Les papillomavirus humains (human papillomavirus, HPV) appartiennent à la famille des papillomaviridiae. Ce sont des virus à ADN non enveloppés comportant une capside icosaédrique. Leur génome code pour deux protéines de structure formant la capside (protéines L1 et L2) et pour des protéines non structurales (protéines E1 à E7) qui interviennent dans la réplication virale et dans la carcinogenèse [ 1]. Les HPV sont transmis lors de rapports intimes et infectent les kératinocytes de la couche basale de l’épithélium malpighien de la peau et/ou des muqueuses à partir d’une érosion ou d’une microlésion. Les HPV peuvent rester à l’état latent pendant plusieurs années dans les cellules basales. Plus de 100 types différents d’HPV ont été identifiés [ 2]. On les classe en fonction du risque oncogène qu’ils présentent : HPV « de bas risque » responsables des condylomes anogénitaux (génotypes 6, 11, 42, 43…), et HPV « de haut risque » qui peuvent être responsables des lésions précancéreuses et cancéreuses (génotypes 16, 18, 31, 33, 35, 45…). La différence de pathogénicité entre les virus de ces deux familles est liée aux protéines E6 et E7 qui possèdent ou non la capacité d’inhiber l’activité d’anti-oncogènes cellulaires. Plus de 40 génotypes identifiés sont susceptibles d’infecter les muqueuses génitales [ 3]. Le pic d’incidence des infections à HPV est observé chez les adolescents et les jeunes adultes avec une prévalence maximale de 24 % entre 15 et 19 ans [ 4]. Les génotypes 16 et 18 sont associés au cancer du col de l’utérus dans 70 % des cas [2] ; les génotypes 6 et 11 sont en cause dans 90 % des cas de condylomes.

Le cancer du col de l’utérus représente 10 % des cancers de la femme dans le monde [ 5] et la deuxième cause de décès par cancer après le cancer du sein. La majorité (80 %) des cancers du col de l’utérus se développent chez les femmes des pays en développement du fait de l’absence de dépistage. En France, malgré le dépistage systématique des lésions précancéreuses, l’incidence du cancer du col de l’utérus est estimée entre 5 à 10 000 cas par an, et ce cancer est responsable d’environ 1000 décès par an. Une infection par un HPV de haut risque est retrouvée dans 90,7 % à 96,6 % des cancers du col ; les HPV 16 et 18 sont responsables respectivement de 50 % et 20 % des cancers du col [1, 6].

L’objectif de la vaccination prophylactique est de permettre l’induction d’anticorps neutralisants anti-HPV, empêchant le virus d’infecter les kératinocytes et prévenant ainsi à terme la survenue des lésions précancéreuses et du cancer du col de l’utérus.

Deux industriels, Merck & Co. Inc. (MSD) et GlaxoSmithKline (GSK) ont développé un vaccin prophylactique contre les infections à HPV. Il s’agit dans les 2 cas d’un vaccin VLP (virus-like particle), vaccin inerte dénué de matériel génétique composé des protéines de structure L1 de 2 ou 4 génotypes HPV. En 1991, Zhou et al. [ 7] avaient montré que les protéines L1 du HPV 16, quand elles étaient exprimées par des cellules épithéliales, avaient la capacité intrinsèque de s’auto-assembler pour former des VLP ressemblant aux virus. Les protéines L1 qui sont utilisées pour le vaccin sont produites par génie génétique, pour le vaccin bivalent à partir de virus recombinants, les baculovirus qui, à l’état naturel, infectent certains insectes [ 8] ; pour le vaccin quadrivalent à partir d’une levure [ 9– 11]. Les protéines L1 ainsi produites s’auto-assemblent pour former les VLP dont l’immunogénicité est améliorée par l’addition d’adjuvants, hydroxyphosphate d’aluminium pour le vaccin quadrivalent et AS04 (hydroxyde d’aluminium associé à un lipide A monophosphorylé) pour le vaccin bivalent. Ces VLP sont capables d’induire des titres très importants d’anticorps neutralisants dirigés spécifiquement contre la protéine L1 du type d’HPV correspondant [ 12, 13]. Les vaccins ainsi développés sont dirigés contre les 2 types d’HPV les plus fréquemment associés à la survenue du cancer du col de l’utérus, HPV 16 et 18. Le vaccin développé par Merck est un vaccin quadrivalent associant HPV 16 et HPV 18 et HPV 6 et 11 responsables de 90 % des condylomes.

Au cours des études cliniques, la tolérance et l’immunogénicité de ces vaccins ont été testées après leur administration chez des sujets des 2 sexes âgés de 9 à 26 ans et leur efficacité après leur administration à des jeunes femmes de 15 à 26 ans. Leur administration se fait par voie intramusculaire à raison de 3 injections sur 6 mois, M0-M2-M6 pour le vaccin quadrivalent et M0-M1-M6 pour le vaccin bivalent.

Le vaccin quadrivalent (Gardasil^®) est commercialisé aux Etats-Unis, au Canada, en Nouvelle-Zélande, dans l’Union Européenne, au Brésil, au Mexique et en Australie. Le vaccin bivalent (Cervarix^®) devrait être commercialisé courant 2007.

Aux États-Unis, les recommandations du Comité consultatif sur les pratiques en matière d’immunisation (ACIP) sont de vacciner en routine les filles de 11 à 12 ans et de proposer un rattrapage systématique pour les jeunes filles de 13 à 26 ans. La vaccination peut aussi être proposée aux fillettes à partir de 9 ans. En France, le Comité technique des vaccinations et le Conseil supérieur d’hygiène publique de France recommandent la vaccination des jeunes filles de 14 ans et que le vaccin soit également proposé aux jeunes filles et jeunes femmes de 15 à 23 ans au plus tard dans l’année suivant le début de la vie sexuelle.

La prévention du cancer et des lésions précancéreuses du col de l’utérus repose actuellement sur la réalisation des frottis cervico-utérins. La vaccination, couplée au dépistage par frottis, devrait permettre une optimisation de la prévention et de son rapport bénéfice-coût en diminuant le nombre d’infections à HPV.

Quelques questions concernant la vaccination HPV persistent actuellement.

• Quelle sera l’efficacité de la vaccination à moyen et long terme ? La durabilité de la réponse humorale à long terme n’est pas connue. Cependant les données disponibles sont en faveur d’une réponse immunitaire de type mémoire en cas de rappel [ 19].
• À quel l’âge la vaccination est-elle la plus appropriée ? Les HPV étant transmis très précocement au cours de la vie génitale, il serait souhaitable de vacciner avant les premiers rapports sexuels. Une étude réalisée aux États-Unis a montré que 7,4 % des étudiants avaient commencé leur vie sexuelle avant 13 ans [ 20]. L’infection par HPV est précoce, 39 % des femmes étant infectées dans les 24 mois suivant leur première relation sexuelle [ 21]. Les données disponibles montrent que le vaccin est immunogène chez l’enfant de 9 à 15 ans [17], mais les données actuellement disponibles sur l’efficacité du vaccin ne concernent que les jeunes femmes de 15 à 26 ans.
• Quels sont les arguments pour vacciner les garçons ? La tolérance et l’immunogénicité du vaccin quadrivalent semblent comparables chez les enfants de 9 à 15 ans quel que soit le sexe [17]. De plus, une modélisation mathématique a montré qu’une vaccination réservée aux sujets de sexe féminin serait 35 à 40 % moins efficace qu’une vaccination des 2 sexes pour la réduction des infections à HPV dans la population générale [ 22]. Cette vaccination permettrait aussi de prévenir les condylomes et les cancers anaux et péniens. Des essais d’efficacité seront prochainement disponibles chez le garçon permettant de mieux préciser l’indication de la vaccination dans cette population, ce qui aurait avant tout comme intérêt de diminuer le portage du virus.
• Quel sera l’impact de la vaccination sur la prévalence des différents HPV dans la population vaccinée et non vaccinée, sur la performance du frottis pour le dépistage, sur les pratiques sexuelles et l’accès au dépistage des lésions précancéreuses ?
• Quelle est la faisabilité de campagnes de vaccination dans les pays en voie de développement où l’incidence du cancer du col de l’utérus est la plus grande ?
• Ces vaccins seront-ils efficaces chez les immunodéprimés ? Les patients immunodéprimés (infection par le VIH, transplantations, traitement par immunosuppresseurs) présentent un risque accru de développer un cancer anal ou du col de l’utérus [ 23]. Des études sont nécessaires pour évaluer la tolérance, l’immunogénicité et l’efficacité de ces vaccins dans cette population.

Le virus varicelle-zona (VZV), isolé en 1953 par T.H. Weller [ 24], appartient à la famille des herpès-virus. Il est constitué d’une enveloppe lipidique entourant une nucléocapside icosaédrique contenant un ADN double brin. Il est responsable de deux maladies distinctes : la varicelle et le zona.

La varicelle est une maladie infantile très contagieuse qui survient tout au long de l’année et dont l’incidence augmente au cours des mois de mars, avril et mai [ 25]. L’homme est le seul réservoir connu du VZV et la transmission se fait par contact direct avec les lésions cutanées ou par voie respiratoire [ 26]. Cette transmission est suivie d’une réplication virale dans les ganglions lymphatiques régionaux et les cellules du système réticulo-endothélial. Dans une deuxième phase, se produit une virémie avec dissémination du virus à la peau et aux viscères [ 27]. Au cours de la varicelle, le VZV infecte les ganglions dorsaux des racines nerveuses où il demeure latent [27]. Le zona est la conséquence de sa réactivation à l’occasion d’une baisse de l’immunité cellulaire. Il existe une activité virale asymptomatique, comme le suggère la mise en évidence d’IgM anti-VZV chez des patients ayant eu la varicelle sans zona et en dehors d’un contage récent [ 28]. Dix à vingt pour cent de la population générale présentent au moins un épisode de zona au cours de sa vie. Aux États-Unis, au Canada et en Europe, l’incidence annuelle est estimée à 3-4/1000 sujets [ 29]. L’incidence augmente avec l’âge, probablement en raison de la baisse de l’immunité cellulaire [27] et le zona atteint dans plus de la moitié des cas des personnes de plus de 60 ans [ 30]. Des récurrences sont possibles et dans 50 % des cas, elles touchent le même dermatome. Deux pour cent des sujets immunocompétents et 10 % des patients immunodéprimés atteints d’un zona feront une récidive. Les douleurs post-zostériennes représentent la complication la plus fréquente, et sont présentes chez 9 % des patients atteints de zona [ 31, 32]. Il s’agit de douleurs souvent prolongées et difficiles à soulager [ 33]. Le traitement antiviral, débuté dans les 72 heures après le début de l’éruption, permet de diminuer l’intensité et la durée du zona ainsi que la durée des douleurs post-zostériennes. Il n’a pas d’impact sur l’incidence de cette complication [29, 34]. Le zona ophtalmique, qui représente 10 à 15 % des cas de zona, correspond à l’atteinte du dermatome de la cinquième paire crânienne. Il peut se compliquer de kératites et d’uvéites antérieures pouvant compromettre le pronostic visuel. Le zona est également plus fréquent et plus grave chez l’immunodéprimé [ 35– 37].

Le vaccin zona est un vaccin vivant atténué fabriqué à partir de la souche Oka/Merck. Cette souche, isolée chez un garçon japonais de 3 ans, a été atténuée par des passages successifs sur cultures de fibroblastes incubés à des températures différentes [ 38]. Elle a été utilisée dans le vaccin contre la varicelle commercialisé à partir de 1995 aux États-Unis. La tolérance au vaccin contre la varicelle est bonne. Les principaux effets secondaires après une injection sous-cutanée sont la survenue de réactions au point d’injection (érythème, douleur) et d’éruptions cutanées le plus souvent légères à modérées dans lesquelles la souche Oka a pu être mise en évidence [ 39, 40]. Le vaccin évite la survenue de la varicelle chez 85 % des enfants vaccinés [ 41].

Le vaccin zona commercialisé sous le nom de Zostavax^® a été développé par Merck & Co. Inc. (MSD) à partir de la souche OKA concentrée 14 fois plus que dans le vaccin varicelle. Dans sa présentation actuelle, il est lyophilisé et doit être conservé congelé. Son administration par voie sous-cutanée doit se faire dans les 30 minutes après sa reconstitution.

Zostavax^® a été évalué dans un essai en double-aveugle, contre placebo, incluant 38 546 sujets de plus de 60 ans [ 42]. Une randomisation sur l’âge des sujets (60-69 ans ou plus de 70 ans) était réalisée à l’inclusion. La médiane de suivi dans cet essai était de 3,12 années.

Zostavax^® a obtenu l’autorisation de mise sur le marché aux États-Unis en mai 2006 chez les sujets de plus de 60 ans non-immunodéprimés pour la prévention du zona et des douleurs post-zostériennes.

Certaines questions restent en suspens et ce vaccin n’a pas été recommandé en France. En effet, bien que le nombre d’événements indésirables graves et liés au produit soient comparables dans les 2 bras de l’essai, plus d’évènements sévères ont été observés dans le groupe vaccin que dans le groupe placebo (1,9 % versus 1,3 %). Une étude de phase 4 sera donc nécessaire pour confirmer la bonne tolérance du vaccin.

Par ailleurs, le vaccin est recommandé à partir de 60 ans. Cependant, le fait que dans l’essai, la diminution de l’incidence du zona soit surtout notée chez les 60-70 ans et moindre au-delà de 70 ans inciterait à vacciner plus tôt, à partir de 50 ans. Des études d’efficacité du vaccin chez les sujets entre 50 et 60 ans sont prévues.

La nature du vaccin contre-indique son administration à des patients immunodéprimés. En raison de l’incidence de la maladie et de ses complications dans cette population, un vaccin zona adapté à cette population présenterait un intérêt évident, et un vaccin avec une souche plus atténuée est en cours de développement. Il pourrait également être proposé, lorsque la situation clinique le permet, de vacciner contre le zona les patients devant bénéficier d’un traitement immunosuppresseur.