La synthèse de la prostaglandine D2 est sous le contrôle spécifique de l’enzyme prostaglandine D synthase (PGDS). Il en existe deux types, la Lipocaline-PGDS (L-PGDS), initialement identifiée dans le cerveau de rat, dont la fonction est indépendante du tripeptide glutathion, et la PGDS hématopoïétique (H-PGDS), initialement identifiée dans la rate de rat, dont la fonction est dépendante de ce tripeptide. La PGD2 a une structure instable et subit rapidement une déshydratation pour former une grande variété de métabolites : 15-désoxy-PGD2, PGJ2 ou 15-désoxy-PGJ2.

La L-PGDS est le premier membre de la superfamille des lipocalines, protéines sécrétées dans les espaces extracellulaires, qui lient et transportent les petites molécules lipophiles (rétinol, β-lactoglobuline, pigments biliaires ou hormones thyroïdiennes), à exercer une activité enzymatique [ 3]. La L-PGDS a donc une double fonction d’enzyme d’isomérisation de la PGH2 en PGD2 et de transporteur. Cette enzyme est produite dans le système nerveux central (cerveau, moelle épinière, ganglions rachidiens dorsaux), dans les organes génitaux mâles (testicule, épididyme, prostate) et dans le cœur. Associée au réticulum endoplasmique et à la membrane nucléaire externe, elle jouera son rôle d’enzyme productrice de PGD2. De ces tissus, elle sera sécrétée dans de nombreux fluides, le fluide cérébrospinal (où elle a été confondue avec la protéine β-traceur), le plasma séminal, l’ascite, le sérum, l’urine, le liquide amniotique, où elle agira comme transporteur de molécules lipophiles [3, 4].

La H-PGDS est un membre de la classe des enzymes glutathion-S-transférases, enzymes cytosoliques jouant un rôle dans la détoxification enzymatique. Malgré la forte homologie de sa séquence primaire dans les différentes espèces, le profil d’expression tissulaire est très divergent : tissus périphériques, rate, thymus, moelle osseuse, tube digestif, oviducte chez le rat [ 5], peau et oviducte chez la souris [5] et placenta, poumons, foie fœtal, cœur, cerveau, mastocystes, lymphocytes de type Th2 et cellules présentatrices d’antigènes chez l’homme [5, 6]. La H-PGDS est l’enzyme-clé de la synthèse de la PGD2 dans le système immunitaire et les mastocytes [ 7].

La synthèse de la PGD2, comme celle de l’ensemble des prostaglandines, est régulée via le couplage fonctionnel et différentiel des enzymes COX1 et COX2 aux différentes prostaglandines synthases, spécifiquement l’enzyme PGDS pour la PGD2 [ 8]. Le rôle biologique de chaque isoforme COX1 ou COX2 a été défini grâce aux modèles de souris invalidées pour chacun de ces gènes ou pour les deux gènes [ 9, 10]. COX1, comme COX2, est impliquée dans le développement embryonnaire (fermeture du ductus arteriosus) et dans certaines pathologies, inflammation, développement de tumeurs intestinales et ulcères gastriques, mais COX2 est l’isoforme principale impliquée dans le développement post-natal du rein et dans le système de reproduction femelle (voir plus loin).

L’expression de COX1 est relativement stable dans tous les tissus et cellules. Ce n’est pas le cas de celle de COX2, qui est induite, entraînant la production de prostaglandine PGE2 essentiellement, par de nombreux facteurs de croissance, des cytokines pro-inflammatoires (IL-1 [interleukine-1]), TNFα [tumor necrosis factor-α]). L’expression du gène COX2 est par ailleurs inhibée par les glucocorticoïdes et les cytokines anti-inflammatoires comme l’IL-4 et l’IL-10, via la production de l’inhibiteur I-kB et via la modification de la stabilité de l’ARN messager COX2 [9, 10].

L’expression de la L-PGDS est également sous le contrôle de nombreuses voies de signalisation, la protéine kinase C (PKC) [ 11], les œstrogènes [ 12], l’IL-1β, RasGRP4 (ras guanine nucleotide-releasing protein 4) [ 13], ces régulations étant très spécifiques d’un type cellulaire à l’autre. Une étude in vitro montre la régulation de la L-PGDS par la progestérone et les métabolites de la vitamine A et l’hormone thyroïdienne T3 dans les cellules de Sertoli adultes [ 14]. La synthèse de la PGD2 est donc régulée via une multitude de voies de régulation spécifiques du contexte cellulaire.

La PGD2 se lie à deux récepteurs GPCR, le récepteur DP1 [ 15] et le récepteur DP2 ou CRTH2 (chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells) découvert plus récemment [ 16] (Figure 1). L’activation du récepteur DP1 couplé à la protéine Gs induit la production du second messager AMPc stimulant la voie de la protéine kinase A (PKA) et induit également un flux calcique entrant [15]. L’activation du récepteur CRTH2 ou DP2, couplé à la protéine Gi, inhibe la production d’AMPc [16] et induit une mobilisation intracellulaire de Ca²⁺ due à la production d’inositol triphosphate [4]. Selon le type cellulaire, les effets de la transduction du signal PGD2 via l’activation de ces deux récepteurs peuvent être synergiques ou antagonistes [2].

La PGD2 est activement produite dans de nombreux organes mais c’est le prostanoïde le plus abondant dans le système nerveux central et les voies respiratoires des mammifères [3]. Des rôles essentiels dans la perception de la douleur, le sommeil, l’asthme allergique, l’inflammation et la reproduction (cette fonction sera développée dans le paragraphe suivant), ont été définis grâce à l’analyse des souris transgéniques L-PGDS ou des souris invalidées pour le gène L-PGDS et pour les gènes codant les récepteurs DP1 et CRTH2.

• La PGD2 produite par la L-PGDS est essentielle pour la perception de la douleur tactile induite par la PGE2 [ 17] ; l’équilibre entre PGE2 et PGD2 représentant un élément pivot pour l’induction et la suppression de la douleur.
• Le sommeil induit par la PGD2 est similaire au sommeil physiologique [ 18] ; la PGD2 régule le sommeil via l’activation de son récepteur DP1 et via une augmentation de la concentration d’adénosine extracellulaire agissant sur son récepteur A_2AR [17, 19]. Au contraire, la PGE2 active le système histaminergique via le récepteur H1R pour induire l’éveil.
• Après une stimulation allergique, la production d’IgE active les mastocytes qui sécrétent environ 50 médiateurs chimiques différents dont la PGD2, qui vont tous contribuer à la réponse allergique [ 20]. La PGD2 induit la production d’histamine puis une vasodilatation dans la muqueuse nasale, une bronchoconstriction et le recrutement et l’activation des lymphocytes Th2 et des éosinophiles via les récepteurs DP1, TP et CRTH2 respectivement [ 21, 22]. Les deux récepteurs DP1 et CRTH2 ont donc des rôles complémentaires dans la médiation de la réponse allergique [ 23]. La production de PGD2 par les mastocytes est un processus dépendant des deux isoformes COX1 et COX2, et pourtant les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont inefficaces dans le traitement de l’asthme allergique. Ces médicaments pourraient en fait inhiber la production de PGE2 qui antagonise l’effet de la PGD2 par ses propriétés bronchodilatatrices [22]. Ces différentes données obtenues chez l’animal ont été validées par l’identification de variants génétiques de DP1 et CRTH2 chez des patients ayant une prédisposition allergique [22].
• Les prostaglandines (PGE2, PGI2, PGD2), en synergie avec d’autres médiateurs comme l’histamine, sont impliquées dans le processus de l’inflammation. Des effets opposés sur différents types cellulaires du système immunitaire, cellules dendritiques, lymphocytes Th2, polynucléaires basophiles et éosinophiles, ont été décrits et attribués à l’activation anti-inflammatoire de DP1 (augmentation du taux d’AMPc) et pro-inflammatoire de CRTH2 (mobilisation du Ca²⁺ intracellulaire). L’effet anti-inflammatoire de la PGD2 a été attribué en grande partie à la 15d-PGJ2, un métabolite de la PGD2, qui est un ligand du récepteur nucléaire PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor γ). La PGD2, via 15d-PGJ2 et PPARγ, est capable de supprimer la réponse immunogène en inhibant la production des cytokines (TNFα, IL-1α, IL-6) ou des médiateurs (iNOS) pro-inflammatoires [4]. De plus, la résolution de l’inflammation s’accompagne d’un shift de la biosynthèse de la prostaglandine E synthase (PGES) vers celle de la prostaglandine D synthase (PGDS) [ 24] ; la production résultante de PGD2 et de son métabolite 15d-PGJ2 contribuant à la résolution de l’inflammation.

La PGD2 et ses métabolites sont donc des médiateurs-clé des maladies inflammatoires dans lesquelles un double rôle de promoteur et d’inhibiteur du processus inflammatoire est mis en évidence, selon l’espèce animale, l’organe, le stimulus inflammatoire et le récepteur activé [2, 4].

Dans les organes reproducteurs femelles, les prostaglandines jouent un rôle à de nombreuses étapes de la reproduction. Les souris déficientes pour le gène COX2 ont des défauts dans les processus d’ovulation, de fertilisation et d’implantation [10]. L’invalidation du récepteur prostanoïde EP2 induit les mêmes phénotypes, démontrant l’implication de la PGE2 dans ces processus. COX2, PGE2 et EP2, synthétisées dans les cellules folliculaires du cumulus en réponse aux gonadotropines, induisent la maturation du follicule et de l’ovocyte nécessaire à la fertilisation et à l’ovulation [ 25]. Le défaut d’implantation embryonnaire dans les souris COX2^−/− est annulé par la PGJ2 et par des agonistes du récepteur PPARγ, indiquant que PGJ2, via PPARγ, participe à ce processus. Quant à l’invalidation du gène COX1 chez la souris, elle démontre l’importance de l’expression maternelle de COX1 pour l’initiation du travail. C’est l’action de la PGF2α, fortement exprimée dans l’utérus, qui serait impliquée, via le récepteur FP, dans ce processus [25]. Des études in vitro ont montré que la PGF2α, exprimée par le corps jaune de l’ovaire de souris, est impliquée dans l’apoptose de ces cellules en l’absence de gestation [ 26]. La quantification du taux des prostaglandines dans le fluide folliculaire a montré que la production de PGE2 et PGF2α augmente au cours de la phase folliculaire pré-ovulatoire ; au cours de la phase lutéale, la production de la PGF2α diminue tandis que celle de la PGE2 persiste et que celle de la PGD2 augmente [ 27].

Peu d’études analysent l’implication de la PGD2 dans la reproduction femelle. La H-PGDS et les deux récepteurs DP1 et CRTH2 sont exprimés dans le placenta et la L-PGDS dans le liquide amniotique, indiquant un rôle dans la régulation de la communication fœto-placentaire [27]. Enfin, la PGD2 peut subir une déhydratation la transformant en précurseur de la PGJ2 qui active la voie du PPARγ impliquée dans la stéroïdogenèse dans les cellules de la thèque.

Chez le mâle, aucun modèle de souris établi à ce jour ne rend compte d’un défaut de la reproduction mâle. Une étude in vitro récente a identifié l’expression des deux PGDS et du récepteur DP1 dans le testicule humain : la H-PGDS produite par les mastocytes du testicule et la L-PGDS produite par les cellules de Leydig et DP1 exprimé également par ces cellules [ 28]. Par ailleurs, la PGD2 induit une augmentation de la production de testostérone par des cellules de Leydig isolées de testicule de hamster [28], suggérant un rôle pour la L-PGDS en tant qu’enzyme de production de la PGD2 dans les cellules de Leydig. Dans l’épididyme, COX2 induit l’expression de PGDS qui, en produisant la PGD2, protège les cellules de l’apoptose [ 29]. La présence de l’enzyme L-PGDS dans le liquide séminal, qui reflète l’expression du gène dans la queue de l’épididyme et de la prostate, souligne le rôle de la L-PGDS dans la spermatogenèse. Dans ce processus, le rôle de la L-PGDS serait celui d’un transporteur de molécules lipophiles, dont l’acide rétinoïque [ 30].

Au cours du développement testiculaire, à 11,5 dpc (days post-coïtum) chez la souris, la L-PGDS est spécifiquement exprimée dans les gonades mâles [ 31, 32], dans les cellules germinales et les cellules de Sertoli [14, 33, 34], expression postérieure à celle de Sry et Sox9, les deux facteurs-clés de la détermination testiculaire [ 35, 36]. Sur le plan moléculaire, avant le pic d’expression du gène Sry à 11,5 dpc, le transcrit Sox9 est très faiblement exprimé dans la gonade mâle ou femelle [ 37]. La protéine Sox9 est alors localisée dans le cytoplasme des cellules pré-Sertoli des deux sexes [37, 38]. Lorsque le gène Sry atteint son pic d’expression à 11,5 dpc, le transcrit Sox9 augmente chez le mâle et de façon concomitante, la protéine Sox9 est transportée dans le noyau. Nous avons mis en évidence un rôle de la PGD2 dans l’induction de la translocation nucléaire de Sox9 dans les cellules de Sertoli [33] et dans l’activation de son expression (données non publiées et [31]). Par différentes études pharmacologiques, nous avons montré que l’accumulation nucléaire de Sox9 est médiée via le récepteur DP1 (Figure 2). La translocation nucléaire de Sox9 est induite après sa phosphorylation par la protéine kinase dépendante de l’AMPc (PKA) sur deux résidus sérine ; cette phosphorylation augmente l’interaction de Sox9 avec la protéine de transport nucléocytoplasmique, l’importine β et interrompt l’interaction de Sox9 avec le réseau de microtubules, favorisant ainsi sa translocation nucléaire [ 39]. Ces résultats identifient donc la PGD2 via son récepteur DP1 comme facteur autocrine de l’activation de Sox9 et par conséquent, de la différenciation des cellules de Sertoli. L’analyse des gonades des souris invalidées pour le gène L-PGDS indique un défaut de la mise en place des tubules séminifères, confirmant les expériences in vitro précédemment décrites (résultats non publiés). L’activation de cette voie de signalisation est concomitante à la mise en place de la boucle d’autorégulation entre Fgf9 et Sox9 contribuant à la surexpression de Sox9 dans la cellule de Sertoli [ 40].

Les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans l’étiologie du cancer de l’ovaire restent mal connus mais l’implication des oestrogènes dans la progression des tumeurs ovariennes semble bien établie [ 41]. Par ailleurs, un rôle important des prostaglandines endoperoxydases COX1 et COX2, de la prostaglandine E2 (PGE2) et de son enzyme de synthèse la prostaglandine E synthase (Pges), a été démontré dans la tumorigenèse ovarienne [ 42– 44].

Nos études récentes ont montré une forte expression des partenaires de la voie de signalisation embryonnaire mâle L-PGDS/SOX9 dans des biopsies de tumeurs ovariennes humaines de différents types histologiques [ 45] (Figure 3A). Le traitement par la PGD2 de deux lignées ovariennes tumorales d’origine épithéliale (BG1) ou provenant de la granulosa (Cov434) induit une diminution de leur croissance et une augmentation de leur apoptose, via le récepteur DP1 et l’activation de l’expression de SOX9 (Figure 3B) [45]. Une telle inhibition des cellules ovariennes KF (dérivées d’un adénocarcinome séreux humain) a été rapportée antérieurement in vitro [ 46] et in vivo dans des expériences de xénogreffes [ 47]. Par ailleurs, l’activation de l’expression de la L-PGDS par l’acide rétinoïque est responsable de l’inhibition de croissance des cellules ovariennes tumorales 3AO en culture [ 48]. À l’inverse des autres voies relayées par les prostaglandines, la voie PGDS/PGD₂/SOX9 a donc un rôle de suppresseur des tumeurs ovariennes et pourrait être en équilibre avec la voie PGES/PGE2 qui, elle, est tumorigène.