Les lésions rénales sont souvent associées à la progression de maladies comme l’hypertension artérielle ou le diabète. Elles sont caractérisées par une hyperplasie, une hypertrophie cellulaire et une accumulation de matrice extracellulaire initialement localisée dans le glomérule. Ces lésions aboutissent à la fibrose du glomérule ou glomérulosclérose, la fibrose interstitielle et l’insuffisance rénale. Le blocage du système rénine-angiotensine (SRA) par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou par les antagonistes du récepteur AT1 de l’angiotensine II (ARA2) s’avère la meilleure stratégie thérapeutique [ 1] pour ralentir l’évolution et la sévérité de la glomérulosclérose. Cette revue analyse les dernières données relatives aux mécanismes de ces effets protecteurs ainsi que de nouvelles interconnexions entre le SRA et le système kallicréine-kinines (SKK), afin de mieux situer un rôle du SKK en physiopathologie rénale.

Les travaux initiaux décrivant les actions vasodilatatrice, diurétique et natriurétique de la bradykinine (BK) ont suggéré que l’inactivation du SKK favoriserait l’hypertension artérielle. Le SKK est donc apparu comme un système de défense contre le SRA dont l’activation reconnue est à l’origine de nombreuses maladies rénales et vasculaires. Toutefois, la démonstration d’un rôle pathogénique et surtout le concept d’une stratégie thérapeutique s’appuyant sur le SKK ont mis du temps à s’établir.

Les premiers arguments en faveur du rôle néphroprotecteur de la BK sont indirects et reposent sur les effets bénéfiques des traitements par les IEC dans l’hypertension artérielle et la néphropathie diabétique. Les IEC agissent à la fois sur le SRA vasoconstricteur et le SKK vasodilatateur. L’organisation de ces systèmes est représentée dans la Figure 1. L’inhibition de l’enzyme de conversion a pour conséquences d’inhiber la production d’angiotensine II vasoconstrictrice mais également de réduire la dégradation de BK vasodilatatrice (Figure 1). La BK est un nonapeptide issu de l’hydrolyse enzymatique de substrats hépatiques circulants, les kininogènes, par des sérine protéases, les kallicréines tissulaires. La synthèse de kallicréine tissulaire a été démontrée dans la paroi de certaines artères. In vivo, la BK est rapidement inactivée par deux voies enzymatiques principales, impliquant les kininases I et II. La kininase I engendre la des-Arg⁹-BK qui est l’agoniste sélectif du récepteur B1 (RB1), alors que la BK est l’agoniste préférentiel du récepteur B2 (RB2). Les deux récepteurs sont des récepteurs à sept domaines transmembranaires, couplés à une protéine G et associés à l’activation d’un réseau de signalisation complexe [ 2]. La kininase II, plus connue sous le nom d’enzyme de conversion de l’angiotensine II, et sur laquelle vont agir les IEC, est une métalloprotéase à doigts de zinc capable d’engendrer l’angiotensine II et/ou de dégrader la BK. L’implication de la BK dans l’effet des IEC reste une source de débats contradictoires, souvent explicables par les méthodologies de mesure de la BK, celles des prélèvements sanguins, ainsi que par les conditions physiopathologiques et expérimentales (âge, régimes alimentaires, imprégnation hormonale, hypertension) qui induisent un niveau d’activité variable du SKK.

Figure 1. Organisation des systèmes rénine-angiotensine et kallicréine-kinines. Les principales cibles d’actions pharmacologiques des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des antagonistes du récepteurs AT1 de l’angiotensine II (ARA2) et des inhibiteurs des vasopeptidases (IVP) sont indiquées.

Figure 1. Organisation des systèmes rénine-angiotensine et kallicréine-kinines. Les principales cibles d’actions pharmacologiques des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des antagonistes du récepteurs AT1 de l’angiotensine II (ARA2) et des inhibiteurs des vasopeptidases (IVP) sont indiquées.

Un nouveau mécanisme additionnel d’action des IEC reposerait sur la formation d’un complexe membranaire entre l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) et le RB2 (complexe ECA/RB2) qui augmenterait la sensibilité du RB2 pour la bradykinine [ 3].

Par ailleurs, le traitement par les IEC entraîne l’accumulation d’angiotensine I dégradée en angiotensine 1-7 par plusieurs enzymes. L’angiotensine 1-7 induit des effets hypotenseurs et vasodilatateurs qui s’opposent à ceux de l’angiotensine II par des mécanismes inhibés par des antagonistes du RB2, impliquant donc l’activation du RB2 [ 4]. L’angiotensine 1-7 peut se comporter comme un inhibiteur de l’ECA et donc augmenter la biodisponibilité de la BK mais également agir sur le complexe ECA/RB2 et diminuer la désensibilisation du RB2 [ 5]. Ces voies de formation de l’angiotensine 1-7, associées à la stimulation potentielle du RB2, peuvent permettre de définir de nouvelles voies thérapeutiques (Figure 2). Bien que le mécanisme d’action des IEC soit complexe, l’implication des récepteurs de la BK ne peut plus être mise en doute. Les effets bénéfiques des IEC sont souvent atténués par le blocage du RB2 par des antagonistes [ 6]. L’activation du RB2 par les IEC peut se faire par plusieurs mécanismes intriqués et additionnels : inhibition de la dégradation de la BK, mais également formation d’angiotensine 1-7 et formation d’un complexe protéique ECA/RB2.

Figure 2. Possibilités d’interactions entre les récepteurs de l’angiotensine II et l’activation du RB2. 1. Durant un traitement par un IEC : (A) l’IEC bloque la formation d’angiotensine II et inhibe la dégradation de la BK favorisant l’activation du RB2, (B) certains IEC pourraient avoir une action directe sur l’activation du RB2 en formant un complexe. En l’absence de formation d’angiotensine II, il y a formation directe d’angiotensine 1-7 qui peut diminuer la dégradation de la bradykinine (C), mais aussi stimuler directement le RB2 (D). 2. Durant un traitement par un ARA2. Le blocage du récepteur AT1 va révéler l’action de l’angiotensine II sur le récepteur AT2 dont l’activation est associée à celle de la kallicréine (E) entraînant la formation de bradykinine et l’activation du RB2. Suite à l’accumulation d’angiotensine II dont la formation n’est pas bloquée comme c’est le cas en présence d’un IEC, on va observer une formation accrue d’angiotensine 1-7 qui va aussi renforcer la stimulation du RB2 (C et D). EPN : endopeptidase neutre ; PEP : endopeptidase à prolyle ; ECA2 : enzyme de conversion de l’angiotensine II ; PCP : carboxypeptidase à prolyle.

Figure 2. Possibilités d’interactions entre les récepteurs de l’angiotensine II et l’activation du RB2. 1. Durant un traitement par un IEC : (A) l’IEC bloque la formation d’angiotensine II et inhibe la dégradation de la BK favorisant l’activation du RB2, (B) certains IEC pourraient avoir une action directe sur l’activation du RB2 en formant un complexe. En l’absence de formation d’angiotensine II, il y a formation directe d’angiotensine 1-7 qui peut diminuer la dégradation de la bradykinine (C), mais aussi stimuler directement le RB2 (D). 2. Durant un traitement par un ARA2. Le blocage du récepteur AT1 va révéler l’action de l’angiotensine II sur le récepteur AT2 dont l’activation est associée à celle de la kallicréine (E) entraînant la formation de bradykinine et l’activation du RB2. Suite à l’accumulation d’angiotensine II dont la formation n’est pas bloquée comme c’est le cas en présence d’un IEC, on va observer une formation accrue d’angiotensine 1-7 qui va aussi renforcer la stimulation du RB2 (C et D). EPN : endopeptidase neutre ; PEP : endopeptidase à prolyle ; ECA2 : enzyme de conversion de l’angiotensine II ; PCP : carboxypeptidase à prolyle.

Alors que l’on savait que la BK pouvait intervenir dans le mécanisme d’action des IEC, les ARA2 apparaissaient comme une alternative s’affranchissant d’effets dépendants de la BK. Cette affirmation n’est plus absolue car des travaux démontrent des interactions possibles et suggèrent de fortes similitudes entre leurs mécanismes d’action (Figure 2). En effet, alors que les IEC inhibent la formation d’angiotensine II et la dégradation de la BK, favorisant ainsi l’activation du RB2, les ARA2 bloquent l’action de l’angiotensine II sur le récepteur AT1 et révèlent les effets du récepteur AT2. Si l’on a longtemps pensé que l’angiotensine II était uniquement vasoconstrictrice, des travaux récents montrent que l’activation du récepteur AT2 par l’angiotensine II induit des effets vasodilatateurs en mettant en jeu une signalisation impliquant une synthèse accrue de BK et une activation du RB2 [ 7]. La relation entre l’activation du récepteur AT2 et la production de BK a été confirmée chez la souris surexprimant le récepteur AT2. L’activation du récepteur AT2 entraîne une diminution du pH intracellulaire qui active la kallicréine, induisant ainsi une production accrue de bradykinine aboutissant à la stimulation du RB2 [ 8]. Enfin, le récepteur AT2 peut être aussi stimulé par l’angiotensine 1-7 [ 9]. Il a été démontré dans plusieurs modèles que la vasodilatation, dépendante de l’endothélium et induite par l’angiotensine II est fortement réduite par un antagoniste du RB2 [ 10]. De même, la surexpression du récepteur AT2 réduit la fibrose périvasculaire cardiaque induite par la perfusion d’angiotensine II, un effet dépendant du RB2 supprimé par un antagoniste du RB2 [ 11]. L’activité anti-fibrosante du récepteur AT2 ne repose toutefois pas exclusivement sur l’activation du RB2 car une stimulation de la formation de NO par le récepteur AT2 a été démontrée chez les souris n’exprimant pas le RB2 [ 12]. L’activation du récepteur AT2 est capable de s’opposer à certains effets de l’AT1 en stimulant la production de GMP cyclique via un mécanisme partiellement dépendant des kinines. A l’instar des IEC, les ARA2 peuvent donc activer également le RB2. Ces interactions sont schématisées dans la Figure 2.

Des preuves expérimentales très fortes en faveur d’un rôle néphroprotecteur de la BK ont été apportées par des études faites chez des souris génétiquement modifiées. Les souris exprimant de multiples copies de l’ECA, c’est-à-dire capables de dégrader de façon accrue la BK et d’aboutir ainsi à une très faible activation du RB2 [ 13], ainsi que les souris n’exprimant plus le RB2 [ 14], développent une néphropathie diabétique plus sévère que la souche sauvage. De même, la fibrose interstitielle se développant après une obstruction urétérale est aggravée chez la souris n’exprimant plus le RB2 [ 15]. Ces résultats suggèrent que l’absence d’expression du RB2 favorise l’aggravation des lésions rénales. La démonstration définitive d’un effet néphroprotecteur de la BK devra établir que le blocage pharmacologique du RB2 aggrave la néphropathie diabétique et, inversement, que l’activation du RB2 est capable de réduire l’évolution de cette pathologie. Nous avons récemment documenté le premier aspect chez la souris NOD (non obese diabetic) qui développe une glomérulosclérose accélérée au cours du vieillissement (Marie Buléon, communication personnelle). Dans cette étude, la glomérulosclérose est prévenue par un traitement chronique de 3 mois avec un IEC, impliquant l’activation du RB2 (Figure 3). Ces résultats sur le blocage pharmacologique du RB2 sont parfaitement cohérents avec ceux obtenus chez les souris qui n’expriment plus le RB2.

Figure 3. Effet du blocage du récepteur B2 dans l’apparition de la glomérulosclérose (GS) diabétique chez la souris NOD. Cette glomérulosclérose est évaluée par l’augmentation de l’aire mésangiale révélée par la coloration à l’acide périodique de Schiff (A) et quantifiée par analyse de surface (B). Par rapport aux souris NOD jeunes, âgées de 8 semaines (1), le volume du mésangium est plus abondant chez les souris adultes de 23 semaines (2). Chez les souris adultes traitées depuis l’âge de 8 semaines par un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), le volume mésangial reste sensiblement identique à celui des souris jeunes (3). En revanche, le traitement simultané IEC + antagoniste du récepteur B2 empêche l’inhibition de l’expansion mésangiale par l’IEC (4). B. La GS apparaît chez la souris adulte de 23 semaines. Elle est très significativement ralentie par un traitement chronique entre la 8e et la 23e semaine avec un IEC. L’action bénéfique de l’IEC est très significativement réduite en présence d’antagoniste du RB2 indiquant que l’action du RB2 est très impliquée dans l’effet anti-GS de l’IEC.

Figure 3. Effet du blocage du récepteur B2 dans l’apparition de la glomérulosclérose (GS) diabétique chez la souris NOD. Cette glomérulosclérose est évaluée par l’augmentation de l’aire mésangiale révélée par la coloration à l’acide périodique de Schiff (A) et quantifiée par analyse de surface (B). Par rapport aux souris NOD jeunes, âgées de 8 semaines (1), le volume du mésangium est plus abondant chez les souris adultes de 23 semaines (2). Chez les souris adultes traitées depuis l’âge de 8 semaines par un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), le volume mésangial reste sensiblement identique à celui des souris jeunes (3). En revanche, le traitement simultané IEC + antagoniste du récepteur B2 empêche l’inhibition de l’expansion mésangiale par l’IEC (4). B. La GS apparaît chez la souris adulte de 23 semaines. Elle est très significativement ralentie par un traitement chronique entre la 8e et la 23e semaine avec un IEC. L’action bénéfique de l’IEC est très significativement réduite en présence d’antagoniste du RB2 indiquant que l’action du RB2 est très impliquée dans l’effet anti-GS de l’IEC.

Figure 4. Différents mécanismes possibles de néphroprotection associés à l’activation du récepteur de la bradykinine. Les effets potentiellement néphroprotecteurs peuvent résulter de l’activation de plusieurs voies de signalisations telles que : les phospholipases C (PLC) et A2 (PLA2), la protéine kinase C mais aussi des voies moins classiques comme la tyrosine phosphate SHP2, l’inhibition des inhibiteurs d’activateurs du plasminogène (PAI), la formation de monoxyde d’azote NO. L’activation de ces voies peut induire plusieurs réponses telles que : l’augmentation d’activité des métalloprotéases, la diminution du stress oxydant et de l’activité de plusieurs facteurs de croissance, ou encore la translocation de GLUT 4 dans certains types cellulaires. L’ensemble de ces actions va être associée à une diminution des mécanismes de fibrose, d’apoptose, de prolifération et de la protéinurie.

Figure 4. Différents mécanismes possibles de néphroprotection associés à l’activation du récepteur de la bradykinine. Les effets potentiellement néphroprotecteurs peuvent résulter de l’activation de plusieurs voies de signalisations telles que : les phospholipases C (PLC) et A2 (PLA2), la protéine kinase C mais aussi des voies moins classiques comme la tyrosine phosphate SHP2, l’inhibition des inhibiteurs d’activateurs du plasminogène (PAI), la formation de monoxyde d’azote NO. L’activation de ces voies peut induire plusieurs réponses telles que : l’augmentation d’activité des métalloprotéases, la diminution du stress oxydant et de l’activité de plusieurs facteurs de croissance, ou encore la translocation de GLUT 4 dans certains types cellulaires. L’ensemble de ces actions va être associée à une diminution des mécanismes de fibrose, d’apoptose, de prolifération et de la protéinurie.

Un seul travail est en faveur d’un rôle néphroprotecteur du RB1, montrant que le blocage pharmacologique de ce récepteur aggrave la fibrose rénale [ 35]. Le RB1 peut aussi avoir des effets anti-prolifératifs car il réduit l’hyperplasie de la média lors de lésions de la carotide chez le rat [ 36]. Cependant, l’hypothèse actuelle est celle d’un effet délétère de l’activation du RB1 avec le blocage du RB1 comme perspective thérapeutique, ce qui s’avère bénéfique dans les syndromes douloureux, en particulier dans les neuropathies diabétiques [ 37].

Bien que l’idée qu’une stimulation du RB2 de la BK puisse induire des effets thérapeutiques bénéfiques reste encore novatrice, ce concept émerge finalements des travaux de plusieurs groupes indépendants [28, 29, 32–34]. Plusieurs agonistes non peptidiques sont disponibles et ont été testés dans des modèles différents [ 38– 40]. Par ailleurs, si l’on peut imaginer que les propriétés pro-inflammatoires de la BK constituent une limitation à l’administration d’agonistes B2, on peut aussi émettre quelques hypothèses pour limiter ces effets secondaires prévisibles : (1) la réponse vasodilatatrice de la BK pourrait être réduite chez un animal diabétique comme cela est déjà documenté pour l’acétylcholine ; (2) certaines voies de signalisation du RB2 ne seraient stimulables qu’en situation pathologique ou en fonction de l’état d’activation cellulaire, ce qui pourrait expliquer le paradoxe effet prolifératif/anti-prolifératif ; (3) l’état du récepteur est variable selon la maladie. Un travail récent montre que le traitement avec un agoniste du RB2 réduit l’hypertension pulmonaire et l’hypertrophie ventriculaire dans un modèle d’hypertension pulmonaire chez le rat, sans modification de la pression sanguine artérielle systémique [40]. Tout récemment, un travail très démonstratif montre que l’infusion directe de bradykinine empêche l’inflammation et la fibrose rénale chez le rat Dahl soumis à une surcharge sodée, en inhibant la stimulation du stress oxydant et l’activation des MAP-kinases [ 41]. Une autre approche d’activation du SKK repose sur le traitement par injection de gènes codant pour la kallicréine avec comme résultat attendu l’augmentation de la synthèse de BK et donc l’activation du RB2. Le transfert du gène de la kallicréine réduit la glycémie, restaure le profil lipidique et protège la fonction cardiaque chez le rat diabétique de type I [32]. Cette approche montre aussi des effets bénéfiques en améliorant la fibrose rénale chez le rat hypertendu [ 33, 34].

La manipulation pharmacologique du SSK apparaît complexe car elle ne peut obéir à un schéma général directeur mais doit être évaluée en fonction des maladies (hypertension, diabète, inflammation…) et des organes cibles. Les résultats obtenus dans plusieurs modèles expérimentaux, dont les animaux génétiquement modifiés, montrent, sans trop de doute, que l’activation directe (agonistes) et/ou indirecte (via l’angiotensine 1-7, le récepteur AT2, l’IEC) du RB2 de la BK peut désormais représenter un nouveau concept thérapeutique dans le traitement de la néphropathie diabétique ou d’autre origine.