plus important chez les sujets ayant consommé avant l’âge de 15 ans par rapport aux sujets ayant commencé après 18 ans (OR=3,12 à l’âge de 15 ans versus 1,42 à l’âge de 18 ans) (Arseneault et coll., 2002) et la Survey of High Impact Psychosis (SHIP) (McGrath et coll., 2010 ; Stefanis et coll., 2013). Dans l’étude de Stefanis et coll. (Stefanis et coll., 2004), la corrélation entre consommation de cannabis et l’existence de symptômes psychotiques prodromiques chez 3 500 jeunes en population générale, était également plus marquée lorsque la consommation avait débuté avant l’âge de 16 ans ;

• une consommation importante. L’effet est clairement dose-dépendant : dans l’étude de Andreasson et coll., le risque de survenue de troubles schizophréniques était deux fois plus important chez les sujets qui avaient consommé du cannabis au moins 50 fois, ce qui correspond à une consommation récréative une fois par semaine pendant un an, que chez les sujets qui avaient consommé 10 à 50 fois (Andreasson et coll., 1987 ; Zammit et coll., 2002). Cependant, l’effet précipitant du cannabis peut survenir lors de consommations modérées, puisque le risque est déjà significatif pour une consommation de 10 fois ;

• les taux respectifs de cannabinoïdes psychoactifs, Δ-9-THC et cannabidiol, dans le cannabis consommé (Murray et coll., 2007 ; Di Forti et coll., 2009 ; Schubart et coll., 2011). Le Δ-9-THC a des effets psychotomimétiques marqués, alors que le cannabidiol a des effets limitant ceux du Δ-9-THC (Dervaux et Laqueille, 2012) et peut-être des propriétés antipsychotiques chez l’Homme (Leweke et coll., 2012) et anxiolytiques chez l’animal (Almeida et coll., 2013). Ainsi, le cannabis contenant de faibles taux de cannabidiol induit plus d’effets psychotomimétiques (Schubart et coll., 2011). Les taux de Δ-9-THC varient selon les provenances du cannabis ; ils sont particulièrement élevés dans le cannabis « génétiquement modifié » issu des cultures artificielles ; il faut noter que les taux de Δ-9-THC ont augmenté depuis 2007, passant de 10 % à 12 % en 2013 pour la résine et de 6-10 % à 11 % pour l’herbe (OFDT, 2013) ;

• l’existence d’une prédisposition à la schizophrénie : antécédents familiaux de troubles psychotiques (McGuire et coll., 1995), traits de personnalité schizotypique (Barkus et coll., 2006), voire symptômes psychotiques subcliniques préexistants. Les études épidémiologiques longitudinales Nemesis (Van Os et coll., 2002), Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study (Arseneault et coll., 2002) et Early Developmental Stages of Psychopathology Study (Henquet et coll., 2005 ; Kuepper et coll., 2011) ont montré que les patients vulnérables aux troubles psychotiques étaient plus à risque de transition vers des troubles schizophréniques après consommation de cannabis ;

• le patrimoine génétique : certains variants génétiques du gène codant la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) modulent directement ou indirectement les systèmes dopaminergiques (Henquet et coll., 2008). Ils pourraient augmenter le risque de symptômes psychotiques après exposition au cannabis. Dans l’étude prospective néo-zélandaise de Dunedin, les sujets porteurs de l’allèle val-val de la COMT qui avaient consommé du cannabis avaient un risque 10 fois plus élevé de présenter des troubles psychotiques que les porteurs de l’allèle met-met (Caspi et coll., 2005). Cependant, ce résultat n’a pas toujours été répliqué et d’autres facteurs génétiques modulant les effets psychotomimétiques ont été suggérés, comme un polymorphisme d’Akt1, kinase impliquée dans la signalisation dopaminergique (Van Winkels, 2011 ; Di Forti et coll., 2012) ou, comme montré en population étudiante, certains variants du récepteur au cannabis (Krebs et coll., 2014) ;

• la présence concomitante d’autres facteurs environnementaux : abus sexuels et autres violences dans l’enfance (Compton et coll., 2004 ; Houston et coll., 2008 ; Murphy et coll., 2013), isolement social, parents issus de l’immigration (Broome et coll., 2005)...

Il faut souligner quelques limites méthodologiques aux études longitudinales. La plupart permettent d’argumenter le risque de survenue de psychose mais non de schizophrénie. Dans l’étude longitudinale de conscrits suédois (Andreasson et coll., 1987 ; Zammit et coll., 2002) qui retrouve une augmentation du risque de troubles schizophréniques chez les sujets ayant consommé du cannabis, le diagnostic repose sur des diagnostics cliniques non évalués avec des outils précis, en particulier d’entretiens structurés (Andreasson et coll., 1987 ; Zammit et coll., 2002). Les autres études épidémiologiques ont évalué la survenue ultérieure de symptômes psychotiques et non la survenue de schizophrénie au sens des critères diagnostiques des classifications internationales, notamment dans les études Nemesis (Pays-Bas) (Van Os et coll., 2002), Early Developmental Stages of Psychopathology Study (Allemagne) (Henquet et coll., 2005 ; Kuepper et coll., 2011) et Zuid Holland Study (Pays-Bas) (Ferdinand et coll., 2005).

La grande majorité des consommateurs de cannabis a donc un risque faible, mais réel de troubles schizophréniques ultérieurs (Hickman et coll., 2009 ; Gage et coll., 2013). Hickman et coll. ont calculé que le nombre de sujets consommant du cannabis qu’il faudrait prévenir pour éviter un cas de schizophrénie est estimé à 2 800 (IC 90 % [2 018-4 530]) dans la tranche d’âge 20-24 ans et à 4 700 (IC 90 % [3 114-8 416]) dans la tranche d’âge 35-39 ans (Hickman et coll., 2009).

Le cannabis, facteur précipitant des troubles schizophréniques

Le lien entre cannabis et schizophrénie est probablement bidirectionnel. Les patients souffrant de troubles psychotiques sont plus souvent consommateurs de cannabis, mais ils sont aussi plus sensibles aux effets du cannabis. Comme rappelé ci-dessus, le risque de schizophrénie après exposition au cannabis est supérieur chez les sujets ayant des antécédents familiaux de psychose ou de schizophrénie, mais aussi chez ceux qui présentent déjà des symptômes psychotiques atténués (Van Os et coll., 2002 ; Barkus et coll., 2006). Paradoxalement, les études chez les patients présentant des symptômes psychotiques atténués (ou prodromiques, encore appelés à haut risque clinique de psychose) ne révèlent pas d’influence majeure du cannabis sur le risque de transition psychotique, bien qu’ils soient plus fréquemment consommateurs de cannabis (Auther et coll., 2012 ; van der Meer et coll., 2012). Une difficulté dans l’interprétation de ces études est l’hétérogénéité des populations cliniques visées et des méthodologies. Une complication supplémentaire est la non prise en compte du maintien ou non de la consommation, le niveau de consommation considéré et le fait que la consommation de cannabis peut elle-même induire des symptômes psychotiques atténués. Le cannabis pourrait avoir une influence supérieure chez les sujets présentant à la fois un risque familial et un risque clinique (Stowkowy et Addington, 2013).

Chez les patients schizophrènes, la consommation de cannabis est associée à une survenue plus précoce d’environ deux ans et demi des troubles schizophréniques par rapport aux patients schizophrènes n’ayant jamais consommé, ce qui va dans le sens de l’hypothèse d’un effet précipitant du cannabis dans la schizophrénie (pour revue : Large et coll., 2011 ; Dervaux et coll., 2011b). En outre, certains patients schizophrènes chez qui une sensibilité aux effets psychotomimétiques du cannabis est notée dans l’histoire des troubles (début des troubles dans un contexte de consommation de cannabis ou effets psychotomimétiques marqués lors des consommations) ont un âge de début des troubles psychotiques plus précoce, un âge de consommation plus précoce et des antécédents familiaux de schizophrénie plus fréquents (Goldberger et coll., 2010).

Bases biologiques d’un éventuel lien entre cannabis et schizophrénie

Les études chez l’animal, comme rappelé plus haut, ont montré comment le cannabis, en perturbant la régulation endocannabinoïde, modifie la régulation des systèmes glutamatergiques et dopaminergiques et comment l’exposition au cours de l’adolescence perturbe la maturation cérébrale (Bossong et coll., 2010 ; Rubino et Parolaro, 2013).

Ces études ont également montré une altération du filtrage sensoriel (prepulse inhibition, PPI, une caractéristique associée à la schizophrénie chez l’Homme) après exposition aux cannabinoïdes durant l’adolescence chez le rat ou la souris, une altération dans une tâche modélisant l’anhédonie, ainsi que des comportements de type anxieux (Schneider et Koch, 2002 ; Schneider et coll., 2005 ; Rubino et Parolaro, 2013). De même, une altération des interactions sociales a été montrée après des expositions au Δ-9-THC et aux cannabinoïdes synthétiques CP55,940 ou WIN 55,212-2 à l’adolescence (O’Shea et coll., 2006 ; Quinn et coll., 2008) et quelques travaux suggèrent l’induction d’une hyperactivité locomotrice (Rubino et Parolaro, 2013).

Ainsi, les travaux chez l’animal permettent de démontrer que l’adolescence est non seulement une période critique pour l’induction d’effets cognitifs persistant à long terme du cannabis mais également une période de vulnérabilité pour l’induction de caractéristiques considérées comme marqueurs des modèles pour la schizophrénie : symptômes positifs (hyperactivité, déficit du filtrage sensoriel), symptômes négatifs (anhédonie, altération des interactions sociales) et cognitifs (altération de l’attention, de la mémoire de travail). Ces données permettent d’apporter une plausibilité biologique à l’association entre consommation précoce de cannabis et risque de psychoses (Bossong et coll., 2010 ; Rubino et Parolaro, 2013).

Chez l’Homme, l’imagerie fonctionnelle par émission de positons montre que l’accessibilité des récepteurs dopaminergiques D2/D3 n’est pas influencée par les antécédents de consommation de cannabis, contrairement aux autres substances d’abus (Stokes et coll., 2012). En outre, l’administration de Δ-9-THC n’induit pas de modifications du nombre de récepteurs dopaminergiques chez des volontaires sains, 30 mn après administration d’une dose responsable de symptôme psychotique (Barkus et coll., 2011). Les mécanismes sous-jacents à l’émergence de symptômes psychotiques ne semblent donc pas uniquement dopaminergiques. Certains auteurs suggèrent une interaction avec des phénomènes de sensibilisation liés à une vulnérabilité génétique ou développementale (Kuepper et coll., 2010). Confortant cette idée, l’activation sous-corticale, mesurée en imagerie fonctionnelle par résonance magnétique (IRMf), pourrait être modulée par certains variants génétiques (Bhattacharyya et coll., 2012). D’autre part, alors que la libération de dopamine, mesurée en TEP (tomographie par émission de positons), n’est pas modifiée après administration de Δ-9-THC chez des sujets témoins, elle est augmentée chez des sujets psychotiques et leurs apparentés de premier degré (Kuepper et coll., 2013).

Vulnérabilité des patients souffrant de troubles psychiatriques

Fréquence de la dépendance au cannabis chez les patients souffrant de troubles psychiatriques

La dépendance cannabique est fréquemment associée à des comorbidités psychiatriques dans les études épidémiologiques telles que l’ECA Study ou la NESARC Study et dans les études cliniques, en particulier à des troubles anxieux, des troubles de l’humeur (OR=3,6 dans l’étude de Teesson et coll., 2012) et des troubles de la personnalité (van der Pol et coll., 2013 ; Arendt et Munk-Jørgensen, 2004 ; Arendt et coll., 2007).

Chez les patients souffrant de schizophrénie, l’abus et la dépendance au cannabis sont fréquents, 23 à 27 % sur la vie entière, 11 à 16 % au moment où les études ont été réalisées, d’après deux méta-analyses (Green et coll., 2005 ; Koskinen et coll., 2010). Chez les patients souffrant de troubles bipolaires, la fréquence de la dépendance au cannabis est également élevée, 29 % dans une étude américaine (n=471) (Agrawal et coll., 2011), 38 % dans une autre étude américaine (n=714) (Etain et coll., 2012) et 14 % dans une étude française (n=480) (Etain et coll., 2012).

Impact de la consommation de cannabis chez les sujets souffrant de troubles psychiatriques

Chez les patients souffrant de schizophrénie, la consommation de cannabis aggrave la symptomatologie délirante, hallucinatoire et de désorganisation. Elle aggrave aussi l’évolution à long terme : hospitalisations plus fréquentes, faible observance au traitement, violence, désinsertion sociale (Laqueille et Dervaux, 2009 ; Verdoux, 2013).

Dans cette population, une exposition chronique prolongée au cannabis est associée à des troubles attentionnels et un déclin cognitif global plus marqués (Rais et coll., 2010 ; Leeson et coll., 2012), ainsi qu’à une diminution du volume de certaines régions cérébrales riches en récepteurs CB1, notamment les cortex préfrontaux dorsolatéraux et cingulaires (Rais et coll., 2010 ; James et coll., 2011). La consommation de cannabis est également délétère chez les patients bipolaires (Lev-Ran 2013). Les patients bipolaires ont en particulier une moins bonne observance aux traitements et une symptomatologie thymique plus sévère que les non consommateurs (van Rossum et coll., 2009).

Effets somatiques à long terme

Comme pour le tabac et l’alcool, la plupart des effets somatiques induits par le cannabis surviennent à long terme, plusieurs années voire plusieurs dizaines d’années après le début de la consommation régulière. Il faut souligner qu’il n’y a pas de décès par surdose de cannabis décrits dans la littérature. En revanche, comme pour le tabac et l’alcool, la consommation de cannabis réduit l’espérance de vie (Arendt et coll., 2011), notamment en raison des troubles respiratoires et cardiovasculaires qu’elle peut induire, outre les accidents et conduites suicidaires.

Cannabis et appareil respiratoire

L’exploration fonctionnelle respiratoire durant 20 ans, menée chez plus de 5 000 sujets âgés de 25 ans à l’inclusion (étude longitudinale CARDIA pour Coronary Artery Risk Development in Young Adults), n’a pas révélé d’effets négatifs sur la fonction respiratoire lors de consommation modérée de cannabis (2 à 3 fois par mois) (Pletcher et coll., 2012). En revanche, d’après une revue systématique de la littérature de 34 publications, les fumeurs réguliers de cannabis seraient plus fréquemment atteints que les non-fumeurs, de symptômes de bronchite chronique (par exemple, toux : OR=2,00 ; IC 95 % [1,32-3,01] ; expectoration : OR=1,53 ; IC 95 % [1,08-2,18] ; sifflements bronchiques : OR=2,98 ; IC 95 % [2,05-4,34]) ainsi que d’emphysème, de manière dose-dépendante (Aldington et coll., 2007 ; Tetrault et coll., 2007 ; Hall et Degenhardt, 2009). D’après certaines études, les effets d’un joint de cannabis sur la fonction respiratoire, évalué par le volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) sont comparables à ceux de 2,5 à 5 cigarettes de tabac (Aldington et coll., 2007). La consommation de cannabis serait un facteur de risque de cancer des voies aéro-digestives supérieures, en raison de taux de goudrons élevés et du mode d’inhalation en inspiration profonde, mais toutes les études ne vont pas dans ce sens (Aldington et coll., 2008 ; Hall et Degenhardt, 2009). Les effets carcinogènes induits par le cannabis sont indépendants de ceux liés au tabac.

Cannabis et appareil cardiovasculaire

Plusieurs études récentes ont montré que la consommation de cannabis pouvait favoriser la survenue d’infarctus du myocarde (Mittleman et coll., 2001 ; Nawrot et coll., 2011).

Elle peut aussi favoriser les accidents vasculaires cérébraux (AVC) par angiopathie cérébrale, qui était la première cause d’infarctus cérébral du sujet jeune dans une série de 48 patients atteints d’accidents ischémiques cérébraux (Wolff et coll., 2011). Dans une étude cas-témoins, les sujets présentant un AVC avaient plus fréquemment des analyses toxicologiques urinaires positives au cannabis par rapport à des sujets témoins (OR= 2,30 ; IC 95 % [1,08-5,08]) (Barber et coll., 2013). Dans une autre série de 17 patients, l’âge moyen des sujets ayant fait un AVC après consommation de cannabis était de 41 ans, mais les sujets les plus jeunes étaient âgés de 15, 16 et 17 ans (Singh et coll., 2012).

La consommation de cannabis peut favoriser les artérites chez les adultes de moins de 50 ans, se traduisant par des artériopathies oblitérantes. Les artérites sont fréquemment associées à un phénomène de Raynaud et à des nécroses cutanées des extrémités, en particulier des nécroses de petite taille sur les doigts. Cette artériopathie s’améliore à l’arrêt de la consommation (Tennstedt et coll., 2011).

Autres troubles induits par la consommation de cannabis

La consommation régulière de cannabis peut induire d’autres troubles, en particulier dermatologiques (Tennstedt et Saint Rémy, 2011), ou des signes neurologiques mineurs (Dervaux et coll., 2013).

Cannabinoïdes synthétiques

La consommation de cannabinoïdes synthétiques, caractérisés par une affinité forte pour les récepteurs cannabinoïdes CB1, est un phénomène émergent, dont la fréquence est inconnue (Wood, 2013). Des cas d’agitation, de crise convulsives, d’hypertension artérielle, d’hypokaliémie, d’infarctus du myocarde et d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés (Mir et coll., 2011 ; Cohen et coll., 2012 ; Hermanns-Clausen et coll., 2013). Dans une étude sur 950 sujets ayant consommé des cannabinoïdes synthétiques, 2,4 % (âge moyen : 20 ans) ont rapporté avoir été aux urgences hospitalières pour un problème lié à la consommation, principalement des symptômes anxieux ou des idées de persécution (Winstock et coll., 2013).

Conséquences fonctionnelles à court et moyen terme

Impact de l’intoxication sur le risque d’accident

La première cause de surmortalité liée au cannabis est celle liée aux accidents, comme l’a montré une étude de registre danoise chez les sujets adultes dépendants au cannabis (SMR=8,2 ; IC 95 % [6,3-10,5]), avant celle liée au suicide (SMR=5,3 ; IC 95 % [3,3-7,9]) et aux homicides/violence (SMR=3,8 ; IC 95 % [1,5-7,9]) (Arendt et coll., 2013). Il faut préciser que dans cette étude, ces résultats persistaient après l’exclusion des sujets dépendants au cannabis polytoxicomanes, en particulier avec une dépendance aux opiacés, facteur de risque majeur de surmortalité.

Les troubles de l’attention, de la vigilance, de la coordination perceptivomotrice et de l’allongement du temps de réaction associés à la consommation de cannabis favorisent les accidents de la route (Hall et Degenhardt, 2009). Des effets induits par des doses de 300 µg/kg de Δ-9-THC seraient comparables à ceux induits par des alcoolémies de 0,50 g/l (Ramaekers et coll., 2004).

Dans une méta-analyse de neuf études, les conducteurs qui avaient consommé du cannabis dans les trois heures avant de prendre le volant avaient un risque double de provoquer un accident de la route entraînant des blessures graves ou un décès par rapport aux non consommateurs (OR=1,92 ; IC 95 % [1,35-2,73]) (Asbridge et coll., 2012). Dans une autre méta-analyse (9 études), la consommation de cannabis augmentait également le risque d’accidents de la circulation (OR=2,66 ; IC 95 % [2,07-3,41]) (Li et coll., 2012).

Peu d’études portent spécifiquement sur le risque d’accidents chez les adolescents. Dans la cohorte de Christchurch, les sujets, âgés de 18 à 21 ans, ayant fumé plus de 50 fois par an du cannabis avaient un risque plus élevé d’avoir un accident (OR=1,6 ; IC 95 % [1,2-2,0]) (Fergusson et Horwood, 2001). Dans une étude multicentrique française sur 321 conducteurs accidentés âgés de moins de 27 ans, 14,1 % des conducteurs impliqués dans un accident de la circulation avaient des analyses toxicologiques sanguines positives pour le cannabis seul (OR=2,5), 17 % à l’alcool seul (OR=3,8) et 9,5 % au cannabis et à alcool (OR=4,6) (Mura et coll., 2003 et 2006). Une autre étude française a estimé que 2,5 % des accidents mortels pouvaient être attribués au cannabis (contre 29 % pour l’alcool) (Laumon et coll., 2005).

Les effets du cannabis sont dose-dépendants (Li et coll., 2012) et aggravés par la consommation simultanée d’alcool. L’alcool provoque une baisse de vigilance, pouvant perturber l’ensemble des fonctions cognitives ; le cannabis atteint plus spécifiquement les capacités attentionnelles, affectant certaines séquences de la conduite automobile (Van Elslande et coll., 2011). Les risques d’accidents surviennent chez les sujets qui ont des taux sanguins de Δ-9-THC supérieurs à 5 ng/ml (OR=6,6) (Hall et Degenhardt, 2009). Ils disparaissent dans les 24 heures sauf en cas de concentrations sanguines de Δ-9-THC supérieures à 20 ng/ml (Solowij et Battisti, 2008). Les anomalies retrouvées en simulateur de conduite après consommation de cannabis sont un allongement du temps de freinage, des difficultés à suivre un véhicule et à rester dans une file de voitures et une augmentation des erreurs de trajectoire (Solowij et Battisti, 2008). D’autres études ont constaté des anomalies comparables chez les pilotes en simulateur de vol après consommation cannabis (Solowij et Battisti, 2008).

Impact des troubles cognitifs liés à la consommation de cannabis sur l’apprentissage

Les troubles cognitifs ont un impact sur l’apprentissage, le raisonnement, les acquisitions scolaires et les tâches professionnelles complexes qui demandent flexibilité mentale, aptitude à écarter des stratégies inefficientes et capacités à profiter de l’expérience. Ainsi, dans l’étude longitudinale Christchurch Health and Development Study (Nouvelle Zélande) sur plus de 6 000 sujets, les réalisations scolaires et universitaires étaient moins bonnes chez les sujets qui avaient commencé leur consommation de cannabis avant l’âge de 15 ans, par comparaison aux sujets qui avaient commencé après l’âge de 18 ans (Horwood et coll., 2010).

Les troubles cognitifs favorisent les difficultés scolaires chez les adolescents, en particulier chez ceux qui sont déjà en situation d’échec. D’où l’existence d’un cercle vicieux : les sujets qui sont le plus à risque de consommer du cannabis voient leurs difficultés aggravées par la consommation (Hall et Degenhardt, 2009).

Fonctionnement global

Dans l’étude longitudinale Christchurch Health and Development Study, la consommation de cannabis à l’adolescence était significativement associée à des risques plus élevés d’abandon scolaire sans qualification, de ne pas poursuivre des études supérieures et de ne pas obtenir de diplômes universitaires, à des statuts socioéconomiques plus défavorables à l’âge de 25 ans (revenus moins élevés, taux de chômage et de recours aux systèmes d’aides sociales plus élevés), à moins de relations interpersonnelles et à une moins bonne satisfaction de la vie (Fergusson et coll., 2003 ; Fergusson et Boden, 2008b ; Horwood et coll., 2010). Ces résultats prenaient en compte d’éventuels facteurs confondants.

De même, dans l’étude longitudinale National Longitudinal Survey of Youth (NLSY79) sur une population de plus de 7 600 sujets âgés de 23 ans à l’inclusion, suivis pendant 17 ans, les consommateurs réguliers de cannabis étaient plus fréquemment au chômage que les non consommateurs (Hara et coll., 2013).

Dans une étude longitudinale sur 749 sujets, suivis de l’âge de 13 ans jusqu’à l’âge de 27 ans, la consommation de cannabis était associée à des plaintes cognitives, un mauvais état de santé et à des niveaux scolaires et professionnels moins bons (Brook et coll., 2008).

Il faut souligner que les problèmes induits par la consommation de cannabis sont généralement retardés : une étude sur 1 253 sujets en milieu scolaire aux États-Unis durant sept ans n’a pas constaté de différences entre consommateurs de cannabis et non consommateurs concernant l’impact sur la santé physique et psychique, la qualité de vie, la survenue d’accidents… après un an de suivi, alors que ces paramètres étaient très altérés après sept ans de suivi (Caldeira et coll., 2012).

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