Si les anticorps recombinants apparaissent aujourd’hui comme une formidable avancée thérapeutique, ils sont l’aboutissement d’un long processus lui-même émaillé de victoires non moins spectaculaires. Remettre en perspective cette histoire permet de mieux appréhender l’évolution des concepts, tout autant que la maturation des outils, les deux étant intimement liés. Cette grande fresque aborde les uns après les autres les différents principes de ciblage thérapeutique, depuis leur conception jusqu’aux derniers développements cliniques, afin d’illustrer que nombre d’entre eux ont été élaborés il y a plus de cent ans. Ce découpage met aussi en évidence que la découverte des anticorps monoclonaux (Acm) par César Milstein et Georges Köhler en 1975 [ 1] (→), puis l’arrivée de l’ingénierie moléculaire, ont à chaque fois rénové l’antique sérothérapie qui, toutefois, continue à rendre de formidables services. Ce panorama sera enfin l’occasion de proposer une classification pharmacologique de l’ensemble de la classe des anticorps thérapeutiques.

(→) voir R. Abès et al., page 1011

Lorsqu’apparut la sérothérapie antidiphtérique dans les années 1890, les doctrines microbiennes s’étaient déjà imposées, mais la médecine n’était pas pour autant capable de s’attaquer avec efficacité aux grands fléaux infectieux. La sérothérapie laissait donc entrevoir d’énormes espoirs (Figure 1). Les tout premiers essais chez l’homme [ 13, 14], antérieurs aux travaux cliniques de von Behring, avaient d’ailleurs cherché à guérir la tuberculose. Dans les années qui suivirent, on vit apparaître d’innombrables sérums destinés à combattre bactéries et virus. Les articles de l’époque font état de nombreux succès thérapeutiques, sans que l’on dispose de réelles statistiques d’efficacité ni d’essais randomisés en double aveugle contre placebo ! En l’absence de tout autre anti-infectieux efficace, sans doute y avait-il d’authentiques résultats et de réels succès dans les méningites, la pneumonie, etc. L’arrivée des sulfamides puis des antibiotiques dans les années 1940 finit néanmoins par avoir raison de tous les sérums anti-infectieux d’origine animale.

Dans ce combat contre les agents infectieux, il est intéressant de noter qu’Émile Legrain, un médecin militaire, utilisa dès 1895 un sérum de convalescent pour enrayer une attaque de typhus exanthémique [ 15]. C’est à notre connaissance la toute première utilisation de sérum humain dans un but thérapeutique. Le procédé fut ensuite repris et développé par Charles Nicolle à l’Institut Pasteur de Tunis à partir de 1910, dans la même indication. Le recours aux sérums de convalescents s’amplifia dans les années 1920 pour la prévention de la rougeole, et plus tard de la varicelle, de la poliomyélite, etc. La promotion de la « séroprophylaxie » de ces maladies virales dans les crèches fut notamment soutenue par le pédiatre Robert Debré [ 16]. Un peu partout dans le monde, on commença à établir dans les années 1930 des centres de collecte des sérums de convalescents qui, pour certains, prirent le nom de « centres de sérothérapie humaine ». Ces derniers ont été progressivement remplacés par les centres de collecte des dons du sang et par les établissements chargés de l’élaboration des produits sanguins stables. Il est encore possible de se procurer pour un usage thérapeutique des immunoglobulines humaines enrichies en anticorps antivaricelle, antihépatite A, antihépatite B. En pratique, ce sont surtout les immunoglobulines antihépatite B (en particulier IVHeBex^®, Laboratoire français du fractionnement et des biotechnologies, LFB) qui gardent une certaine utilité en cas de contact accidentel avec du sang, chez les patients nouvellement hémodialysés (la vaccination étant faite concomitamment), chez les nouveau-nés de mère contaminée, et dans la prévention des récidives d’hépatite B après transplantation hépatique.

Avec l’ère des anticorps recombinants, la séroprévention a repris quelques couleurs grâce au palivizumab (Synagis^®) dans la prophylaxie des infections à virus respiratoire syncytial chez les nourrissons fragiles. Il s’agit pour l’instant du seul anticorps recombinant antiviral sur le marché. Différentes pistes sont actuellement à l’étude pour cibler des maladies virales graves (virus de l’hépatite C, virus des fièvres hémorragiques, etc.) mais le développement de tels agents se heurte à la grande diversité des sérotypes viraux et aux phénomènes de variation antigénique qui permettent justement aux virus d’échapper aux réponses immunitaires humorales.

Si l’indication première du rituximab est bien le traitement d’une pathologie cancéreuse, comme le radical [tu] de sa dénomination en témoigne, cet anticorps n’est pourtant vraiment pas spécifique de tumeur puisqu’il éradique l’ensemble des lymphocytes B, tumoraux aussi bien que normaux. L’histoire du rituximab et celle de l’alemtuzumab s’inscrivent d’ailleurs plutôt dans celle des anticorps antileucocytaires que dans celle des anticorps spécifiques du cancer qui remonte à 1895 avec Jules Héricourt et Charles Richet (Figure 4). Ces derniers avaient posé les principes de la sérothérapie dès 1888 [ 30] et en recherchaient de nouvelles applications. Partant de l’hypothèse d’une possible origine microbienne des tumeurs, ils immunisèrent des chiens avec des extraits de sarcomes ou de carcinomes, et traitèrent leurs premiers patients [ 31, 32]. Devant l’efficacité apparente de ce nouveau traitement, les résultats furent très rapidement publiés et connurent un énorme succès (Figure 4). Il fallut hélas se rendre à l’évidence que l’effet n’était que transitoire et que la maladie reprenait son cours inexorable, quel que soit le sérum utilisé et la façon dont il était préparé. Le concept que des anticorps pourraient reconnaître spécifiquement une tumeur cancéreuse avait cependant été formulé.

Figure 4. Jules Héricourt et Charles Richet, inventeurs de la sérothérapie, et premiers expérimentateurs de la sérothérapie anticancéreuse. Jules Héricourt (à gauche) (1850-1938), ici en 1914 (La Science et la Vie, n° 11, février 1914) et Charles Richet (au centre) (1850-1935) étaient amis de lycée. Tandis que Jules Héricourt, de condition modeste, devenait médecin militaire, Charles Richet gravissait rapidement les échelons universitaires et devenait professeur de physiologie à la faculté de médecine de Paris, ce qui lui permit d’accueillir son ami dans son laboratoire lorsque ce dernier quitta l’armée. Jules Héricourt, grand adepte des théories microbiennes, poussa Charles Richet dans cette voie, tandis que ce dernier orienta leurs recherches sur des questions physiologiques, s’interrogeant sur le support de l’immunité. Dès 1888, ils publièrent que le sang pouvait transférer un état d’immunité et que l’« hématothérapie » pourrait permettre de soigner les maladies infectieuses [30]. En utilisant du sérum de chien, ils tentèrent d’appliquer cette méthode à la tuberculose [13, 14] puis à la syphilis, sans succès. Toute leur vie, ils regrettèrent de ne pas avoir essayé l’hématothérapie dans la diphtérie. En 1895, formulant l’hypothèse que les tumeurs pouvaient être d’origine microbienne, ils immunisèrent des chiens avec des extraits tumoraux et préparèrent du sérum anticancéreux. Devant l’amélioration clinique constatée (et dont l’origine reste encore de nos jours bien mystérieuse…), ils publièrent rapidement leurs premiers cas [31, 32]. Déjà confortée par les résultats de la sérothérapie antidiphtérique, la presse spécialisée réserva un accueil exceptionnel à la découverte et titra sur la guérison du cancer (La Science illustrée, n° 392, 1895), alors même qu’un seul malade avait été traité et un second venait de l’être. Prudent, et regrettant peut-être déjà cette précipitation, Charles Richet répondait au journaliste : « La cure, dit-il, est très belle ; mais il n’y en a qu’une, et cela ne suffit pas ; observons, étudions et nous nous prononcerons plus tard. » Les études se multiplièrent, à Paris, à Tours, en France et à l’étranger, et le verdict tomba… Partout des effets bénéfiques transitoires étaient observés, mais sans réel impact sur les tumeurs cancéreuses. Jules Héricourt et Charles Richet reprirent leurs études sur la tuberculose et proposèrent de traiter les patients par zomothérapie (jus de viande crue). Puis, tandis que Jules Héricourt quittait le laboratoire pour s’occuper du dispensaire-sanatorium Jouye-Rouvre-Taniès à Paris, Charles Richet poursuivait ses études physiologiques et découvrait l’anaphylaxie en 1902 avec Paul Portier, découverte pour laquelle ils reçurent le prix Nobel en 1913. Droits réservés ; documents issus du fonds Watier du service commun de documentation de l’Université de Tours.

Figure 4. Jules Héricourt et Charles Richet, inventeurs de la sérothérapie, et premiers expérimentateurs de la sérothérapie anticancéreuse. Jules Héricourt (à gauche) (1850-1938), ici en 1914 (La Science et la Vie, n° 11, février 1914) et Charles Richet (au centre) (1850-1935) étaient amis de lycée. Tandis que Jules Héricourt, de condition modeste, devenait médecin militaire, Charles Richet gravissait rapidement les échelons universitaires et devenait professeur de physiologie à la faculté de médecine de Paris, ce qui lui permit d’accueillir son ami dans son laboratoire lorsque ce dernier quitta l’armée. Jules Héricourt, grand adepte des théories microbiennes, poussa Charles Richet dans cette voie, tandis que ce dernier orienta leurs recherches sur des questions physiologiques, s’interrogeant sur le support de l’immunité. Dès 1888, ils publièrent que le sang pouvait transférer un état d’immunité et que l’« hématothérapie » pourrait permettre de soigner les maladies infectieuses [30]. En utilisant du sérum de chien, ils tentèrent d’appliquer cette méthode à la tuberculose [13, 14] puis à la syphilis, sans succès. Toute leur vie, ils regrettèrent de ne pas avoir essayé l’hématothérapie dans la diphtérie. En 1895, formulant l’hypothèse que les tumeurs pouvaient être d’origine microbienne, ils immunisèrent des chiens avec des extraits tumoraux et préparèrent du sérum anticancéreux. Devant l’amélioration clinique constatée (et dont l’origine reste encore de nos jours bien mystérieuse…), ils publièrent rapidement leurs premiers cas [31, 32]. Déjà confortée par les résultats de la sérothérapie antidiphtérique, la presse spécialisée réserva un accueil exceptionnel à la découverte et titra sur la guérison du cancer (La Science illustrée, n° 392, 1895), alors même qu’un seul malade avait été traité et un second venait de l’être. Prudent, et regrettant peut-être déjà cette précipitation, Charles Richet répondait au journaliste : « La cure, dit-il, est très belle ; mais il n’y en a qu’une, et cela ne suffit pas ; observons, étudions et nous nous prononcerons plus tard. » Les études se multiplièrent, à Paris, à Tours, en France et à l’étranger, et le verdict tomba… Partout des effets bénéfiques transitoires étaient observés, mais sans réel impact sur les tumeurs cancéreuses. Jules Héricourt et Charles Richet reprirent leurs études sur la tuberculose et proposèrent de traiter les patients par zomothérapie (jus de viande crue). Puis, tandis que Jules Héricourt quittait le laboratoire pour s’occuper du dispensaire-sanatorium Jouye-Rouvre-Taniès à Paris, Charles Richet poursuivait ses études physiologiques et découvrait l’anaphylaxie en 1902 avec Paul Portier, découverte pour laquelle ils reçurent le prix Nobel en 1913. Droits réservés ; documents issus du fonds Watier du service commun de documentation de l’Université de Tours.

Les preuves expérimentales de l’existence d’antigènes spécifiquement tumoraux commencèrent à apparaître dans les années 1960 mais il s’agissait de tumeurs viro-induites, peu représentatives de la réalité clinique. Seule l’arrivée des Acm rendit possible la recherche de marqueurs spécifiques de tumeurs. Plus de trente ans après, beaucoup s’accordent à penser qu’un tel ciblage, laissant intacts les tissus sains, est illusoire, avec cependant deux exceptions : les anticorps anti-idiotype et le trastuzumab (Herceptin^®). L’idiotype définit le motif antigénique unique porté par les boucles hypervariables de chaque récepteur d’antigène. En cas de prolifération lymphoïde B, les cellules malignes expriment une immunoglobuline de membrane (BCR) porteuse d’un idiotype unique, propre à la tumeur. Il devient donc envisageable de produire un Acm spécifique de cet idiotype, ce qui fut tenté avec un certain succès chez les patients atteints de lymphome [ 33]. Cette approche séduisante se heurte malgré tout à des difficultés pratiques majeures, puisqu’il faut préparer un médicament pour chaque nouveau patient. Le trastuzumab est quant à lui le fruit de la recherche sur l’oncogène ERBB2 (Her-2/neu) et son produit, ErbB2, dont la particularité est d’être membranaire et donc accessible aux anticorps. Cet Acm a été spécifiquement conçu pour interférer avec l’homodimérisation anormale de ce récepteur [ 34], et il n’est donc efficace que sur les tumeurs surexprimant ErbB2. Si ErbB2 n’est pas à proprement parler un antigène spécifique de tumeur, le trastuzumab semble reconnaître une forme antigénique spécifiquement associée aux tumeurs. Malgré tout, le trastuzumab s’est révélé cardiotoxique lors de son utilisation clinique, sans que l’on sache encore si les cardiomyocytes expriment la même forme antigénique que les tumeurs, ou s’ils sont plus sensibles que d’autres cellules à l’antagonisation d’ErbB2.

Agir sur la fonction d’un antigène, en bloquer l’activité par exemple, fut le premier succès de la sérothérapie antidiphtérique et antitétanique. Mais transposer ce type d’activité au niveau des antigènes membranaires ne fut possible qu’avec l’avènement des Acm qui ont permis de les caractériser et d’en révéler parfois les fonctions.

Par criblage de milliers d’Acm, il est possible de sélectionner un candidat médicament ciblant un épitope particulier d’un antigène donné et doué de propriétés pharmacologiques uniques. Il a ainsi été possible de trouver un anticorps capable de s’opposer au recrutement de la protéine prion PrP^C [ 41], ou d’empêcher la protéine Aβ de s’intégrer dans les plaques amyloïdes de la maladie d’Alzheimer [ 42], ce qui suscite énormément d’espoir pour le traitement des maladies neurodégénératives. Du côté des antigènes membranaires, la découverte de Fas dans les années 1980 provient de l’observation que de très rares Acm anti-lymphocytaires pouvaient induire une cytotoxicité cellulaire [ 43]. Même s’il apparut rapidement que les anticorps anti-Fas ne pourraient pas être utilisés in vivo, du fait de la cytolyse hépatique massive qu’ils provoquent, d’autres récepteurs de la famille FAS furent découverts, et en particulier les récepteurs de TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand), majoritairement exprimés sur des cellules cancéreuses. Différents anticorps anti-TRAIL (mapatumumab, lexatumumab, etc.) sont actuellement en phase d’essais cliniques.

Par ailleurs, dès le début de l’utilisation clinique du muromonab (OKT3), on a pu se rendre compte que des lymphocytes T n’exprimant plus la molécule CD3 pouvaient persister, et que cette disparition de l’antigène CD3 correspondait à un phénomène de modulation antigénique [ 44]. Ce phénomène qui était déjà connu in vitro peut faire suite à la micro-agrégation de l’antigène par l’anticorps et à son internalisation, ou à son décapage enzymatique. Les lymphocytes T ayant subi une modulation antigénique de leur TCR se trouvant dans un état d’anergie, des anticorps anti-CD3 dépourvus de toute activité cytolytique sont actuellement en développement dans différentes maladies auto-immunes dont le diabète [ 45].

À côté des molécules membranaires activatrices (molécules d’adhérence, de costimulation, récepteurs d’activation), on sait maintenant qu’il existe des molécules inhibitrices qui contrôlent les récepteurs activateurs et dont le blocage par des Acm renforce l’activité de ces derniers. C’est ainsi que des anticorps anti-CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 ou CD152) (ipilimumab, trémelimumab) actuellement en développement clinique semblent accroître les réponses immunitaires spécifiques dans le mélanome malin bien que leur bénéfice soit à mettre en balance avec les signes d’auto-immunité qu’ils génèrent [ 46]. On peut aussi imaginer de potentialiser l’action des cellules NK en bloquant leurs récepteurs KIR (killer inhibitory receptor), ce qui est à l’étude dans la leucémie aiguë myéloblastique et le myélome, avec l’anticorps candidat IPH 2101 développé par Innate Pharma à Marseille.

Toujours dans l’esprit de stimuler les réponses immunitaires, certaines équipes cherchent à utiliser des anticorps anti-idiotypiques dans des protocoles de type vaccinal comme substituts d’antigènes tumoraux difficiles à extraire ou à synthétiser (antigènes glycolipidiques par exemple). Cette approche repose sur le fait que l’idiotype d’un anticorps peut être immunogène et que le paratope (site de reconnaissance de l’antigène) d’un anticorps anti-idiotypique mime la structure de l’antigène. Les anticorps ainsi synthétisés lors des réponses humorales sont à la fois dirigés contre l’idiotype de l’anticorps anti-idiotypique et contre l’antigène glycolipidique [ 47], mais ces réponses restent encore loin d’être maîtrisées pour l’utilisation clinique.

Les règles de nomenclature de la dénomination commune internationale des Acm (INN, international non-proprietary names) mettent en avant l’indication (-tu, -li, -ci, -vi, -bac, etc.) et le degré d’humanisation (-mo, -xi, -zu, -mu), sans tenir compte de différences aussi essentielles d’un point de vue pharmacologique que le ciblage d’un antigène soluble ou d’une protéine membranaire, ou que le fait qu’il s’agisse d’un anticorps entier ou d’un fragment, d’une IgG1, une IgG2 ou une IgG4. En conséquence, et pour conclure ce vaste panorama, nous proposons une classification pharmacologique unifiée de tous les anticorps thérapeutiques (Tableau II). Cette classification intègre aussi bien les anticorps monoclonaux que les préparations d’anticorps dérivés de sérums animaux ou de plasmas de donneurs (dénommés par opposition anticorps polyclonaux, puisque provenant par nature de plusieurs clones), et met l’accent sur leurs mécanismes d’action (leur pharmacodynamie) en intégrant des éléments de pharmacocinétique. Les immenses possibilités d’intervention thérapeutique offertes par les anticorps se reflètent sans doute dans la complexité du tableau. Pour simplifier, nous avons fait apparaître dans les plages jaunes les anticorps pour lesquels comptent principalement les fonctions liées à la portion Fab (neutralisation, antagonisation, etc.), et dans les plages roses les anticorps dont l’action repose sur le recrutement de fonctions effectrices par la portion Fc. Au carrefour (plages oranges) se trouvent les anticorps pour lesquels les fonctions strictement Fab et les fonctions Fc peuvent coopérer. Parions que l’avenir verra cette classification se compléter, au fur et à mesure que de nouveaux anticorps seront approuvés, fondés sur des principes thérapeutiques nouveaux et encore insoupçonnés.

Tableau II. Classification pharmacologique des anticorps thérapeutiques s’appuyant sur la nature des cibles et la pharmacodynamie dépendante du Fab (colonnes). Les relations structure/fonction déterminant la pharmacocinétique (lignes, à gauche) et les relations structure/fonction déterminant la pharmacodynamie dépendante du Fc (lignes, à droite). Abréviations : # : cible de l’AC ; pAb : anticorps polyclonaux d’origine animale ; huIg : IgG provenant de plasmas de donneurs ; HBs Ag : Ag de surface de l’hépatite B ; VVZ : virus varicelle zona ; VRS : virus respiratoire syncytial. § Les Acm anti-TNF-α ont été placés dans cette catégorie parce que le TNF-α est aussi une protéine membranaire et qu’ils peuvent exercer des effets sur les cellules qui l’expriment.

Tableau II. Classification pharmacologique des anticorps thérapeutiques s’appuyant sur la nature des cibles et la pharmacodynamie dépendante du Fab (colonnes). Les relations structure/fonction déterminant la pharmacocinétique (lignes, à gauche) et les relations structure/fonction déterminant la pharmacodynamie dépendante du Fc (lignes, à droite). Abréviations : # : cible de l’AC ; pAb : anticorps polyclonaux d’origine animale ; huIg : IgG provenant de plasmas de donneurs ; HBs Ag : Ag de surface de l’hépatite B ; VVZ : virus varicelle zona ; VRS : virus respiratoire syncytial. § Les Acm anti-TNF-α ont été placés dans cette catégorie parce que le TNF-α est aussi une protéine membranaire et qu’ils peuvent exercer des effets sur les cellules qui l’expriment.

L’auteur déclare n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.