Avec le séquençage de notre ADN, la découverte de millions de Snips (single nucleotide polymorphisms) et la construction d’une carte des haplotypes fondée sur ces marqueurs [ 1], l’anatomie de notre génome semblait bien connue. Certes, le nombre exact des gènes humains tout comme leur disposition précise sur l’ADN restaient mal définis, et la mise en évidence des micro-ARN montrait que nous ignorions encore bien des aspects de la régulation de l’expression [ 2, 3]. Mais, au moins, la structure de notre matériel génétique était établie, et sa variabilité au sein de l’espèce résumée par le célèbre « identique à 99,9 % » : en moyenne, une différence toutes les mille bases entre l’ADN de deux individus pris au hasard. La récente découverte d’un important « polymorphisme de nombre d’exemplaires » (copy number variation, CNV) au sein de la population humaine n’en est que plus inattendue. Ce phénomène, que l’on croyait limité à quelques cas pathologiques, se révèle général, et introduit une dimension nouvelle dans l’étude de la diversité génétique humaine.

On sait depuis longtemps que de nombreux syndromes sont dus à une augmentation du nombre d’exemplaires de gènes ou de régions chromosomiques, ou au contraire à la perte de certaines d’entre elles. Les exemples sont connus : trisomie 21 bien sûr, mais aussi des affections comme la maladie de Charcot-Marie-Tooth (duplication du gène PMP22 de la myéline périphérique), l’Alzheimer précoce (duplication du locus APP), ou encore la myopathie de Duchenne (délétions dans le gène de la dystrophine), sans parler des très nombreux cancers liés à l’amplification ou au contraire à la disparition de zones particulières du génome dans les cellules tumorales. Depuis deux ou trois ans, des indications partielles faisaient soupçonner que ce phénomène pouvait être fréquent, y compris chez des personnes ne présentant aucune pathologie particulière [ 4, 5], et une revue parue courant 2006 répertoriait déjà plus de six cents CNVR (copy number variable regions) [ 6]. Mais ce n’est que tout récemment qu’il est devenu possible d’effectuer une analyse générale des régions dupliquées ou délétées dans l’ensemble du génome, grâce à la mise en œuvre de puces à ADN de haute complexité.

La première étude globale [ 7] est parue fin 2006 et implique une kyrielle de laboratoires anglais, américains, japonais, canadiens et espagnols, avec une participation importante de l’entreprise Affymetrix. Elle a porté sur les mêmes deux cent soixante-dix individus que le projet HapMap de carte des haplotypes [1] : Européens de l’Utah, Yoruba du Nigeria, Chinois de Beijing et Japonais de Tokyo. L’analyse des génomes repose sur deux techniques complémentaires : d’une part l’hybridation génomique comparative sur réseau (array CGH), avec des puces contenant l’ADN de plus de vingt-six mille clones BAC (bacterial artificial chromosome) et PAC (P1-derived artificial chromosome) répartis le long du génome, d’autre part l’analyse des intensités relatives des signaux obtenus avec les ADN d’individus différents sur des puces Affymetrix^® Genechip Human Mapping 500K capables de détecter près de 500 000 Snips. Nous ne décrirons pas ici ces techniques, mais donnerons un rapide aperçu des résultats, qui répertorient dans l’ADN humain près de mille cinq cent régions présentes à un nombre d’exemplaires variable.

Ces CNVR (copy number variable regions) couvrent de quelques milliers de bases à quelques centaines de kilobases, et sont réparties sur l’ensemble de nos chromosomes. Les délétions sont généralement de plus petite taille que les duplications, et se situent préférentiellement en dehors des gènes, tout comme (mais à un degré moindre) les duplications. Néanmoins, une bonne partie de ces CNVR (près de la moitié) se situe à l’intérieur ou à proximité immédiate d’unités de transcription : il est donc probable que nombre de ces variations (que l’on n’ose plus appeler anomalies puisqu’elles apparaissent dans la population « témoin ») ont des conséquences phénotypiques. La duplication d’un gène (et plus encore sa délétion) influe directement sur son niveau d’expression, et donc sur la physiologie de son porteur : susceptibilité à diverses maladies, caractéristiques physiques et peut-être comportementales… Les délétions ou duplications sont bien entendu transmises de manière mendélienne : le panel HapMap comporte soixante trios père/mère/enfant permettant cette vérification. Et la fréquence de beaucoup de CNVR dépend de la population considérée, ce qui permet de regrouper leurs patrons selon trois pôles (Européen, Asiatique, Africain) auxquels se rattache chaque individu…

Il s’agit donc véritablement d’une découverte majeure, confirmée par d’autres travaux en cours de publication, et qui fait déjà l’objet d’une base de données : la Database of Genomic Variants ¹ répertorie début 2007 près de quatre mille CNVR. Cette nouvelle donne va changer la manière dont nous envisageons la fluidité et la diversité du génome humain, tout comme celui des autres mammifères (chez lesquels le même phénomène est retrouvé [ 8]). Les CNVR concernent une fraction du génome au moins équivalente à celle que recouvrent les Snips : elles constituent des marqueurs génétiques inédits, et qui pourraient s’avérer très performants. De plus, il faut s’attendre à ce que de nombreuses CNVR soient, dans l’avenir, reliées à des éléments du phénotype. C’est donc un champ de recherche inédit qui s’ouvre. Il n’est pas dénué d’implications idéologiques : certains s’empressent déjà de clamer que les hommes diffèrent entre eux de bien plus de 0,1 %. Reconnaissons en tout cas que, décidément, cette étude du génome que certains considéraient comme routinière et stérile ne cesse de nous réserver des surprises…