En réponse à une stimulation antigénique, les cellules T CD4 naïves prolifèrent et se différencient en cellules T effectrices qui se distinguent par leur production de cytokines et leurs fonctions. En 1986, Tim Mosmann et al. proposèrent un modèle de différenciation des cellules T CD4 qui permettait de relier la fonction des effecteurs T CD4 et la nature de la réponse immunitaire induite, réponse à médiation cellulaire ou humorale. Ces travaux pionniers et de nombreuses études ultérieures ont permis de classifier les cellules T effectrices en deux catégories, les cellules Th1 (T helper) et Th2, qui sont issues d’une différenciation terminale de précurseurs T CD4 naïfs. Les cellules Th1 produisent principalement de l’IFNγ (interféron γ) alors que les cellules Th2 produisent essentiellement de l’IL-4 (interleukine-4), de l’IL-5 et de l’IL-13. Grâce à leurs caractéristiques fonctionnelles, les cellules Th1 activent les fonctions bactéricides des macrophages et peuvent détruire les cellules infectées (via FasL, TRAIL) et par conséquent sont efficaces dans le contrôle des pathogènes intracellulaires et induisent une hypersensibilité retardée. Inversement, les cellules Th2 favorisent la commutation isotypique et la production d’IgG1, IgE et IgA qui sont importantes dans le contrôle de certains pathogènes extracellulaires et des helminthes. Cette dichotomie est aussi associée à des pathologies du système immunitaire. Ainsi, chez l’Homme et chez la souris, l’asthme allergique résulte de réponses Th2 exacerbées. En revanche, de nombreuses études suggéraient que le développement de pathologies auto-immunes telles que l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), le diabète autoimmun (IDDM) ou l’arthrite rhumatoïde (RA) résultait d’une activation incontrôlée d’effecteurs Th1 spécifiques d’antigènes du « soi ». Le rôle critique attribué aux effecteurs Th1 reposait sur l’observation d’un recrutement de cellules Th1 et non Th2 dans les organes cibles de la pathologie, et de l’induction de la pathologie après transfert à des souris des clones autoréactifs Th1, mais pas Th2. Par ailleurs, l’administration d’IL-12, une cytokine qui favorise le développement d’effecteurs Th1 et inhibe la différenciation Th2, augmente la sévérité et l’incidence de maladies comme le diabète ou l’EAE. À l’opposé, des souris génétiquement déficientes pour l’IL-12 après l’ablation génique de la chaîne IL-12p40, sont résistantes à ces pathologies auto-immunes. Néanmoins, des souris déficientes pour la chaîne IL-12p35, exprimant aussi une perte d’expression de l’IL-12 et un défaut de différenciation Th1, développent l’EAE. De même, des souris déficientes pour l’IFNγ, le récepteur de l’IFNγ ou le facteur de transcription STAT1, essentiel à la différenciation Th1, sont susceptibles à l’EAE [ 1, 2]. En revanche, des souris déficientes pour Tbet, le facteur de transcription initiateur de la différenciation Th1, ou STAT4, le facteur de transcription intervenant en aval du récepteur de l’IL-12, sont résistantes à l’EAE [1, 3]. Il était difficile de concilier les conclusions de ces différents résultats avec un rôle direct des cellules Th1 dans ces pathologies auto-immunes. La découverte de l’IL-23 a permis de résoudre certains de ces paradoxes [ 4].

L’IL-23 fait partie de la famille des cytokines hétérodimériques IL-6/IL-12 (Figure 1). Elle est constituée de la chaîne p19, homologue à la chaîne IL-12p35, et de la chaîne IL-12p40 qu’elle partage avec l’IL-12. Ainsi, les souris invalidées pour la chaîne IL-12p40, résistantes à l’EAE sont déficientes à la fois pour l’IL-12 et l’IL-23, alors que l’invalidation de la chaîne IL-12p35, qui est associée à une susceptibilité accrue à l’EAE, induit uniquement la perte d’IL-12. Ces observations suggéraient donc un rôle essentiel de l’IL-23 et non de l’IL-12 dans le développement de l’EAE, rôle qui fut confirmé par la démonstration que des souris invalidées pour la chaîne IL-23p19 sont résistantes à l’EAE [ 5]. Les mêmes résultats étaient obtenus dans un modèle murin de RA induit par l’injection de collagène (CIA) [5]. Conjointement, Aggarwal et al. montraient que l’IL-23 induit la production d’IL-17 et non d’IFNγ, par des cellules T CD4 effectrices ou mémoires [ 6]. En accord avec l’observation que des souris déficientes pour l’IL-17 sont résistantes à l’EAE, ces différents résultats montraient que l’IL-23, et non l’IL-12, induisait cette pathologie inflammatoire en favorisant le développement de cellules T CD4 productrices d’IL-17.

Figure 1. Famille des cytokines hétérodimériques IL-6/IL-12. Les différentes cytokines de la famille IL-6/IL-12, leurs récepteurs spécifiques et domaines structuraux sont représentés. La sous-unité p19, composant l’IL-23, partage 70 % d’homologie de séquence peptidique avec la sous-unité p35 de l’IL-12. La nouvelle cytokine de cette famille, l’IL-35, est composée des sous-unités p35 et EBI3 qui est identique à l’IL-12p40 avec une homologie de séquence égale à 27 %. Le récepteur de l’IL-35 est inconnu à ce jour.

Figure 1. Famille des cytokines hétérodimériques IL-6/IL-12. Les différentes cytokines de la famille IL-6/IL-12, leurs récepteurs spécifiques et domaines structuraux sont représentés. La sous-unité p19, composant l’IL-23, partage 70 % d’homologie de séquence peptidique avec la sous-unité p35 de l’IL-12. La nouvelle cytokine de cette famille, l’IL-35, est composée des sous-unités p35 et EBI3 qui est identique à l’IL-12p40 avec une homologie de séquence égale à 27 %. Le récepteur de l’IL-35 est inconnu à ce jour.

L’ensemble des données actuelles chez la souris est en accord avec un rôle majeur des cellules Th17 dans des pathologies auto-immunes inflammatoires telles que l’EAE, le RA ou la maladie de Crohn. Il reste encore à définir si des cellules Th17 autoréactives sont impliquées dans le développement d’un diabète de type 1. Le rôle des Th17 dans ces mêmes pathologies chez l’homme reste encore à définir, néanmoins, plusieurs études mettent en évidence un rôle important de l’IL-23 dans le développement de lésions cutanées chez des patients atteints de psoriasis.

La différenciation des cellules Th17 humaines a été jusqu’à maintenant peu comprise. Une série de publications a dans un premier temps mis en évidence des différences très importantes dans la régulation des cellules Th17 entre l’homme et la souris [ 15, 16]. Les premiers travaux montraient que la différenciation de cellules T CD4 humaines naïves en effecteurs Th17 pouvait être induite par l’IL-23 ou l’IL-1β, et que l’IL-6, en permettant une expression soutenue de RORC (orthologue de RORγt chez l’Homme) indispensable à la différenciation Th17, potentialiserait l’effet de l’IL-1β [15]. L’IL-2 aurait aussi un rôle positif sur la différenciation du lignage Th17 notamment en réprimant la production d’IFN-γ. Comme chez la souris, l’IL-12 ou l’IL-4 réprime la différenciation Th17. Toutefois, le rôle de l’IL-1β dans la différenciation Th17 est loin d’être consensuel. En effet, van Beelen et al. montraient que les cellules dendritiques, en libérant l’IL-23 et l’IL-1, induisaient la production de l’IL-17 mais préférentiellement par les cellules T mémoires et non les cellules T naïves [ 17]. Alors que le TGF-β est essentiel à la différenciation des cellules Th17 chez la souris, ces études montraient également que cette cytokine non seulement n’était pas nécessaire, mais inhibait le développement de cellules Th17 humaines. Récemment, 3 études ont permis d’éclaircir cette controverse et d’aboutir à un consensus sur les signaux indispensables à la différenciation Th17 chez l’homme (Figure 2) (→). Ces travaux indépendants, dans lesquels les lymphocytes T naïfs ont été purifiés à partir de sang de cordon ombilical, montrent tous que le TGF-β est essentiel à la différenciation de cellules Th17 chez l’homme [ 18– 20]. De plus, l’IL-23 et l’IL-6 jouent également un rôle positif dans cette différenciation de la même façon que chez la souris.

(→) Voir la Nouvelle de Vassili Soumelis et Elisabetta Volpe, p. 925 de ce numéro

L’IL-17 (IL-17A), la cytokine effectrice du lignage Th17 est l’un des 6 membres de cette nouvelle famille [21] (Tableau I). Les cellules Th17 produisent aussi l’IL-17F, très homologue à l’IL-17A. Les gènes correspondant à ces deux cytokines sont génétiquement liés et leur expression semble être totalement co-régulée. IL-17A et IL-17F se lient au même récepteur, l’IL-17RA, dont l’expression est relativement ubiquitaire bien que plus prononcée dans les poumons et les intestins (fibroblastes, cellules épithéliales et endothéliales, monocytes et macrophages). L’IL-17A et F sont des cytokines pro-inflammatoires qui, selon la cellule cible, induisent l’expression de cytokines inflammatoires (IL-6, TNF-α, IL-1β) et de chimiokines (CXCL8, CXCL1, CXCL10), permettant ainsi le recrutement de cellules de l’immunité innée et notoirement des neutrophiles [ 22].

Le rôle respectif des effecteurs Th1 et Th17 dans l’immunité infectieuse reste encore mal compris. Chez la souris l’axe Th17 a un rôle majeur dans le contrôle des infections pulmonaires à Klebsiella pneumoniae, intestinales à Citrobacter rodentium et systémiques à Candida albicans [ 23– 25]. Les réponses Th1, et notamment la production d’IFNγ, sont par contre essentielles au contrôle des infections à Listeria, Mycobacterium, Salmonella ou Toxoplasma. Chez l’Homme, un défaut de réponses Th1 et Th17 suite à des mutations des gènes IL-12p40 et IL-12Rβ1 ne conduit pas à une susceptibilité accrue aux infections. Outre leur fonction immunitaire, l’IL-17 et l’IL-22, une autre cytokine produite par les cellules Th17, rétablissent les jonctions entre cellules épithéliales. Cette double fonction, immunitaire et mécanique, suggère un rôle essentiel des cellules Th17 dans le contrôle des procaryotes extracellulaires au niveau des épithéliums. Ainsi, les cellules Th17 sont naturellement présentes dans les organes lymphoïdes du tractus intestinal et l’IL-17 est constitutivement exprimée dans ce tissu, suggérant un rôle essentiel de cette population dans le maintien de l’intégrité et de l’homéostasie de la barrière intestinale.

Une étude chez la souris met en évidence un rôle pro- et anti-inflammatoire des Th17 dans l’asthme allergique. Alors que l’IL-17 est nécessaire dans la phase de sensibilisation, elle réduit la réponse allergique chez des animaux sensibilisés en inhibant la production locale de chimiokines CCL11 et CCL17 et, en conséquence, le recrutement d’éosinophiles [ 26]. Ces derniers travaux illustrent la complexité, encore mal comprise, des interactions entre les différents effecteurs de la réponse immunitaire innée et acquise.

La découverte des cellules Th17 et la compréhension, encore parcellaire, de la fonction de cette nouvelle population de cellules effectrices, remet en perspective la dualité du TGF-β. Cette cytokine promeut le développement de cellules T régulatrices qui limitent l’inflammation locale par leur fonction régulatrice mais induit une immunité des muqueuses en potentialisant la production d’IgA [ 27] et la différenciation des cellules Th17, cellules pro-inflammatoires. Des travaux récents montrent que le TGF-β induirait aussi la production d’IL-10 par les cellules Th17 qui, de manière autocrine ou paracrine, limiterait la production d’IL-17. Par ces mécanismes le TGF-β régulerait la production basale d’IL-17 à un niveau favorisant l’homéostasie des barrières épithéliales [8]. Par ces mêmes mécanismes, le TGF-β réduit aussi les propriétés encéphalogéniques des cellules Th17 différenciées. Inversement, et en accord avec son rôle encéphalogénique, l’IL-23, réprimerait la production d’IL-10 en maintenant la production d’IL-17 par ces effecteurs [8]. Ces travaux récents suggèrent que l’inhibition de l’IL-23, en favorisant l’émergence d’effecteurs « autorégulés », serait préférable dans le traitement de pathologies auto-immunes impliquant les cellules Th17.