Le phénotype de la dyskératose congénitale (DC), ou syndrome de Zinsser-Cole-Engman [ 1], est très variable d’un patient à l’autre et, pour un patient donné, évolutif au cours du temps. La description précise du phénotype a été grandement facilitée par la mise en place en 1995 par l’équipe d’Inderjet Dokal à Londres d’un registre international de la DC [ 2]. Ce registre associe des données cliniques détaillées et des prélèvements sanguins pour les membres malades ou asymptomatiques de 270 familles.

• La forme typique de la DC est caractérisée par des atteintes cutanées, phanériennes et muqueuses : aspect réticulé et hyperpigmentation (mélanodermie) de la peau associé à des zones d’atrophie, dystrophie des ongles (présence de stries, de déformations, réduction de taille voire absence totale des ongles) et leucoplasies des muqueuses, en particulier au niveau de la cavité buccale [ 3– 6]. Les signes cutanés apparaissent en général avant l’âge de 10 ans.
• Les patients peuvent aussi développer un retard statural, une perte précoce de cheveux ou l’apparition prématurée de cheveux blancs, un larmoiement anormal (épiphora), des anomalies dentaires, une ostéoporose précoce, une cirrhose du foie, des sténoses de l’œsophage, des atteintes neurologiques (retard de développement, microcéphalie, atteinte cérébelleuse), une fibrose pulmonaire et un déficit immunitaire global [3, 6] (Tableau I).

  Tableau I. Fréquence de différents symptômes chez des patients atteints de DC (d’après [3]).

  Tableau I. Fréquence de différents symptômes chez des patients atteints de DC (d’après [3]).

• Au moins 80 % des patients développeront une pancytopénie secondaire à une aplasie médullaire. Cette aplasie médullaire apparaît le plus souvent lors de la seconde décade de la vie.
• Enfin, près de 10 % des patients seront atteints de cancers - principalement cancers de la peau, des muqueuses, de l’œsophage - ou d’hémopathies malignes, leucémies ou lymphomes.
• Les principales causes des décès précoces sont l’insuffisance médullaire, le déficit immunitaire, la fibrose pulmonaire et les néoplasies [ 7].

Des formes particulières de DC sont également décrites :

• Le syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson (HH) a été décrit pour la première fois par Hoyeraal en 1970 [ 8]. On sait actuellement qu’il s’agit d’une forme très sévère de DC. Il est défini par la présence de quatre critères cliniques parmi les six suivants : retard de croissance intra-utérin (RCIU), retard psychomoteur, microcéphalie, hypoplasie du cervelet, aplasie médullaire précoce et déficit immunitaire sévère. Ces symptômes apparaissent chez le petit enfant. La transmission peut être soit liée au sexe, soit autosomique récessive (Tableau II).

  Tableau II. Incidence des mutations identifiées chez les patients en fonction du mode de transmission établi cliniquement par l’étude familiale. Sont indiqués le nombre de cas et, entre parenthèses, le nombre de cas dont la présentation clinique est celle d’un syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson. Dans cette étude, aucune mutation n’était identifiée chez 63 % des patients (d’après [ 20]). NB1 : les mutations du gène TERT n’avaient pas été recherchées chez l’ensemble des patients et ne figurent pas dans ce tableau (voir texte de l’article [20]). NB2 : les mutations du gène TINF2, rapportées en 2007, ne figurent pas non plus dans cette étude ; le mode de transmission est autosomique dominant et des mutations de ce gène pourraient concerner une partie notable des patients de ce groupe : dans la seule étude rapportée à ce jour, elles sont en effet plus fréquentes que les mutations du gène TERC.

  Tableau II. Incidence des mutations identifiées chez les patients en fonction du mode de transmission établi cliniquement par l’étude familiale. Sont indiqués le nombre de cas et, entre parenthèses, le nombre de cas dont la présentation clinique est celle d’un syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson. Dans cette étude, aucune mutation n’était identifiée chez 63 % des patients (d’après [ 20]). NB1 : les mutations du gène TERT n’avaient pas été recherchées chez l’ensemble des patients et ne figurent pas dans ce tableau (voir texte de l’article [20]). NB2 : les mutations du gène TINF2, rapportées en 2007, ne figurent pas non plus dans cette étude ; le mode de transmission est autosomique dominant et des mutations de ce gène pourraient concerner une partie notable des patients de ce groupe : dans la seule étude rapportée à ce jour, elles sont en effet plus fréquentes que les mutations du gène TERC.

• On a rapporté, chez certains patients ne présentant pas les atteintes cutanées typiques de la DC et chez lesquels le diagnostic d’aplasie médullaire ou de fibrose pulmonaire idiopathique a été posé, des mutations dans les gènes hTERC ou hTERT (cf. infra), également affectés dans les formes plus classiques de la DC [7, 9– 14].

Le retentissement de la DC est maximum pour les tissus nécessitant un renouvellement cellulaire rapide et constant (peau, muqueuses, système digestif, système hématopoïétique). Chez les patients atteints de DC, les cellules de ces tissus présentent deux caractéristiques : (1) elles ont une propension à produire des réarrangements chromosomiques [ 4, 15] ; et (2) les télomères (structures particulières présentes aux extrémités des chromosomes) sont plus courts que ceux de cellules identiques d’individus sains d’âge équivalent [ 16]. En ce qui concerne le système hématopoïétique, on note une réduction du nombre de précurseurs hématopoïétiques.

La DC est une maladie rare puisqu’on estime sa prévalence à une personne sur un million. Trois modes distincts de transmission de la maladie ont été identifiés [ 17] (Tableau II) : transmission liée au sexe (MIM - Mendelian Inheritance in Man- n° 305000), transmission autosomique dominante (MIM 127 550), et transmission autosomique récessive (MIM 224 230).

La forme liée au chromosome X est due à des mutations dans le gène codant la protéine dyskérine

La forme la plus classique, qui est aussi la plus sévère, est de transmission liée au sexe. L’étude d’une famille très nombreuse dont seuls les hommes étaient atteints a permis de localiser en 1986 le gène muté responsable de la maladie à l’une des extrémités du chromosome X (locus Xq28) [ 18]. Il a fallu attendre 1998 pour que le gène responsable, DKC1, codant la protéine dyskérine, soit identifié [ 19]. Les patients atteints de DC pour lesquels on identifie une mutation de DKC1 représentent 31 % des cas [20].

La protéine dyskérine est une enzyme, capable de catalyser la conversion d’uridines en pseudo-uridines (Figure 1A), un dérivé très proche, qui permet une stabilisation des molécules d’ARN [ 21, 22]. La protéine dyskérine n’agit jamais seule mais est toujours associée à trois protéines, nommées Gar1, Nhp2 et Nop10, et à une petite molécule d’ARN contenant des motifs caractéristiques désignés boîte H et boîte ACA [ 23, 24] (Figure 1B). Il existe des centaines de petits ARN à boîtes H et ACA, auxquels s’associent les protéines dyskérine, Gar1, Nhp2 et Nop10, pour former autant de particules dites ribonucléoprotéiques ou RNP (chaque particule contient les quatre protéines et un seul petit ARN H/ACA). Selon la nature exacte du composant ARN qu’elles contiennent, ces particules jouent des rôles divers [ 25] (Figure 2) :

Figure 1. Fonction de la dyskérine. La protéine dyskérine peut catalyser des conversions d’uridine en pseudo-uridine quand elle est intégrée dans des particules H/ACA. A. Structures d’une uridine et d’une pseudo-uridine. B. Structure d’une particule H/ACA eucaryote. La position exacte des protéines au sein du complexe reste inconnue.

Figure 1. Fonction de la dyskérine. La protéine dyskérine peut catalyser des conversions d’uridine en pseudo-uridine quand elle est intégrée dans des particules H/ACA. A. Structures d’une uridine et d’une pseudo-uridine. B. Structure d’une particule H/ACA eucaryote. La position exacte des protéines au sein du complexe reste inconnue.

Figure 2. Composition des particules H/ACA. Les particules H/ACA contiennent toutes les protéines dyskérine, Gar1, Nhp2 et Nop10 mais selon la nature exacte de leur composant ARN, ces particules jouent des rôles divers : synthèse de répétitions télomériques dans le cas de l’ARN de la télomérase, biogenèse des ribosomes dans le cas des snoARN (small nucleolar ARN, ou petits ARN nucléolaires) H/ACA, modifications des snARN (small nuclear ARN, ou petits ARN nucléaires) de la machinerie d’épissage dans le cas des scaARN H/ACA (small Cajal body-specific ARN, ou petits ARN spécifiques des corpuscules de Cajal). D’autres rôles peuvent être envisagés puisque des ARN H/ACA de fonction inconnue (dénommés orphelins) ont été identifiés.

Figure 2. Composition des particules H/ACA. Les particules H/ACA contiennent toutes les protéines dyskérine, Gar1, Nhp2 et Nop10 mais selon la nature exacte de leur composant ARN, ces particules jouent des rôles divers : synthèse de répétitions télomériques dans le cas de l’ARN de la télomérase, biogenèse des ribosomes dans le cas des snoARN (small nucleolar ARN, ou petits ARN nucléolaires) H/ACA, modifications des snARN (small nuclear ARN, ou petits ARN nucléaires) de la machinerie d’épissage dans le cas des scaARN H/ACA (small Cajal body-specific ARN, ou petits ARN spécifiques des corpuscules de Cajal). D’autres rôles peuvent être envisagés puisque des ARN H/ACA de fonction inconnue (dénommés orphelins) ont été identifiés.

• Certaines RNP H/ACA sont requises lors de la synthèse des ribosomes pendant laquelle elles vont soit introduire des pseudo-uridines au sein des ARN ribosomiques, soit participer à l’extraction, à partir d’une molécule précurseur, des ARN ribosomiques matures [ 26].
• D’autres RNP H/ACA introduisent des pseudo-uridines au sein des petits ARN du complexe d’épissage, qui joue un rôle crucial dans l’expression des gènes [ 27]. Toute cellule procède à la synthèse de répliques éphémères des gènes, constituées d’ARN et dénommées pré-ARN messagers. Ces pré-ARN messagers contiennent des régions internes qui les rendent inactifs. Ces régions doivent être excisées, par le complexe d’épissage, pour produire des ARN messagers matures qui pourront être lus par les ribosomes pour produire les protéines correspondantes. L’activité du complexe d’épissage est absolument tributaire de l’introduction par des RNP H/ACA de pseudo-uridines dans certains petits ARN du complexe [ 28].
• Enfin, la famille des RNP H/ACA comporte un membre atypique : la télomérase de vertébrés [ 29– 31]. La télomérase permet l’ajout aux extrémités des chromosomes, les télomères, de séquences répétées lors de la duplication des chromosomes précédant la division cellulaire [ 32, 33]. Les télomères participent de manière cruciale à la sauvegarde de l’intégrité des chromosomes en empêchant par exemple des fusions de chromosomes. Les cellules somatiques saines (toutes les cellules d’un individu à l’exception des cellules produisant les gamètes et les gamètes eux-mêmes) expriment de manière transitoire une forme active de la télomérase à des taux variables selon les types cellulaires [ 34]. Cette expression transitoire de la télomérase n’est pas suffisante pour empêcher le raccourcissement des télomères à chaque division cellulaire. Néanmoins, elle est essentielle pour assurer le potentiel prolifératif des cellules. Par exemple, l’inhibition de la télomérase dans des fibroblastes en culture ralentit leur prolifération et induit leur entrée prématurée dans un état quiescent, non-prolifératif, dit de « sénescence réplicative » [34, 60, 62, 63] (→). Les cellules souches à l’origine du renouvellement des cellules sanguines et de tissus comme la peau et les muqueuses, doivent avoir une capacité proliférative élevée, certainement tributaire de l’expression d’une forme active de la télomérase. L’activité catalytique proprement dite de la télomérase est apportée par une protéine à activité transcriptase inverse (nommée hTERT chez l’humain) qui se sert de la région dite matrice du composant ARN de la télomérase (ARN nommé hTERC chez l’humain) pour synthétiser des répétitions télomériques. L’ARN de la télomérase (voir Figure 3) contient en outre un domaine apparenté aux ARN H/ACA classiques, qui comporte les boîtes H et ACA caractéristiques et qui s’associe aux protéines dyskérine, Gar1, Nhp2 et Nop10 [29–31, 35]. La partie de la télomérase constituée du domaine H/ACA de l’ARN associé à la dyskérine, Gar1, Nhp2 et Nop10 joue un rôle essentiel dans la stabilisation du complexe télomérase et dans sa localisation correcte au sein du noyau des cellules.

  Figure 3. Structure secondaire de l’ARN de la télomérase humaine. Les mutations (remplacements ou suppressions de nucléotides) à l’origine de la forme autosomique dominante de la DC sont indiquées (d’après [6, 20, 44]).

  Figure 3. Structure secondaire de l’ARN de la télomérase humaine. Les mutations (remplacements ou suppressions de nucléotides) à l’origine de la forme autosomique dominante de la DC sont indiquées (d’après [6, 20, 44]).

  (→)voir l’article de Eric Gilson et al., p. 383 de ce numéro

Dans tous les cas décrits ci-dessus, la protéine dyskérine joue un rôle crucial lors de l’assemblage des particules RNP H/ACA et dans le maintien de leur intégrité. Ces rôles découlent de la capacité supposée de la dyskérine à se fixer directement sur les ARN H/ACA (ce qui a été démontré sans ambiguité dans le cas de l’équivalent de la dyskérine chez les archées, nommé Cbf5 [ 36, 37]). Elle est aussi directement responsable de l’activité de peudo-uridylation des particules qui ont cette fonction. La dyskérine est une protéine modulaire, composée de domaines ayant des rôles distincts (Figure 4). Le domaine PUA de la dyskérine fixe directement certaines tiges des ARN H/ACA, alors que le domaine TRUB est le domaine catalytique en tant que tel qui interagit le cas échéant avec l’ARN substrat pour catalyser la conversion d’uridines en pseudo-uridines.

Les mutations du gène codant la dyskérine responsables de la DC sont groupées pour l’essentiel dans la séquence du gène codant le domaine PUA et dans une séquence codant un domaine de fonction mal définie en amont du domaine TruB (Figure 4). Il s’agit presque toujours de mutations qui aboutissent à la substitution d’un acide aminé [20]. L’étude du phénotype clinique en fonction des mutations de DKC1 n’a pas identifié de corrélation évidente entre le type de mutation observée et le phénotype clinique. Cette absence de corrélation est illustrée de manière éloquente par la découverte que certains patients atteints du syndrome de HH avaient aussi des mutations de DKC1 [ 38– 40] et qu’une des mutations de DKC1 identifiée chez un patient atteint du syndrome de HH était également responsable chez d’autres patients d’une forme beaucoup plus classique de la DC [ 5]. Les facteurs génétiques ou environnementaux qui modulent l’impact des mutations de DKC1 restent pour le moment inconnus.

Figure 4. Structure primaire de la dyskérine. Les remplacements ou suppressions d’acides aminés à l’origine de la forme liée au sexe de la DC sont indiqués. En bleu : remplacements identifiés dans des cas de syndrome de HH (d’après [44]).

Figure 4. Structure primaire de la dyskérine. Les remplacements ou suppressions d’acides aminés à l’origine de la forme liée au sexe de la DC sont indiqués. En bleu : remplacements identifiés dans des cas de syndrome de HH (d’après [44]).

La découverte de la responsabilité des mutations du gène codant dyskérine dans la forme de DC liée au chromosome X suggéra initialement que la DC résulte d’un défaut de synthèse des ribosomes [19]. La mise en évidence peu après que dyskérine fait partie, non seulement des RNP H/ACA participant à la synthèse des ribosomes, mais également de la télomerase conduisit à l’hypothèse que la DC résulte en fait d’une déficience d’activité télomerase conduisant à un défaut de maintien des télomères [31]. Cette dernière hypothèse apparaît maintenant comme la plus valide, puisque la forme autosomique dominante de la DC résulte de mutations dans les gènes codant hTERC et hTERT, composants spécifiques de la télomérase qui ne sont a priori pas impliqués dans la synthèse des ribosomes. De plus, on note une corrélation entre la sévérité du phénotype clinique et le degré de réduction de la taille des télomères par rapport à des individus sains d’âge équivalent [20, 49].

Néanmoins, il est possible que les altérations de la dyskérine ou de Nop10 responsables de cas de DC induisent également des défauts de synthèse des ribosomes, et donc de synthèse protéique, qui accroissent les symptômes. De fait, il a récemment été démontré que des cellules issues de patients atteints de DC due à des altérations de la dyskérine présentent un défaut très spécifique de la traduction initiée à partir de sites d’entrée interne des ribosomes sur les ARN messagers [ 50]. Ces défauts pourraient résulter en une baisse de facteurs anti-apoptotiques (qui contrecarrent la mort cellulaire) comme XIAP et Bcl-xL, et contribuer à la dégénérescence de la moelle osseuse. De manière intéressante, plusieurs autres atteintes constitutionnelles de la moelle osseuse (en particulier l’anémie de Diamond et Blackfan et le syndrome de Shwachman-Diamond) sont causées par des mutations de gènes codant des facteurs impliqués dans la biogenèse des ribosomes et la traduction (respectivement, des protéines ribosomiques et la protéine SBDS (Shwachman-Bodian-Diamond Syndrome protein) [ 51]. Cela étaye l’hypothèse selon laquelle des défauts de synthèse des ribosomes contribuent aux symptômes hématopoïétiques de la DC liée à des mutations des gènes codant la dyskérine ou Nop10.

Il peut sembler paradoxal que les patients atteints de DC, un syndrome dû à un déficit d’activité télomérase, développent avec une fréquence élevée certains types de cancers, alors que la grande majorité des cancers humains sont associés à une réactivation de la télomérase [ 52, 61]. Une des hypothèses plausibles est que la présence de télomères très courts dans certaines cellules induit une instabilité chromosomique propice à la transformation maligne.

La prise en charge des patients atteints de DC est très lourde et suppose une approche multidisciplinaire. Elle est le plus souvent dominée par le traitement symptomatique de l’insuffisance médullaire et du déficit immunitaire qui va associer :

• Les androgènes, qui peuvent parfois améliorer le fonctionnement de la moelle pendant une période plus ou moins longue [3, 4].
• Un support transfusionnel, nécessaire quand les cytopénies sont sévères.
• Des facteurs de croissance hématopoïétiques, G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) en particulier, en traitement d’appoint d’une infection.
• Des traitements anti-infectieux curatifs et préventifs pour contrôler les infections favorisées par la neutropénie et l’immunosuppression.
  Le seul traitement réellement curatif de l’insuffisance médullaire et du déficit immunitaire est l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques [3, 4]. Malheureusement, les résultats de la greffe sont mauvais pour cette pathologie avec un risque de décès important lié à des complications pulmonaires et vasculaires survenant après la greffe [2, 53– 55]. La forte incidence de complications pulmonaires pourrait être liée au fait que les patients atteints de DC ont intrinsèquement un risque d’évolution vers une fibrose pulmonaire. Pour cette raison il est logique d’exclure les agents associés à une toxicité pulmonaire (busulphan), de même que l’irradiation des poumons, lors du conditionnement des patients avant greffe. L’espoir actuel est lié à l’utilisation de conditionnements utilisant le cyclophosphamide et le sérum antilymphocytaire [ 56] ou la fludarabine [38, 57] qui semblent donner des résultats encourageants.
• La thérapie génique reste un objectif théorique et il n’y a pas à ce jour de projet avancé en la matière.

La dyskératose congénitale reste une maladie trop peu connue, de diagnostic difficile, et souvent fatale. Pour améliorer le soutien aux familles et la prise en charge thérapeutique des malades¹, les actions suivantes doivent être poursuivies et développées :

• Permettre une meilleure diffusion des connaissances cliniques concernant cette maladie au sein de la communauté médicale et du public.
• Aider la recherche, afin de permettre tout à la fois l’identification de nouveaux gènes (actuellement la majorité des malades atteints de formes autosomiques de DC ou de HH ne présentent pas de mutation dans les gènes connus) et une meilleure compréhension de la physiopathologie de la maladie, en particulier l’identification de facteurs modificateurs du phénotype en fonction d’un même génotype.
• Améliorer les résultats des allogreffes de cellules souches hématopoïétiques par la mise au point de nouveaux conditionnements et la prévention, si possible, des complications tardives.
• Poursuivre la recherche en matière de thérapie génique.

Nous remercions David Villa pour l’aide dans la composition des figures et Anthony Henras et Michèle Caizergues-Ferrer pour leur relecture critique de l’article. Coralie Hoareau-Aveilla était financée par une bourse de l’Association pour la Recherche sur le Cancer (ARC). Les travaux de l’équipe d’Yves Henry sont financés par le CNRS, l’Université Paul Sabatier, la Ligue Nationale contre le Cancer (équipe labellisée) et l’Agence Nationale de la Recherche.