L’expression de molécules d’adhérence augmente sous l’action des ligands des PPAR au cours de la différenciation des cellules épithéliales. Ainsi, le traitement des cellules pancréatiques cancéreuses humaines BxPC-3 par une thiazolidinédione, agoniste de PPARγ, augmente fortement l’ expression de la cadhérine E [ 1]. L’activation de PPARγ entraîne alors une relocalisation de la β−caténine du cytoplasme ou du noyau vers la membrane plasmique où se trouve précisément la cadhérine-E. Cela suggère l’existence d’un lien entre les voies de signalisation de PPARγ et du système cadhérine E/β−caténine. Par ailleurs, il a été récemment montré que l’acide valproïque, un activateur de PPARβ/δ, tératogène in vivo chez l’homme et la souris, est capable de moduler l’expression de la molécule NCAM (neural cell adhesion molecule) [ 2]. PPARβ/δ est normalement exprimé dans les cellules F9 de carcinome embryonnaire et son activation par l’acide valproïque induit la différenciation de ces cellules. Sa surexpression dans les cellules F9 traitées par l’acide valproïque induit une forte expression du gène codant NCAM, favorisant ainsi l’adhérence et la différenciation des cellules F9. Réciproquement, la répression de l’activité de PPARβ/δ inhibe ces effets [2]. En revanche, l’activation de PPARα ou de PPARγ n’ a pas d’effet sur l’expression de NCAM [2]. Il est possible que la modulation de l’expression du gène NCAM par PPARβ/δ soit indirecte car aucun élément de réponse ou PPRE (peroxisome proliferator responsive element) aux PPAR n’a été actuellement identifié dans le promoteur du gène NCAM.

Les PPAR se fixent sur un PPRE situé en amont du gène (HSA)SEMA6B qui code une sémaphorine transmembranaire [ 3]. Les sémaphorines sont des protéines sécrétées ou transmembranaires qui participent au guidage du cône axonal des neurones, à la régénération axonale, ainsi qu’au développement du tissu nerveux et d’autres tissus [ 4]. L’expression du gène codant la sémaphorine 6B est réprimée en réponse à l’activation des différents PPAR non seulement dans les cellules T98-G provenant d’un glioblastome, mais aussi dans les cellules MCF-7 qui dérivent d’un adénocarcinome mammaire humain [ 5]. Ce contrôle négatif de l’expression du gène (HSA)SEMA6B est accentué lorsque les cellules sont traitées à la fois par l’un des agonistes des PPAR et par l’acide 9-cis-rétinoïque qui active RXR, le partenaire des PPAR [5]. Les données concernant NCAM et les sémaphorines suggèrent une implication des PPAR dans la différenciation cellulaire et dans le développement du système nerveux (Figure 1).

La participation de PPARα au contrôle des mécanismes anti-inflammatoires, et celle de PPARγ à l’inhibition de la production des cytokines inflammatoires sont désormais bien connues. En revanche, le rôle des PPAR dans les interactions cellulaires associées aux processus inflammatoires mérite une attention particulière. L’infiltration des tissus par les leucocytes est une caractéristique commune à la plupart des maladies inflammatoires chroniques. L’augmentation de l’expression des molécules d’adhérence dans les cellules endothéliales joue un rôle essentiel dans le développement des états inflammatoires en permettant le recrutement des leucocytes, tout particulièrement des lymphocytes, et en favorisant leur déplacement, leur adhérence et leur extravasation. L’expression constitutive par les cellules endothéliales humaines d’un PPARγ mutant, actif même en l’absence de ligand, diminue le taux des transcrits codant les protéines VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) et sélectine E. Elle réprime aussi l’activité des facteurs pro-inflammatoires NF-κB (nuclear factor-κB) et AP-1 (activator protein-1) [ 6]. L’activation de PPARγ par des ligands naturels ou synthétiques inhibe in vitro l’expression de VCAM-1 à la surface des cellules endothéliales, les empêchant d’interagir avec les monocytes [ 7, 8]. La pioglitazone, une thiazolidinédione, réduit l’expression des récepteurs CD11b/CD18 de la membrane plasmique des leucocytes, s’opposant ainsi à leur contact avec les cellules endothéliales [8]. L’induction exercée in vitro par le TNF-α (tumor necrosis factor-α) sur l’expression de VCAM-1, ICAM-1 (le ligand de CD11b/CD18), MAdCAM-1 (mucosal adressin cell adhesion molecule-1) et sélectine E dans les cellules endothéliales est inhibée par la troglitazone, une thiazolidinédione qui active PPARγ [ 9]. Le MCC-555, une thiazolidinédione particulière capable d’activer toutes les isoformes de PPAR, diminue fortement la surexpression de VCAM-1 induite par le TNFα dans les cellules endothéliales car PPARγ activé diminue la fixation de NF-κB sur le promoteur du gène VCAM-1. Des effets semblables ont été observés avec les ligands de PPARγ et de PPARβ/γ [7, 10]. L’activation de PPARγ exerce aussi des effets anti-inflammatoires sur les poumons de rats qui présentent une endotoxémie. Cela se traduit par une diminution de l’expression de ICAM, ce qui réduit l’infiltration des tissus pulmonaires par les neutrophiles [ 11]. Dans ces situations, l’agoniste de PPARγ empêche le transfert du facteur NF-κB vers le noyau. Le processus inflammatoire qui accompagne les dommages cérébraux chez les rats a également été étudié. L’activation de PPARα conduit à une baisse substantielle de l’expression de ICAM [ 12]. D’une façon générale, ces données suggèrent que l’activation des PPAR (tout particulièrement PPARγ) peut constituer une approche thérapeutique pour traiter les inflammations. Il n’en reste pas moins que ces effets dépendent du type cellulaire, ainsi que de la nature et de la dose de l’agoniste du PPAR. Les PPAR étant impliqués dans des interactions négatives avec NF-κB [ 13], ils déclenchent une baisse d’expression de plusieurs molécules d’adhérence cellulaire, empêchant ainsi le recrutement et la migration trans-endothéliale des lymphocytes (Figure 1).

Les cellules hépatiques étoilées (CHE) synthétisent l’essentiel des composants de la matrice extracellulaire lorsque le foie développe une fibrose. Lors de l’activation des CHE, les activités de leurs métalloprotéinases 2 et 3 augmentent, favorisant le remodelage de la matrice. Les CHE prolifèrent puis surexpriment des protéines matricielles, des inhibiteurs de métalloprotéinases, l’actine-α et les récepteurs des endothélines. Cela conduit à une transformation phénotypique des CHE en myofibroblastes. Durant ces événements, le taux et la capacité de PPARγ à se fixer sur son élément de réponse diminuent fortement, alors que l’inverse se produit pour les facteurs de transcription NF-κB et AP-1. La surexpression ou l’activation de PPARγ dans les CHE entraîne une diminution importante de l’expression de l’actine-α et du collagène α1(I) et un retour au phénotype classique des CHE [ 14]. PPARγ réprime la transcription du gène codant le collagène α1(I) en empêchant la fixation du facteur NF-1 (nuclear factor-1) sur le promoteur de ce gène par compétition avec le co-activateur p300 [ 15].

L’activation de PPARγ dans des cellules pancréatiques provenant de souris atteintes de pancréatite chronique [ 16, 17], dans des fibroblastes humains pulmonaires [ 18] et rénaux [ 19], diminue aussi la synthèse de plusieurs protéines matricielles comme les collagènes ou la laminine (Figure 1). Les ligands de PPARγ interviennent également de façon capitale dans l’ expression des protéines matricielles lors de l’hypertension artérielle et de l’ischémie du myocarde. Ces situations pathologiques provoquent un remodelage cardiaque qui se traduit par une accumulation surtout de collagène I dans les espaces extracellulaires. La pioglitazone freine la synthèse du collagène I [ 20].

Par ailleurs, la néphropathie diabétique est caractérisée par une hypertrophie rénale, un épaississement des membranes basales glomérulaires et tubulaires et une accumulation des composants de la matrice extracellulaire sécrétés par les cellules mésangiales. Parmi les protéines matricielles figure la fibronectine. L’expression de cette glycoprotéine est induite par le TGF-β (transforming growth factor-β) dans les cellules mésangiales de souris [ 21] et humaines [ 22]. Cette induction est inhibée par les ligands de PPARγ qui empêchent la fixation du facteur AP-1 sur l’ADN [21]. Les agonistes de PPARγ, qu’ils appartiennent ou non à la famille des thiazolidinédiones, exercent in vitro des effets anti-fibrosants sur les cellules tubulaires rénales HK-2 humaines, exposées à de fortes concentrations de glucose. Ce dernier provoque alors une augmentation de la sécrétion de TGF-β ce qui entraîne, par ricochet, une induction de l’ expression de la fibronectine. Dans ces cellules rénales exposées à de forts taux de glucose, l’activation de PPARγ diminue la sécrétion de TGF-β et réduit fortement l’expression de la fibronectine et du collagène IV. Ces effets résultent de la diminution de l’expression du facteur de transcription AP-1 par PPARγ activé [ 23].

La capacité d’autres facteurs transcriptionnels comme SP1 (pregnancy-specific-beta-1-protein) et CREBP (cAMP response element binding protein) à se fixer sur le promoteur du gène codant la fibronectine est également diminuée dans les cellules H1838 issues d’un carcinome pulmonaire humain, lorsqu’elles sont traitées par les agonistes de PPARγ. Cela entraîne une diminution de l’expression de la fibronectine [ 24]. Ainsi, dans l’ensemble des pathologies évoquées ci-dessus, l’activation de PPARγ entraîne une diminution de la production de protéines matricielles (Figure 1).

La fibronectine interagit avec les cellules par l’intermédiaire des intégrines qui sont des glycoprotéines transmembranaires hétérodimériques formées de deux sous-unités, α et β, associées de façon non covalente. Les intégrines contrôlent les interactions cellules-matrice extracellulaire, l’adhérence et la différenciation des cellules. Ces molécules sont aussi impliquées en pathologie dans le développement de métastases. L’impact de l’activation de PPARγ sur l’expression de l’intégrine α5β1 a été recherché dans les cellules pulmonaires tumorales humaines car ces cellules expriment fortement cette intégrine lors de la progression tumorale. Les ligands de PPARγ déclenchent une diminution de l’expression de la sous-unité α5 de l’intégrine α5β1 entraînant une diminution de l’adhérence des cellules pulmonaires tumorales à la fibronectine (Figure 1). Parallèlement, l’activation de PPARγ se traduit par une stimulation de la voie de signalisation du facteur ERK (extracellular signal-regulated kinase) et une diminution de la capacité des facteurs transcriptionnels c-jun et Sp1 à se fixer sur le promoteur du gène α5, ce qui explique la baisse d’ expression de ce gène [ 25].