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| Med Sci (Paris). 2009 December; 25(12): 1099–1104. Published online 2009 December 15. doi: 10.1051/medsci/200925121099.Anticorps monoclonaux thérapeutiques et ciblage vasculaire Nicolas Cézé,1,2,3* Thierry Lecomte,1,2,4 and Hervé Watier1,2,4 1CHRU de Tours, service d’hépato-gastroentérologie et d’oncologie digestive (NC, TL) et Laboratoire d’immunologie (HW) 2Université François-Rabelais de Tours 3Service d’hépatogastroentérologie et d’oncologie digestive, CHRU de Tours, Hôpital Trousseau, 37044 Tours Cedex, France 4CNRS, UMR 6239 génétique, immunothérapie, chimie et cancer, Tours, France |
Le traitement du cancer est l’un des domaines dans lesquels les anticorps monoclonaux (Acm) thérapeutiques ont contribué aux progrès les plus spectaculaires. Ce succès tient en partie au fait que de nouvelles cibles thérapeutiques ont pu être inventoriées ces dernières décennies, conséquence d’une meilleure compréhension de la biologie des tumeurs et de la carcinogenèse. La carcinogenèse résulte d’une accumulation d’altérations génétiques au sein de la cellule, à l’origine de sa transformation maligne, et aboutit à l’émergence d’un clone tumoral dont la croissance (tumorigenèse) est conditionnée par les interactions avec son microenvironnement, en particulier l’angiogenèse tumorale. L’angiogenèse, à l’origine du développement et du renouvellement des capillaires, est un processus physiologique qui se produit lors de l’embryogenèse et des phases de croissance et de réparation tissulaires. En 1971, Judah Folkman fut le premier à évoquer son rôle dans la croissance des tumeurs [
1]. Depuis, de nombreux travaux ont permis de mieux appréhender l’ensemble des processus complexes qui gouvernent l’angiogenèse normale et pathologique. Une tumeur maligne évolue d’une phase préinvasive vers un phénotype agressif et métastatique à la suite de l’apparition de néovaisseaux favorisant sa croissance et sa dissémination à distance. Cette évolution, dénommée « switch angiogénique », est sous la dépendance d’altérations de l’équilibre entre des facteurs pro- et anti-angiogéniques, sécrétés par la cellule tumorale ou son microenvironnement. Les premiers essais d’inhibiteurs de l’angiogenèse (angiostatine, thrombospondine, protamine, etc.) datent des années 1980. Leur peu de succès était probablement imputable au manque de spécificité de l’activité de la molécule. L’émergence des Acm, de grande spécificité pour leur antigène, a permis de franchir cet obstacle en ciblant des facteurs moléculaires clés intervenant dans l’angiogenèse. |
Ciblage de la voie du vascular endothelial growth factor (VEGF) : l’expérience du bévacizumab La famille du vascular endothelial growth factor et l’angiogenèse tumorale La famille du VEGF comporte plusieurs membres (VEGF-A, B, C, D et E) [
2] parmi lesquels le VEGF-A (ou simplement VEGF) est le mieux connu. Son niveau d’expression est contrôlé par la disponibilité de l’oxygène dans les tissus : l’hypoxie est un régulateur positif via la voie de l’ hypoxia inducing factor (HIF) [
3]. Le VEGF-A, surexprimé dans de nombreux modèles tumoraux [
4,
5], peut lier trois types de récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase. Le VEGFR-1 (Flt-1) est surtout exprimé par les cellules endothéliales et intervient dans leur capacité de migration. Le VEGFR-2 (Flk-1) est également exprimé par les cellules endothéliales. Activé par sa liaison au VEGF, il induit une régulation positive de la survie, des capacités de migration et de prolifération des cellules endothéliales et une augmentation de la perméabilité vasculaire. Enfin, un troisième récepteur, le VEGFR-3 (Flt-4), est capable de lier les autres membres de la famille du VEGF. Il est exprimé par les cellules endothéliales des vaisseaux lymphatiques et son activation stimule la lymphangiogenèse [
27]. Progrès thérapeutiques et mise au point du bévacizumab (Avastin®) La voie du VEGF et de ses récepteurs, très étudiée, peut être la cible de nombreux médicaments : Acm thérapeutiques, inhibiteurs de tyrosine-kinases, oligonucléotides antisens, VEGF-TRAP 1, (→). Les travaux ciblant cette voie ont notamment abouti à la mise au point du bévacizumab, un anticorps IgG1 anti-VEGF humanisé dérivant de l’anticorps murin A.4.6.1, et devenu un standard du traitement de différents cancers (colorectal, rein, sein, poumon). Le bévacizumab (Avastin ®)est actuellement l’unique représentant des Acm anti-angiogéniques utilisables en clinique hors essai thérapeutique. C’est en 2004 que Hurwitz et al. ont rapporté les résultats d’une étude de phase III (environ 800 patients inclus), réalisée en double aveugle et contrôlée contre placebo, qui évaluait le bénéfice potentiel de l’association du bévacizumab à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidines, leucovorine et irinotécan 2 chez des patients traités en première ligne pour un cancer colorectal métastatique [
6]. Les résultats de cette étude étaient significativement en faveur du bras de traitement comprenant le bévacizumab en termes de survie globale (20,3 versus 15,6 mois, p < 0,001), de survie sans progression (10,6 versus 6,2 mois, p < 0,001) et de taux de réponses objectives (44,8 versus 34,8 %, p < 0,004). Même s’ils apparaissent à première vue assez minces, ces progrès ont soulevé chez les cliniciens oncologues un enthousiasme qui a rapidement fait du bévacizumab un standard du traitement de première ligne des cancers colorectaux métastatiques. En effet, jamais au cours de la dernière décennie de telles avancées n’avaient pu être obtenues dans le traitement d’une affection de pronostic aussi péjoratif. Néanmoins, cet enthousiasme a été tempéré fin mai dernier, lors du congrès de l’ American society of clinical oncology (ASCO) au cours duquel ont été rapportés les résultats de l’essai C-08. Cet essai évaluait l’efficacité du bévacizumab administré pendant six mois en association à une chimiothérapie de type FOLFOX 3 puis pendant six mois en monothérapie en situation adjuvante avec résection d’un cancer colorectal de stade II ou III. Ces résultats étaient décevants puisque l’association du bévacizumab à une chimiothérapie par FOLFOX n’apportait pas de bénéfice sur la survie sans récidive à trois ans par rapport au FOLFOX seul.
(→) voir N. Leveziel et al., page 1105
Toutefois, les résultats encourageants obtenus avec le bévacizumab dans le cancer colorectal métastatique ont été reproduits dans plusieurs autres types de cancer. En 2006, Sandler et al. [
7] rapportaient les résultats d’un essai évaluant le bénéfice de l’association du bévacizumab à une chimiothérapie à base de taxanes et de sels de platine chez des patients traités pour un carcinome pulmonaire non à petites cellules avancé ou métastatique (stades IIIb et IV). Les résultats faisaient état d’un bénéfice significatif lié à l’administration de bévacizumab en termes de survie globale (12,3 versus 10,3 mois, p < 0,003), de survie sans progression (6,2 versus 4,5 mois, p < 0,001) et de taux de réponses objectives (35 % versus 15 %, p < 0,001). Toutefois, ce bénéfice était obtenu au prix d’un surcroît de mortalité lié au traitement dans le bras recevant le bévacizumab, en particulier en raison de la survenue de plusieurs cas d’hémoptysies fatales. Par la suite, les équipes de Miller [
8] en 2007 et de Rini [
9] en 2008 ont fait état des résultats obtenus dans des essais de phase III évaluant le bénéfice de l’association du bévacizumab respectivement au paclitaxel4 dans le cancer du sein métastatique, et à l’interféron dans le cancer du rein avancé ou métastatique [
28]. Dans ces deux essais, l’administration du bévacizumab apportait un bénéfice en termes de taux de réponses objectives et de survie sans progression. Depuis la publication de ces essais, le bévacizumab a obtenu des autorisations de mise sur le marché dans ces quatre indications (cancer du côlon métastatique en association à une chimiothérapie à base de 5-fluorouracile, cancer du poumon non à petites cellules avancé ou métastatique en association aux sels de platine, cancer du sein métastatique en association au paclitaxel et cancer du rein avancé ou métastatique en association à l’interféron). La tolérance du bévacizumab est globalement bonne chez la plupart des patients traités, les toxicités les plus fréquentes étant l’hypertension artérielle et la protéinurie, dont la prise en charge fait maintenant l’objet de recommandations [
10]. De rares complications plus sévères, hémoptysies, perforations gastro-intestinales ou manifestations thrombo-emboliques, ont cependant été rapportées. L’efficacité de l’inhibition de la voie du VEGF par le bévacizumab dans plusieurs types de cancer ouvre la voie à de nouvelles indications de ce médicament. L’autorisation de mise sur le marché pourrait prochainement être attribuée au bévacizumab dans les gliomes malins de stade III ou les glioblastomes, en association à l’irinotécan à la suite des travaux de Vredenburgh [
11]. |
Ciblage vasculaire par les Acm thérapeutiques : l’histoire ne fait que commencer Nouveaux développements dans le ciblage du VEGF La success story du bévacizumab ouvre la voie au développement et à l’utilisation en clinique de nouveaux Acm anti angiogéniques qui sont actuellement évalués dans le cadre d’études cliniques. Grâce à l’expérience clinique acquise avec le bévacizumab, les thérapeutiques anti angiogéniques ciblant la néo angiogenèse tumorale, et en particulier la voie du VEGF, représentent l’une des armes de choix de la stratégie anticancéreuse. L’AMG-706 et le HuMV833, autres Acm anti-VEGF, font l’objet d’études précliniques (Tableau I).
 | Tableau I.
Les principales cibles moléculaires faisant l’objet d’essais en thérapeutique anti-angiogénique. (+) : effet de stimulation ; MEC : matrice extracellulaire ; CE : cellules endothéliales. |
D’autres Acm, ciblant les récepteurs du VEGF, sont à l’essai, tels que l’IMC-1C115, un anticorps chimérique, et le DC101, tous deux dirigés contre le VEGFR-2 [
12]. L’IMC-V18 est un autre Acm humanisé, spécifique du VEGFR-1. D’autres sont développés sous la forme de fragments Fab, comme l’IMC-1121B, humanisé et spécifique du VEGFR-2 [
13] et le CDP-791, Fab pégylé humanisé anti-VEGFR-2. Autres cibles pro-angiogéniques potentielles Le ciblage du système VEGF-VEGFR n’est que l’une des multiples approches qu’offre la complexité des mécanismes de l’angiogenèse pour envisager la mise au point de nouvelles thérapeutiques anti-angiogéniques dans le traitement du cancer. De très nombreuses autres cibles thérapeutiques potentielles font l’objet d’études plus ou moins abouties (Tableau I).
Le platelet-derived growth factor (PDGF) Ce facteur de croissance appartient à la même famille que le VEGF. Sécrété par les cellules endothéliales, il est surexprimé au cours de nombreux cancers (poumon, prostate, etc.). Il se lie à deux récepteurs, PDGFRα et PDGFRβ, entraîne la prolifération des péricytes (cellules musculaires périvasculaires nécessaires à la stabilisation et à la maturité des vaisseaux) voisins et des cellules musculaires lisses, et stimule leur migration et leur assemblage au sein de la paroi vasculaire [
17]. L’inhibition de l’interaction PDGF-PDGFR a fait l’objet de travaux chez l’animal. L’Acm 1B3, anti-PDGFRβ, a montré son efficacité dans des modèles murins de cancers pancréatiques et pulmonaires [
18]. L’AMT 3G3, anti-PDGFRα entièrement humain, est en phase d’essais précliniques. La famille des fibroblast growth factors (FGF) Elle comporte plus de vingt membres, FGF1 et FGF2 étant les mieux connus [
19]. Ces facteurs de croissance lient des récepteurs (FGFR 1 à 4) exprimés à la membrane des cellules endothéliales. La liaison FGF-FGFR aboutit à une stimulation autocrine de la prolifération et de la migration des cellules endothéliales au moins égale in vitro à celle qu’induit le VEGF. La sécrétion de FGF intervient également dans la morphogenèse des microcapillaires. Le FGF est surexprimé dans certains cancers (prostate, mélanome, etc.). Les altérations touchent aussi les récepteurs, sous la forme de mutations activatrices et de surexpressions, particulièrement celles de FGFR2, au cours de certains autres types de tumeur (vessie, sein, estomac). Le système FGF-FGFR est donc une cible thérapeutique d’intérêt, et plusieurs travaux ont démontré l’efficacité in vivo d’Acm anti-FGF. Le KM1334, Acm thérapeutique anti-FGF8b, s’est montré capable d’induire une réduction tumorale dans un modèle de carcinome mammaire murin [
20]. Enfin, les IMC-A1, IMC-4H et IMC-H7 sont trois Acm anti-FGFR1 en cours de développement, entièrement humanisés et de sous-classe IgG1. Le transforming growth factor β (TGFβ) Cet autre facteur de croissance pro angiogénique est synthétisé par les cellules tumorales ou leur microenvironnement. Il est capable d’engager deux types de récepteurs (TGFβ-R I et II). La surexpression du TGF-β est fréquente dans certains cancers (prostate) auxquels il confère un phénotype agressif, en augmentant leur potentiel angiogénique et métastasiant [
21]. La neutralisation du TGF-β a fait l’objet de travaux préliminaires aux résultats encourageants. Un anticorps anti-TGF-β a ainsi permis de réduire de façon significative la densité microvasculaire de tumeurs prostatiques in vitro [
22]. La famille des angiopoïétines Elle regroupe cinq membres (Ang-1, 2, 3, 4 et 5), ligands des récepteurs Tie2 qui sont sélectivement exprimés par les cellules endothéliales. Ang-1 et Ang-2, les mieux connus, sont antagonistes in vivo : l’interaction Ang-1/Tie2 assure la survie des cellules endothéliales et la stabilité de leur intégration dans l’architecture de la paroi vasculaire. À l’inverse, l’interaction Ang-2/Tie2 entraîne leur prolifération et leur migration sous réserve de la présence de VEGF et de FGF dans le milieu. En l’absence de ces derniers, Ang-2 semble plutôt induire la régression des structures vasculaires [
23]. Des études préliminaires d’Acm thérapeutiques anti-Ang-2 ont été menées in vivo. Oliner et al. [
24] ont montré que ces Acm pouvaient entraîner une diminution de la microvascularisation tumorale associée à une régression, voire une éradication, de la tumeur dans un modèle murin. Les intégrines Ces récepteurs hétérodimériques transmembranaires interviennent dans les phénomènes d’adhésion cellule-cellule et d’interaction cellule-matrice extracellulaire (MEC). Ce sont des dimères αβ. On compte à ce jour dix-huit chaînes a (110-140 kDa) et huit chaînes β (85-91 kDa), se combinant en vingt-deux couples αβ fonctionnels. L’extrémité amino-terminale de l’intégrine est extracellulaire et possède une fonction de récepteur liant des éléments de la MEC (fibronectine, collagènes, laminine, etc.). L’extrémité carboxy-terminale, intracellulaire, lie le cytosquelette et est capable d’activer plusieurs voies de transduction du signal. L’expression différentielle des différents dimères d’intégrines régule l’interaction cellules-MEC. Certains de ces dimères sont à l’origine d’une réorganisation du cytosquelette affectant la motilité et la forme des cellules endothéliales, et favorisant leur migration et l’angiogenèse. Le couple αvβ3, récepteur de la fibronectine, est peu exprimé, sauf au niveau des cellules activées lors de l’angiogenèse. Expérimentalement, les souris invalidées pour αvβ3 n’expriment aucune vasculogenèse, ce qui explique que les nombreux travaux préliminaires utilisant cette intégrine aient été rapidement couronnés de succès. Ces travaux ont abouti au développement d’Acm anti-αvβ3 actuellement en cours d’essai chez l’homme. L’étaracizumab (Abégrin ®), anticorps humanisé anti-αvβ3 a fait l’objet d’études de phase I chez des patients atteints de différents cancers métastatiques avec des résultats probants et il est actuellement testé en phase II [
25]. D’autres couples d’intégrines interviennent dans l’angiogenèse tumorale et font l’objet de travaux préliminaires de ciblage par des Acm, comme le volociximab, IgG4 anti-intégrine α5β1. Marqueurs d’angiogenèse utilisés comme signaux d’adressage Le ciblage par un Acm d’une voie de signalisation cellulaire à l’origine de signaux de prolifération néovasculaire n’est pas toujours une stratégie univoque d’inhibition pure. Ainsi, la spécificité d’expression de certains marqueurs de l’angiogenèse tumorale, comme les intégrines αvβ3, peut être exploitée comme un signal d’adressage pour l’administration de cytotoxiques conjugués ou de radioéléments couplés à un anticorps spécifique. À titre d’exemple, des essais in vivo de protéines chimériques associant Fab humain anti-αvβ3 et interleukine-12 ont été menés chez des souris porteuses de différents types de tumeurs [
26]. L’utilisation de ces protéines de fusion a permis d’améliorer l’efficacité antitumorale et antiangiogénique de l’interleukine-12. D’autres travaux ont également fourni des résultats encourageants avec des anticorps couplés à l’interleukine-2, -18, au tumor necrosis factor a (TNF), au tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) et à l’interféron gamma. |
La plupart des travaux sur l’inhibition de l’angiogenèse visaient à mettre au point de nouveaux traitements du cancer. Cependant, le traitement de nombreuses pathologies non tumorales au cours desquelles l’angiogenèse joue un rôle pathogénique pourrait directement en bénéficier. En ophtalmologie, l’efficacité du ranibizumab (Lucentis®), fragment Fab humanisé anti-VEGF, a été démontrée dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge [
14] dont il est maintenant devenu un standard du traitement (→). Le bévacizumab a également été testé dans quelques indications ophtalmologiques dans lesquelles il a donné de bons résultats [
15]. En rhumatologie, le MEDI-522, Acm anti-intégrine αvβ3, est testé dans la polyarthrite rhumatoïde [
16] et d’autres Acm ciblant l’angiogenèse pourraient l’être bientôt. Enfin, des essais préliminaires d’Acm utilisés pour cibler les compartiments vasculaires, de façon directe ou indirecte, sont en cours dans de multiples domaines : maladie de Crohn, prévention de l’obstruction et de l’hyperplasie intimale après pose de stents vasculaires, etc.
(→) voir N. Leveziel et al., page 1105
La validation de la stratégie de ciblage vasculaire dans le traitement de différents cancers, confortée par le succès du bévacizumab en pratique clinique, ouvre la voie au développement de nouveaux Acm anti angiogéniques en cancérologie. Au-delà de la cancérologie, l’efficacité de ces biomédicaments pourrait concerner bien d’autres domaines pathologiques et des travaux précliniques et cliniques sont en cours. Le nombre d’Acm thérapeutiques utilisés à des fins de ciblage vasculaire et leurs indications pourraient bien se multiplier dans les années à venir… l’histoire ne fait que commencer. |
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.
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Footnotes |
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