La protéine kinase activée par l’AMP (AMPK) est une sérine/thréonine kinase hétérotrimérique. Elle est composée d’une sous-unité catalytique α et de deux sous-unités régulatrices β et γ, codées par des gènes différents et dont il existe pour chacune 2 ou 3 isoformes [ 1, 2]. Ces différentes isoformes permettent ainsi la formation de 12 complexes possibles (αβγ). La prépondérance de chacun de ces complexes dépend du tissu. Par ailleurs, la localisation cellulaire de chaque sous-unité de l’AMPK est variable. Par exemple, la sous-unité α₁ est présente surtout dans le cytosol alors que la sous-unité α₂ est localisée à la fois dans le cytosol et le noyau. L’activité de l’AMPK est régulée allostériquement par la liaison de l’AMP ou de l’ATP sur la sous-unité régulatrice γ, par la phosphorylation de la sous-unité α sur la thréonine 172 par une AMPK kinase (STK11 : sérine/thréonine kinase 11 [LKB1] ou CaMKKβ [calmodulin-dependent kinase kinase-b] et par sa déphosphorylation via une phosphatase [protéine phosphatase-1] et -2A [PP2A et PP2C]). Le principal mécanisme d’activation de l’AMPK est la diminution du rapport ATP/AMP intracellulaire. L’AMPK est activée au cours de situations physiopathologiques (exercice, stress), par des hormones (leptine, adiponectine…) ou par des agents pharmacologiques (5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-riboside [AICAR], metformine, thiazolidinediones [TZD]). Elle régule l’homéostasie énergétique en maintenant constante la concentration intracellulaire d’ATP par une stimulation des voies cataboliques et une inhibition des voies anaboliques. L’AMPK contrôle la prolifération et la survie cellulaires mais aussi les fonctions reproductrices telles que la stéroïdogenèse ovarienne et la maturation ovocytaire. Dans cet article, nous décrirons brièvement les rôles connus de l’AMPK dans le métabolisme énergétique et la reproduction femelle, puis le lien qu’elle pourrait représenter entre ces deux fonctions.

L’AMPK constitue un détecteur métabolique de l’état énergétique de la cellule et joue un rôle clé dans la régulation des métabolismes lipidique, protéique et glucidique au niveau des tissus périphériques et centraux [1– 4]. Elle intervient également dans l’action de certaines hormones comme la leptine, l’adiponectine et la résistine (trois adipokines), ou encore la ghréline (d’origine gastrique). Par exemple, la leptine, en activant l’AMPK, diminue la lipogenèse, augmente l’oxydation des acides gras (AG) et module la sécrétion de l’insuline. Au niveau central, la leptine, en inhibant l’AMPK, est responsable d’effets anorexigènes, via vraisemblablement un mécanisme impliquant le neuropeptide Y (NPY). Ainsi, l’AMPK s’ajoute à d’autres voies de signalisation de la leptine qui ont déjà été décrites comme par exemple la voie JAK (janus kinase)/STAT (signal transducers and activators of transcription). Second exemple, l’adiponectine augmente l’utilisation du glucose et l’oxydation des AG dans le muscle squelettique, la sensibilité à l’insuline (foie, muscle, tissu adipeux) et diminue la néoglucogenèse hépatique [2]. Ces effets sont dépendants de l’AMPK [2]. La résistine, quant à elle, en inhibant l’AMPK, augmente la production hépatique de glucose et inhibe l’utilisation des AG par le muscle squelettique [2]. Enfin, la ghréline inhibe l’AMPK, ce qui expliquerait ses effets positifs sur la néoglucogenèse et le stockage des AG. En revanche, dans l’hypothalamus, la ghréline augmente l’activité de l’AMPK et la prise alimentaire.

Ainsi, par leur action centrale et périphérique, ces hormones peuvent contrôler le métabolisme énergétique via, en partie, une régulation de l’activité de l’AMPK.

De nombreuses études ont souligné l’importance d’un statut nutritionnel adéquat dans le maintien de la fonction de reproduction. L’enjeu est de comprendre les moyens de communication existant entre le statut nutritionnel, le métabolisme énergétique et le système de reproduction. Certaines hormones (adipokines, ghréline, insuline/IGF-1 [insulin-like growth factor-1]) et certains métabolites (AG libres, glucose) ont été impliqués. Cependant les molécules signal dans la transmission de tels effets ont été peu étudiées. L’AMPK pourrait en faire partie comme cela a été suggéré pour PPARγ [ 13– 15], une cible des TZD (thiazolidinediones). En effet, elle est activée par la metformine et pourrait l’être par les TZD. Nous décrirons successivement les arguments qui étayent cette hypothèse.

Nous avons évoqué précédemment l’implication de l’AMPK dans le mécanisme d’action de certaines hormones du métabolisme. Or, ces hormones sont aussi impliquées, directement ou indirectement, dans le contrôle des fonctions de reproduction (Figure 1) [ 16].

D’autres études seront nécessaires pour mieux caractériser l’implication de l’AMPK et de ses cibles dans les effets de certaines hormones sur le contrôle central et ovarien de la fonction de reproduction chez la femelle. En particulier, il est maintenant indispensable de préciser le degré de fertilité des souris dont les gènes codant pour certaines des sous-unités de l’AMPK sont mutés, les altérations du métabolisme énergétique ayant déjà été rapportées. Ces connaissances faciliteraient la compréhension de situations physiopathologiques pouvant impliquer l’AMPK, comme le syndrome des ovaires polykystiques chez la femme. Ce syndrome associe des troubles de la fertilité et des troubles du métabolisme, et la metformine, un activateur de l’AMPK, améliore la fertilité des femmes qui en sont atteintes. L’AMPK pourrait peut-être devenir une cible thérapeutique dans le traitement de l’infertilité d’une manière plus générale. Enfin, on ne peut pas exclure le rôle de l’AMPK dans la fertilité chez le mâle. En effet, une étude récente propose une implication directe de l’AMPK au cours de la spermatogenèse [ 24].